Diferente pero no único: descifrando la inmunidad del murciélago frugívoro de Jamaica mediante el estudio de su virioma

Abstracto:

Se cree que una respuesta inmunitaria especializada y afinada de los murciélagos ante la infección por virus proporciona la base para una coexistencia "amigable" con estos patógenos, que a menudo son letales para los humanos y otros mamíferos. Primeros conocimientos sobre elinmunidadde los murciélagos sugieren que los murciélagos han evolucionado para poseer sus estrategias para hacer frente a las infecciones virales. Sin embargo, los detalles moleculares de esta coexistencia inocua siguen estando mal descritos y los modelos de infección por murciélagos son la clave para revelar estos secretos. En los murciélagos frugívoros de Jamaica (Artibeus jamaicensis), una especie de murciélago del Nuevo Mundo, los experimentos de infección con sus (supuestos) patógenos virales naturales, el virus Tacaribe (TCRV), el virus de la rabia (RABV) y el virus de la influenza A en murciélagos (IAV) H18N11 han contribuido a una representación precisa, aunque todavía incompleta, de la inmunidad impuesta por los murciélagos. Sorprendentemente, aunque muchos aspectos de sus respuestas inmunitarias innatas y adaptativas difieren de las de la respuesta inmunitaria humana, como la contracción del locus IFN y la reducción del número de subclases de inmunoglobulina, también se pudieron observar variaciones entre los murciélagos frugívoros de Jamaica y otros murciélagos. especies.

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1. Introducción

El murciélago frugívoro de Jamaica, Artibeus jamaicensis, es una especie de murciélago frugívoro originaria de América Central. Sus principales hábitats son las selvas tropicales que se extienden desde el sur de México a través del Caribe y las regiones del norte de América del Sur, sin embargo, habitan en una amplia gama de elevaciones desde subalpinas hasta el nivel del mar [1,2]. Los murciélagos frugívoros de Jamaica pueden alcanzar un peso de hasta 60 g, con una envergadura de solo 96 a 150 mm; pueden vivir hasta diez años y dar a luz dos veces al año, generalmente dando a luz a una sola cría [1,2]. Como todos los demás murciélagos, tienen un metabolismo extraordinariamente alto para su tamaño que requiere una ingesta constante de calorías [3]. La característica de estos murciélagos es su hoja nasal, un órgano facial que se utiliza para la ecolocalización, incluida la comunicación, la búsqueda de alimento y la detección de depredadores. Como murciélagos frugívoros, su dieta consiste principalmente en Ficus spp. higos, aunque ocasionalmente recurren a comer flores e insectos si la fruta no está disponible [2,4]. Como resultado, estos murciélagos son contribuyentes clave en la dispersión de semillas, la polinización y el control de plagas en su entorno. Además, representan una importante fuente de alimento para una variedad de depredadores, incluidos búhos, serpientes e incluso otros murciélagos [1].

Varios estudios desde la década de 1950 encontraron que los murciélagos frugívoros de Jamaica también tienen un papel importante en la ecología viral. Se encontró que estaban infectados con múltiples virus en la naturaleza, incluido el virus del dengue (DENV) [5–7], el virus del Nilo Occidental (WNV) [8], el virus Zika (ZIKV) [8], los coronavirus alfa (-CoV) [ 9], el virus chikungunya (CHIKV) [10], el virus Tacaribe (TCRV) [11,12] y el virus de la rabia (RABV) [13–16], muchos de los cuales son patógenos para los humanos. Si bien las infecciones por DENV, WNV y ZIKV se deben a eventos epizoóticos, podría demostrarse que los murciélagos frugívoros de Jamaica pueden representar un reservorio de RABV [15]. El TCRV, que ha sido aislado de murciélagos de dos especies de Artibeus, no se transmitió a otros murciélagos en condiciones experimentales [17].

Por el contrario, se detectaron secuencias genómicas del subtipo H18N11 del virus de la influenza A en murciélagos (IAV de murciélagos) en varias especies de Artibeus y, además, se descubrió que el virus se transmitía en serie entre murciélagos frugívoros de Jamaica infectados experimentalmente, de acuerdo con su función como especie reservorio putativa. El estudio de la relación entre estos virus y su huésped natural (putativo), el murciélago de la fruta de Jamaica, ha arrojado algo de luz sobre los mecanismos por los que estos murciélagos pueden tolerar las infecciones virales y evitar los síntomas graves de la enfermedad en contraste con los huéspedes sin salida, como los humanos. .

2. Estudios de Infecciones

2.1. Virus Tacaribe

El TCRV es un arenavirus que se aisló por primera vez en la década de 1950, supuestamente de murciélagos frugívoros de Jamaica y grandes murciélagos frugívoros (Artibeus lituratus) en Puerto España, Trinidad [12]. Investigaciones posteriores que utilizaron herramientas moleculares determinaron que los murciélagos frugívoros jamaicanos no se encuentran en Trinidad, sino que probablemente se trataba de murciélagos frugívoros de cara plana mal identificados (Artibeus planirostris) [18]. En total, TCRV se aisló de seis grandes murciélagos frugívoros y cinco murciélagos frugívoros de cara chata en la década de 1950, lo que sugiere una amplia distribución de estos virus entre Artibeus spp. A pesar de los esfuerzos por preservar los once aislamientos, solo queda uno de estos virus: TRVL-11573, que se aisló de un gran murciélago frugívoro [19]. También se han encontrado anticuerpos contra TCRV en otros murciélagos frugívoros, como el murciélago de cola corta de Seba (Carollia perspicillata) y el murciélago frugívoro de hombros amarillos (Sturnira Lilium) [11].

Además, como el TCRV solo se ha aislado de garrapatas en el norte de Florida, EE. UU. (donde no se encuentran murciélagos frugívoros) [20], se sospecha que es el único arenavirus del Nuevo Mundo que no tiene un reservorio conocido en roedores [17].

La infección experimental de murciélagos frugívoros de Jamaica con una dosis baja de TCRV (104 TCID50), ya sea por vía subcutánea o intranasal, resultó en una infección asintomática, apatógena y eliminación del virus. Por el contrario, una dosis alta del virus (106 TCID50) administrada por vía subcutánea o intranasal provocó una enfermedad neurológica grave (p. ej., respuestas deficientes a los estímulos mecánicos y falta de coordinación, así como temblores en las alas, los oídos y la cabeza), incapacidad para volar, y alta mortalidad. A pesar de un patrón claro de progresión del virus en murciélagos infectados con dosis altas, el ARN específico de TCRV y el virus infeccioso se identificaron por primera vez en el bazo antes de su detección en varios otros órganos, incluidos los pulmones, el hígado, el intestino y el cerebro, el último de los cuales parecía estar especialmente asociado con un desenlace fatal.

El análisis histopatológico reveló que los murciélagos padecían neumonía junto con daño tisular presente en el hígado y el bazo, así como (en la mayoría de los casos) lesiones en el cerebro [17]. Curiosamente, los experimentos de transmisión horizontal demostraron que el TCRV no se pudo propagar entre los murciélagos donantes inoculados y los animales de contacto sin tratamiento previo, lo que llevó a suponer que los murciélagos frugívoros de Jamaica podrían no ser la especie reservorio natural del TCRV [17]. Sin embargo, queda por determinar cómo TCRV infecta a los murciélagos Artibeus en la naturaleza y cómo logra una circulación generalizada entre estos murciélagos.

Estudios transcriptómicos posteriores del bazo, el hígado y los riñones de murciélagos frugívoros de Jamaica infectados revelaron diferencias específicas de órganos en la inducción de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas [21]. Curiosamente, entre las vías reguladas más destacadas estaba la vía de señalización del interferón (IFN), de la cual la mayoría de sus genes relacionados (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 y Bcl2) estaban regulados al alza en al menos dos de los tres. tejidos analizados.

Además, las transcripciones para IFN de tipo II, pero no para IFN de tipo I, aumentaron con respecto a los controles no infectados. Además, se elevaron las transcripciones de genes de citocinas (Il6, Il8, Il1a e Il1b) y de quimiocinas (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 y Cxcl6). Las firmas de expresión de la apoptosis, que generalmente se asocia con la actividad antiviral, aumentaron en los riñones, aunque disminuyeron en el bazo y el hígado, según los niveles de transcripción del marcador antiapoptótico BCL-2. Los sueros recolectados de murciélagos infectados con dosis altas y bajas fueron en su mayoría negativos para anticuerpos neutralizantes.

Sin embargo, tres murciélagos, en los que no se detectó ARN específico de TCRV, dieron positivo en anticuerpos neutralizantes. A pesar de la abundante expresión de transcritos que codifican los isotipos de inmunoglobulina (Ig) IgM, IgE, IgA e IgG en el bazo, los murciélagos infectados no mostraron inducción de genes implicados en la hipermutación somática y la maduración de la afinidad, lo que puede explicar los títulos bajos de anticuerpos. Como era de esperar, los genes asociados con la actividad de los linfocitos T y B estaban regulados positivamente, pero no se observó regulación positiva en las transcripciones asociadas con la activación de las células NK [21].

2.2. virus de la rabia

RABV es un rabdovirus que se encuentra globalmente en muchas especies de mamíferos, particularmente asociado con caninos y murciélagos [22]. Las infecciones de humanos con RABV casi siempre son letales, incluso con la intervención [23]. En 1974, RABV fue aislado del cerebro de un murciélago frugívoro de Jamaica desorientado en La Tanta, Granada [14]. De acuerdo con su capacidad para infectar a una amplia gama de animales, el virus circula en muchas otras especies de Artibeus, incluido el murciélago frugívoro de cara chata y el gran murciélago frugívoro. Por lo tanto, se cree que las colonias de murciélagos Artibeus en Granada son reservorios de RABV [13–16].

RABV es un virus neurotrópico letal, que se replica en el cerebro y las glándulas salivales. La saliva que contiene virus ingresa al cuerpo por vía intramuscular a través de una mordedura, un arañazo o mientras se acicala, luego de lo cual avanza hacia el sistema nervioso central [24]. Por esto, un estudio previo que usó una cepa CVS-24 de RABV adaptada a ratones encontró que la inyección intramuscular de murciélagos frugívoros de Jamaica con una cepa de alta virulencia (CVS-24-N2c) en el músculo masetero derecho condujo a inflamación en el sistema nervioso central, caracterizada por infiltración de linfocitos, particularmente en las regiones del tronco encefálico, leptomeníngea y perivascular. Al séptimo día después de la infección, los murciélagos infectados con CVS-24-N2c desarrollaron ataxia, paresia en las piernas e incapacidad para volar, mientras que los murciélagos infectados con la cepa de baja virulencia CVS-24-B2c no mostraron síntomas de la enfermedad. [25]. A diferencia de las observaciones realizadas con el virus CVS-24-N2c derivado de murino, la infección intramuscular y subcutánea del murciélago frugívoro intermedio (Artibeus intermedius) con diferentes RABV derivados de murciélagos vampiros no causó signos clínicos de enfermedad y la mayoría de los murciélagos infectados experimentalmente se seroconvirtieron con anticuerpos neutralizantes [26].

Sin embargo, actualmente faltan estudios que investiguen la ruta natural de transmisión y, dadas las características especiales del sistema nervioso central y su estado inmunitario inactivo [27], los estudios inmunológicos se ven obstaculizados [28].

Exámenes serológicos recientes que tenían como objetivo identificar la exposición de los murciélagos al virus de la rabia en Trinidad revelaron que los murciélagos frugívoros de cara chata, en ese momento mal identificados como murciélagos frugívoros de Jamaica, eran los más seropositivos de las especies evaluadas [15]. Curiosamente, parecía que los murciélagos jóvenes tenían más probabilidades de ser seropositivos que los murciélagos adultos. Las áreas urbanas también tenían más probabilidades de contener murciélagos seropositivos que las regiones más rurales.

Además, a pesar de la presencia de anticuerpos neutralizantes (títulos que oscilan entre 10 y 1900), estos murciélagos no mostraron signos de enfermedad [15], lo que indica que, a diferencia de los experimentos de infección experimental que utilizaron la cepa murina CVS-24-N2c, la infección no era letal para estos murciélagos salvajes. Los estudios han demostrado, en particular, que las cepas de RABV de origen murciélago tienden a ser menos patógenas en ratones que las cepas de otros reservorios, lo que indica una adaptación del virus a su huésped [29]. Según los casos notificados de transmisión entre murciélagos y ganado cerca de las colonias de murciélagos frugívoros de Jamaica, el virus de la rabia que circula en estos murciélagos se considera un problema de salud pública en ciertas regiones de Granada; sin embargo, aún no se ha determinado su patogenicidad en comparación con el virus de la rabia de otras especies. .

2.3. Murciélago Influenza A Virus H18N11

En 2010, se aisló una secuencia del genoma perteneciente a un IAV de murciélago previamente desconocido del subtipo H18N11 de murciélagos frugívoros de cara plana en la Amazonía peruana. En los años siguientes, también se encontraron secuencias del genoma H18N11 en murciélagos frugívoros oscuros (Artibeus obscurus) de Bolivia y grandes murciélagos frugívoros de Brasil, lo que indica una circulación generalizada del virus H18N11 entre Artibeus spp. [30].

Después de la inoculación intranasal de murciélagos frugívoros de Jamaica, un probable reservorio de murciélago IAV [30], con 5 × 105 TCID50 de H18N11, algunos murciélagos mostraron signos clínicos leves de enfermedad, como secreción nasal y ocular. Sin embargo, a diferencia de los IAV convencionales (subtipos H1-16 y N1-9), que se replican predominantemente en el epitelio de los órganos respiratorios, el IAV H18N11 de murciélago apuntó al epitelio escamoso de las amígdalas palatinas, la lámina propia de el intestino delgado y el epitelio asociado al folículo de las placas de Peyer yeyunales. La tinción histológica del tejido intestinal infectado reveló ARN viral tanto en enterocitos como en células presentadoras de antígenos (macrófagos o células dendríticas). De acuerdo con la replicación intestinal observada, los murciélagos infectados arrojan heces que contienen virus, lo que resulta en una transmisión horizontal fecal-oral muy probable del virus a murciélagos de contacto ingenuo [31]. Informes anteriores de murciélagos frugívoros de cara plana infectados naturalmente y grandes murciélagos frugívoros informaron de manera similar la replicación intestinal y la eliminación de H18N11 en muestras rectales [30,32]. La capacidad poco convencional del IAV de murciélago para infectar y replicarse en el tejido linfoide, que está ocupado por una gran cantidad de leucocitos, se debe a su glicoproteína H18 de superficie de hemaglutinina, que utiliza las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) para las células. entrada [33].

En el contexto de la infección por murciélagos frugívoros de Jamaica, la proteína neuraminidasa N11, la segunda glicoproteína de superficie del IAV de murciélago, pareció ser crucial para la transmisión viral. Experimentos in vitro posteriores revelaron que N11 regulaba negativamente la expresión de MHC-II [31], presumiblemente para facilitar la salida viral. Teniendo en cuenta el tropismo celular de H18N11 en las células presentadoras de antígenos, es necesario abordar las consecuencias inmunológicas en términos de células T CD4 plus.

Las pruebas serológicas de murciélagos capturados en la región de la selva peruana mostraron, en primer lugar, que la proporción de murciélagos seropositivos era más alta entre Artibeus spp. y, en segundo lugar, la presencia de IgGs dirigidas a las glicoproteínas de superficie H18 HA y N11 NA, con títulos de 1000 y, en algunos murciélagos, incluso de 16.000 [30]. Tras la infección experimental de murciélagos frugívoros de Jamaica, los murciélagos índice y de contacto se seroconvirtieron de manera similar con anticuerpos contra la nucleoproteína viral con títulos de 300–1000 (los anticuerpos contra HA y NA no se probaron en este estudio) [31].

3. Discusión

Los murciélagos frugívoros de Jamaica son una especie de murciélago del Nuevo Mundo ampliamente distribuida que comparte hábitats superpuestos con muchas otras especies y, cada vez más, con los humanos. En consecuencia, como se mencionó anteriormente, los murciélagos frugívoros de Jamaica están infectados con una multitud de virus diferentes en la naturaleza [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. Además, se ha utilizado como modelo de infección experimental para varios de estos virus, incluidos aquellos para los que los murciélagos frugívoros de Jamaica constituyen un supuesto reservorio natural, como TCRV [17,21], RABV [25] y bat IAV H18N11 [31]. ]. Estos experimentos de infección revelaron aspectos específicos de la interacción virus-huésped y la imposicióninmunidad. Por ejemplo, las infecciones por TCRV en dosis bajas, pero no las infecciones en dosis altas, permitieron la replicación viral sin patología evidente [17].

Aunque las infecciones naturales de RABV no causaron una patología obvia, las infecciones experimentales con una cepa de RABV derivada de ratón dieron lugar a una patología grave [14–16]. Finalmente, la infección experimental de murciélagos con H18N11 resultó en una replicación predominantemente intestinal, sin signos de enfermedad o muy leves y una transmisión fecal-oral eficiente [31]. Aparte de estos estudios, los murciélagos frugívoros de Jamaica también se usaron para infecciones experimentales con ZIKV [34], DENV [35,36] y el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) [37]. La infección con estos virus no condujo a una replicación viral sostenida (excepto MERS-CoV) ni causó signos de enfermedad. No obstante, los resultados de estos estudios, especialmente en lo que respecta a los aspectos inmunológicos, deben interpretarse con cautela, ya que las respuestas inmunitarias observadas en estos experimentos podrían no ser representativas de una adaptación real del huésped a un determinado virus. En lugar de ser un ejemplo de coevolución virus-huésped, estos experimentos de infección epizoótica son propensos a generar una respuesta inmunitaria desequilibrada como se observa en humanos después de infecciones con patógenos zoonóticos [38–43].

Aunque preliminares, los datos disponibles actualmente permiten extraer primeras conclusiones sobre lainmunidadde los murciélagos frugívoros de Jamaica y sus diferencias con otras especies de murciélagos, así como con los humanos. Los estudios del transcriptoma revelaron que el murciélago frugívoro de Jamaica codifica 466 genes relacionados con el sistema inmunitario, lo que corresponde al 2 % del transcriptoma total [44]. De manera similar, el bien estudiado zorro volador negro del Viejo Mundo (Pteropus alecto) y el murciélago de la fruta egipcio (Rousettus aegyptiacus) albergan 500 y 407 genes relacionados con el sistema inmunológico que corresponden al 3,5 por ciento y al 2,75 por ciento, respectivamente, del transcriptoma completo [45,46]. . En comparación, el genoma humano tiene 1562 genes relacionados con la inmunidad, que comprenden el 7 por ciento del transcriptoma total [47]. Una diferencia llamativa en la inmunidad que se ha descrito para el zorro volador negro es la contracción del locus IFN tipo I [48]. Solo se pudieron identificar diez genes de IFN tipo I intactos para estos murciélagos, en comparación con los 16 conocidos para humanos y los 25 conocidos para ratones (Figura 1 A, B) [45,49]. Los murciélagos frugívoros de Jamaica parecen seguir la tendencia observada para el zorro volador negro, ya que en su genoma se identificaron tantos pseudogenes de IFN tipo I (seis) como genes codificadores, lo que sugiere una presión evolutiva sobre los loci de IFN tipo I. Sin embargo, esta contracción de genes es dramáticamente diferente de la expansión descrita de los genes IFN tipo I determinados para el pequeño murciélago marrón del Nuevo Mundo (Myotis lucifugus), 28 genes, así como para el gran zorro volador del Viejo Mundo (Pteropus vampyrus), 33 genes. , y el murciélago de la fruta egipcio, 46 ​​genes [49,50]. Similar a otros mamíferos, solo hay un IFN tipo II (IFN-), que no tiene relación evolutiva con el IFN tipo I [51], en los murciélagos frugívoros de Jamaica, los zorros voladores negros, los zorros voladores grandes, los murciélagos frugívoros egipcios y los murciélagos marrones pequeños. murciélagos Aunque se encontró que ambos componentes del heterodímero del receptor de IFN tipo III, IFNLR1 e IL10R2, se expresan en el murciélago frugívoro de Jamaica, aún no se ha identificado un gen funcional de IFN tipo III (IFN-λ) ni en la base de datos del genoma del NCBI ni en datos transcriptómicos (Figura complementaria S1).

Sin embargo, no se puede excluir que los posibles errores en los datos de secuenciación estén contribuyendo a la aparente falta de interferón tipo III en los murciélagos frugívoros de Jamaica. Si sostiene que el IFN tipo III está sujeto a selección negativa, estaría en contraste con los zorros voladores negros, los zorros voladores grandes, los murciélagos marrones pequeños y los murciélagos frugívoros egipcios, para los cuales se ha identificado al menos un gen funcional que codifica IFN-λ. (Figura 1C) [52,53]. Es importante destacar que IL10R2 también forma el receptor heterodimérico para IL-10 e IL-22 [54], los cuales se expresan en murciélagos frugívoros de Jamaica.

Sin embargo, aún no se ha explicado la presencia del componente IFNLR1, que es específico de la señalización de IFN tipo III [55], a menos que se identifique IFN-λ en estudios futuros. En particular, los componentes del receptor de IFN y de citoquinas, como IL10R2 [54], tienden a formar parte de múltiples complejos de receptores de heterodímeros que se unen a diferentes ligandos [56]. Por lo tanto, si la falta de IFN-λ en los murciélagos frugívoros de Jamaica sugiere un nuevo ligando para el componente receptor IFNLR1 es una hipótesis concebible.

Varios informes anteriores proclamaron la "hipótesis del IFN siempre activo" como parte de una explicación de la capacidad especial de los murciélagos para hacer frente a virus patógenos humanos y a menudo letales [48,57,58]. Para el zorro volador negro, se demostró que, a pesar de la expresión constitutiva de sus tres IFN-s, solo los niveles de IFN- (y no los de IFN- adicionales) aumentaron después de la infección [48].

Debido a la expresión constitutiva de los IFN, se descubrió que los genes estimulados por interferón (ISG) activados aguas abajo eran igualmente constitutivamente activos en cultivos de tejido de zorro volador negro inmortalizado sin tratar [48]. Los murciélagos frugívoros de Jamaica parecen tener una expresión constitutiva de IFN- e IFN- también; sin embargo, tras la infección con TCRV, solo se elevaron los transcritos de IFN- y no de IFN tipo I [21]. Además, la infección condujo a una regulación positiva de los genes relacionados con la vía de señalización de IFN y a la inducción de Isg15 e Irf7 [21]. Curiosamente, en el mismo estudio, el gen que codifica el componente HLADRA del MHC-II estaba regulado negativamente en los riñones [21]. Por lo tanto, aún no se han evaluado las implicaciones para las infecciones con H18N11 que utiliza MHC-II para la entrada celular. En contraste, los murciélagos frugívoros egipcios carecen de una expresión constitutiva de IFN y las células inmortalizadas de esta especie responden a la infección viral con la inducción de IFN-ω y, aún más pronunciado, IFN- [49].

Un estudio anterior reveló que la respuesta de IFN se amortigua en los zorros voladores negros en comparación con los humanos, debido al reemplazo de un residuo de serina altamente conservado (S358) con una histidina (S358H) en la proteína estimuladora de genes de IFN (STING) [59 ], que se cree que en última instancia limita la producción de IFN- [60]. De manera similar, los murciélagos frugívoros de Jamaica y los murciélagos frugívoros egipcios exhiben la sustitución S358H, mientras que el gran zorro volador alberga una tirosina (S358Y) y el pequeño murciélago pardo una asparagina (S358N) en esta posición [60]. Sin embargo, es necesario abordar si la señalización de IFN también se amortigua en estas especies. Estudios in vitro recientes también han revelado que el zorro volador negro y el murciélago miotis de David (Myotis davidii) tienen una activación del inflamasoma NLRP3-amortiguada, acompañada de una reducción de la caspasa-1 o la IL{{11} }, mientras que la señalización de NF-κB y sus genes regulados (Il1, Il6 y Tnf) no parecían verse afectados [61,62]. En consecuencia, se observó un aumento en las transcripciones de citocinas (Il6, Il8, Il1a, Il1b e Ifng) en murciélagos frugívoros de Jamaica tras la infección [21].

Además de la respuesta inmunitaria innata, las características intrigantes de la adaptación del murciélago de la fruta de Jamaicainmunidadpodría ser identificado. Como en todos los vertebrados, se encontró que las infecciones virales desencadenan cambios humorales.inmunidad, aunque los títulos variaron según el virus, como se describió anteriormente. Como se describió para otras especies de murciélagos [63–67], se expresaron cuatro isotipos de inmunoglobulina (IgM, IgE, IgA e IgG) en el murciélago frugívoro de Jamaica (Tabla 1) [21]. Curiosamente, la IgD parece ser específica para las especies de murciélagos insectívoros y, por lo tanto, no está codificada en los murciélagos frugívoros de Jamaica, así como en los genomas de otras especies frugívoras, como el murciélago de cola corta de New World Seba [58,65], el murciélago corto más grande del sur de Asia. Murciélago frugívoro (Cynopterus sphinx) [65], el zorro volador negro y el zorro volador grande [45,63]. Solo se identificó una subclase de IgG tanto en los murciélagos frugívoros de Jamaica como en los murciélagos de cola corta de Seba [21], lo que contrasta con las cuatro subclases distintas de IgG conocidas para humanos y las múltiples subclases de IgG encontradas en ratones, así como también murciélagos marrones, grandes murciélagos marrones (Eptiscus fuscus) y el gran murciélago frugívoro de hocico corto [65] (Tabla 1). Curiosamente, tras la infección por TCRV de murciélagos frugívoros de Jamaica, se demostró que, aunque todas las clases de anticuerpos estaban reguladas al alza, la transcripción de la citidina desaminasa (AID) inducida por activación, una proteína involucrada en la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática, no lo estaba.

Sin embargo, los datos del transcriptoma del murciélago frugívoro de Jamaica indicaron una gran diversidad en las regiones variables de cadena pesada (VH) de los anticuerpos [21,58]. Esto está en línea con estudios previos en pequeños murciélagos marrones y zorros voladores negros, lo que sugiere que la diversidad combinatoria temprana en la producción de anticuerpos podría compensar el papel menos importante de la hipermutación somática y la maduración de la afinidad [58,63,68]. Curiosamente, se demostró de manera similar que los pequeños murciélagos marrones tienen un repertorio VH diverso y carecen de hipermutación somática [68]. Se demostró que el zorro volador negro, a pesar de albergar un repertorio de VH diverso, usa hipermutación somática, aunque en un grado menor que el conocido para los humanos [63,69]. Además de las variaciones en la producción de anticuerpos, la constelación de células inmunes adaptativas involucradas en la respuesta antiviral parece diferir de la de los humanos y de las especies de murciélagos.

Aunque los marcadores de activación para los linfocitos T y B aumentaron tras la infección de los murciélagos frugívoros de Jamaica, no sucedió lo mismo con las células asesinas naturales (NK), lo que indica que pueden no ser tan importantes como en los humanos [21]. De acuerdo con esto, la secuenciación del genoma del murciélago de la fruta egipcio reveló que muchos de los complejos de receptores involucrados en la regulación e inhibición de las células NK, incluidos los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) [70,71], no estaban presentes [49]. ]. Además, los que se conservaron, incluidos los receptores tipo lectina asesinos múltiples (KLR) que también se identificaron en el zorro volador negro [45], tendían a contener motivos inhibitorios, lo que puede ser indicativo de un papel reducido para las células NK en estas especies. también [46,49].

Estudios previos en el zorro volador negro utilizando anticuerpos específicos de células han demostrado que la composición de las poblaciones de células de linfocitos puede variar ampliamente entre especies [72,73]. En los seres humanos, las células B y las células T constituyen del 3 al 15 por ciento y del 40 al 60 por ciento, respectivamente, de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). En los zorros voladores negros, el porcentaje es mayor para ambos tipos de células (células B: 29–33 por ciento, células T; 62–64 por ciento) [72]. Los estudios de seguimiento en el murciélago del néctar de las cavernas (Eonycteris spelaea) mostraron porcentajes comparables de células B y T en el bazo, la médula ósea y la sangre. Sin embargo, los murciélagos del néctar de las cavernas carecían por completo de células NK tanto en el bazo como en la médula ósea, a pesar de que esta población de células era prominente en el bazo y la médula ósea del zorro volador negro [73]. Se requieren experimentos adicionales para determinar cuáles de estas células están involucradas en la respuesta inmune adaptativa antiviral de los murciélagos frugívoros de Jamaica, que hasta ahora se ha visto limitada por la falta de anticuerpos específicos de células [17,21]. Especialmente para el estudio de H18N11, que se replica en el tejido inmune, los marcadores para estos diferentes tipos de células serán particularmente útiles.

Por lo tanto, para comprender completamente su respuesta a la infección viral, los experimentos futuros deben abordar la información faltante sobre el murciélago de la fruta de Jamaica.inmunidad. En primer lugar, debe determinarse si la respuesta inmunitaria innata en estos murciélagos se amortigua con la infección. Esto incluye la caracterización de los niveles iniciales de IFN, así como los componentes de las vías de activación de STING y del inflamasoma, tanto antes como después de la infección.

Además, deben tenerse en cuenta las diferencias específicas de órganos y células en la respuesta antiviral. Por lo tanto, los futuros estudios de transcriptoma deberían centrarse no solo en la expresión génica en órganos infectados, sino también en células infectadas individuales. Por el contrario, las funciones inmunomoduladoras de las proteínas virales, como el antagonista NS1 de IFN IAV de murciélago, deben tenerse en cuenta al interpretar la respuesta inmunitaria del murciélago jamaicano a la infección.

En conjunto, las observaciones realizadas para diferentes especies de murciélagos indican que muchas generalizaciones sobre los murciélagosinmunidades poco probable que se mantengan y sugieran una respuesta inmune más variada a la infección viral. Esto no es sorprendente, considerando que hay más de 1400 especies de murciélagos del orden Chiroptera que surgieron hace al menos 64 millones de años [78]. Dada esta gran variación inmunológica, está quedando claro que las diferentes especies de murciélagos y sus respuestas inmunitarias coevolucionaron con el respectivo viroma que albergan. Para estudiar con precisión el sistema inmunitario de los murciélagos, se debe utilizar una configuración auténtica de virus-huésped. Acerca de los murciélagos frugívoros de Jamaica, la investigación adicional que utilice los virus modelo apropiados llenará los vacíos restantes en el conocimiento actual de suinmunidady explorar los mecanismos virales, en particular las funciones inmunomoduladoras, que podrían permitir que los virus ingresen a las células huésped, se repliquen y se transmitan entre estas especies de murciélagos sin causar daños significativos.

Contribuciones de autor:

QD y KC diseñaron el esquema conceptual y escribieron el borrador original. MS y TS corregido y editado el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Este proyecto ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención n.º 882631)" para MS y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (AI134768, AI140442) y el National Science Fundación (2033260) a TS

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

No aplica.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño y redacción del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

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