Desorganización de los sistemas del lenguaje y de la memoria de trabajo en la epilepsia del lóbulo frontal versus la epilepsia del lóbulo temporal, parte 1

El deterioro cognitivo es una comorbilidad común de la epilepsia y afecta negativamente a las personas con epilepsia tanto del lóbulo frontal (FLE) como del lóbulo temporal (TLE). Si bien sus sustratos neuronales se han investigado ampliamente en TLE, los estudios de imágenes funcionales en FLE son escasos. En este estudio, perfilamos los procesos neuronales subyacentes al deterioro cognitivo en FLE y comparamos directamente FLE y TLE para establecer puntos en común y diferencias. Investigamos a 172 participantes adultos (56 con FLE, 64 con TLE y 52 controles) utilizando pruebas neuropsicológicas y cuatro tareas de resonancia magnética funcional que exploran el lenguaje expresivo (fluidez verbal, generación de verbos) y la memoria de trabajo (verbal y visuoespacial).

La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta las funciones físicas y cognitivas de una persona. Mucha gente piensa que la epilepsia afecta a la memoria, pero esto no es del todo cierto. Aunque las personas con epilepsia pueden experimentar algunos problemas de memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo de la mayoría de los pacientes no se ve afectada significativamente. Incluso hay algunos estudios que sugieren que la epilepsia puede mejorar la memoria en algunos casos.

Las personas con epilepsia pueden recuperar la memoria y la función cognitiva después del tratamiento. El tratamiento para la epilepsia a menudo incluye medicamentos y cirugía, que pueden ayudar a controlar los síntomas y reducir el impacto en la memoria y otras funciones cognitivas del paciente. Después de recibir tratamiento, muchos pacientes descubren que su memoria y otras capacidades cognitivas mejoran, lo que les facilita tomar buenas decisiones en la vida.

Además, algunas investigaciones sugieren que la epilepsia puede promover una mejor memoria. Las investigaciones han descubierto que, en algunos casos, las personas con epilepsia experimentan efectos milagrosos en la memoria conocidos como "memoria paranormal". Estos efectos pueden mejorar la memoria de los pacientes, haciéndoles más fácil recordar cosas y tomar mejores decisiones.

Por tanto, la epilepsia no es una enfermedad completamente negativa y no necesariamente afecta la memoria y la función cognitiva del paciente. De hecho, tras el tratamiento, muchos pacientes pueden recuperar la memoria y las capacidades cognitivas y, en algunos casos, mejorar la memoria. Si usted o un ser querido tiene epilepsia, asegúrese de recibir tratamiento médico inmediato para aliviar los síntomas y mejorar su calidad de vida. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria. Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de varias maneras.

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Los grupos de pacientes fueron comparables en cuanto a la duración de la enfermedad y la carga de medicación anticonvulsivante. Ideamos un enfoque multiescala para mapear la activación y desactivación del cerebro durante la cognición y rastrear la reorganización en FLE y TLE. Los análisis basados ​​en vóxeles se complementaron con perfiles de los efectos de las tareas en motivos establecidos de la organización funcional del cerebro: (i) sistemas funcionales canónicos en estado de reposo; y (ii) el gradiente de conectividad funcional principal, que codifica una transición continua de perfiles de conectividad regional, anclando áreas cerebrales transmodales y sensoriales de nivel inferior en los extremos opuestos de un espectro. Mostramos que el deterioro cognitivo en FLE se asocia con una activación reducida en los sistemas atencional y ejecutivo, así como con una desactivación reducida del sistema de modo predeterminado, lo que indica una desorganización a gran escala del reclutamiento relacionado con las tareas.
Las señales de disfunción en FLE son muy similares a las de TLE, pero algunos patrones son específicos del síndrome: la desactivación alterada del modo predeterminado es más prominente en FLE, mientras que el deterioro del reclutamiento de áreas posteriores del lenguaje durante una tarea con demandas semánticas es más marcado. en TLE. Las anomalías funcionales en FLE y TLE parecen estar moduladas en general por la carga de la enfermedad. En resumen, nuestro estudio aclara los procesos neuronales que subyacen al deterioro del lenguaje y la memoria de trabajo en FLE, identifica alteraciones compartidas y específicas del síndrome en las dos epilepsias focales más comunes y arroja luz sobre el comportamiento del sistema que puede ser susceptible de futuras estrategias de remediación.
1 Departamento de Bioingeniería, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania 19104, EE. UU.

2 Departamento de Epilepsia Clínica y Experimental, Instituto de Neurología Queen Square de la UCL, Londres WC1N 3BG, Reino Unido

3 Unidad de resonancia magnética, Sociedad de Epilepsia, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Reino Unido

4 Laboratorio de análisis de conectomas e imágenes multimodales, Centro de imágenes cerebrales McConnell, Instituto Neurológico de Montreal, Montreal, Quebec H3A 2B4, Canadá

5 Departamento de Neurología, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Munich, Alemania

6 Unidad de Epilepsia, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​España

7 Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania

8 Departamento de Neurología, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

9 Centro de Computación de Imágenes Médicas, University College London, Londres, Reino Unido

10 Unidad Académica de Neurorradiología, Instituto de Neurología Queen Square de la UCL, University College London, Londres, Reino Unido

11 Departamento de Medicina, División de Neurología, Queen's University, Kingston, Ontario, Canadá

12 Departamento de Física y Astronomía, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.

13 Departamento de Ingeniería Eléctrica y de Sistemas, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.

14 Departamento de Neurología, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA 19104, EE. UU. 15 Departamento de Psiquiatría, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA 19104, EE. UU. 16 Instituto Santa Fe, Santa Fe, NM 87501, EE. UU.

Introducción

La epilepsia del lóbulo frontal (FLE), el segundo síndrome de epilepsia focal más común después de la epilepsia del lóbulo temporal (TLE), con frecuencia es resistente a los medicamentos y la resonancia magnética es negativa.1–3 El deterioro cognitivo es común tanto en FLE como en TLE y afecta negativamente la calidad de vida. y el funcionamiento psicosocial.4 La memoria episódica y el conocimiento semántico deteriorados son comunes en la TLE, aunque con frecuencia coexisten rasgos disejecutivos.5,6 Por el contrario, la TLE tiene una firma cognitiva menos establecida, con múltiples dominios cognitivos afectados, incluyendo la destreza, la atención y la memoria de trabajo. , fluidez verbal, funciones ejecutivas y memoria episódica.7–11 Sigue siendo controvertido si los perfiles cognitivos en FLE y TLE pueden ser distintos, y varias investigaciones concluyeron que estos síndromes no pueden discriminarse basándose en medidas cognitivas.8,12,13 Sin embargo, sí lo es. sugirieron que el deterioro de la memoria episódica es más profundo en TLE, mientras que las funciones ejecutivas pueden verse más afectadas en FLE.7,14–16
La resonancia magnética funcional basada en tareas (fMRI) investiga los correlatos neuronales del deterioro cognitivo en la epilepsia. En TLE, la activación y conectividad parietal y mesiotemporal alteradas subyacen al deterioro de la memoria de trabajo,17,18, mientras que los estudios de resonancia magnética funcional del lenguaje indican perfiles funcionales frontotemporales alterados, con una reorganización intra e interhemisférica compleja.19–25 Por el contrario, pocos estudios investigaron FLE.26 Niños con FLE había reducido la conectividad fronto-temporo-parietal durante la resonancia magnética funcional de la memoria de trabajo, pero no había una alteración sustancial en la activación regional.27 En adultos con FLE, previamente informamos una mayor activación frontotemporal durante la codificación de la memoria episódica y una reducción de la activación mesiotemporal en aquellos con peor memoria.28

La actividad motora y parietal anormal puede ser la base del deterioro de la destreza.29 En general, falta una descripción integral de los sustratos neuronales del deterioro cognitivo en FLE.

Aquí, nuestro objetivo fue caracterizar la neuroanatomía funcional del lenguaje expresivo y la memoria de trabajo, las funciones cognitivas que dependen del procesamiento del lóbulo frontal,30,31 en individuos con FLE resistente a los medicamentos que se sometieron a pruebas neuropsicológicas y cuatro tareas de resonancia magnética funcional. Comparamos a las personas con FLE con (i) controles sanos y (ii) un "grupo de control de pacientes" de individuos con TLE, comparable en duración de la epilepsia y carga de medicación anticonvulsivante (ASM), lo que nos permitió establecer síndromes compartidos y rasgos específicos.

Diseñamos un marco de mapeo funcional multiescala para investigar el panorama de la activación y desactivación del cerebro durante la cognición 32–34 y capturar la reorganización relacionada con la enfermedad. Bajo una visión conjunta sobre la reconfiguración de la actividad cerebral relacionada con tareas, complementamos los mapas de resonancia magnética funcional basados ​​en vóxeles tradicionales, que aclaran firmas relacionadas con tareas a nivel regional, al perfilar los efectos de las tareas en dos motivos de organización cerebral: (i) reposo establecido -sistemas funcionales estatales35; y (ii) el principal gradiente de conectividad funcional.36,37

El gradiente, en particular, describe una transición continua de la función neuronal que ancla áreas sensoriales unimodales y regiones transmodales de alto orden en dos extremos opuestos de un espectro, proporcionando un eje de organización cortical subregional y recapitulando modelos establecidos de jerarquía cortical.38

Por lo tanto, el gradiente ofrece un marco compacto, pero formal, para caracterizar los aspectos organizacionales de la actividad cognitiva, lo que nos permite (i) describir las firmas de la tarea-fMRI en el contexto de un equilibrio global de procesamiento sensoriomotor y de orden superior, perceptualmente desacoplado, como ejemplificado por el trabajo en adultos sanos39–41 y personas con ELT que realizan una tarea de separación de patrones42; y (ii) derivar métricas globales que cuantifiquen las diferencias grupales en la reorganización a nivel de sistemas relacionada con tareas. Al transmitir puntos de vista regionales, a nivel de sistemas y globales sobre las firmas neuronales del deterioro cognitivo en la epilepsia, nuestro enfoque demuestra colectivamente ser sensible tanto a anomalías localizadas como a anomalías de orden superior.

Anticipamos el deterioro del lenguaje expresivo y de la memoria de trabajo en FLE. Presumimos que dicho deterioro estaría respaldado por (i) una activación reducida de las áreas involucradas durante la ejecución de la tarea, es decir, regiones "positivas para la tarea"; (ii) desactivación reducida de áreas en modo predeterminado (DMN), es decir, regiones de "tarea negativa"; y (iii) desorganización global del reclutamiento del sistema cognitivo, cuantificada mediante análisis de gradiente. También planteamos la hipótesis de que, según la proximidad al foco epiléptico, (i) las anomalías de la memoria de trabajo frontal y a nivel de sistemas pueden ser más prominentes en FLE que en TLE; (ii) la activación de las áreas frontales relacionada con el lenguaje sería menor en FLE; y (iii) la participación de las áreas del lenguaje temporal sería menor en TLE.

También intentamos corroborar la validez neuroconductual de nuestras tareas de resonancia magnética funcional correlacionando patrones de imágenes con medidas neuropsicológicas y de desempeño de tareas. Finalmente, exploramos las asociaciones entre las alteraciones de la red cognitiva y las características clínicas, investigamos los efectos potenciales de las lesiones del lóbulo frontal y replicamos nuestros principales hallazgos de FLE en un subgrupo de pacientes más homogéneo con displasia cortical frontal.

Materiales y métodos

Este estudio investigó a 172 participantes reclutados entre 2007 y 2013: 120 pacientes resistentes a los medicamentos bajo consideración quirúrgica, 56 con FLE (29 mujeres, 30/26 FLE del lado izquierdo/derecho), 64 con TLE (44 mujeres, 34/30 del lado izquierdo -/TLE del lado derecho) y 52 controles sanos (30 mujeres) sin diagnósticos neurológicos o psiquiátricos y sin antecedentes familiares de epilepsia. Los detalles demográficos y clínicos se proporcionan en la Tabla 1.

El diagnóstico de FLE fue determinado por epileptólogos expertos basándose en la historia, la semiología de las convulsiones, la telemetría por video-EEG y la resonancia magnética estructural 3 T; Los datos de PET, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) ictal y magnetoencefalografía estaban disponibles para un subconjunto de pacientes. En 29 pacientes, la resonancia magnética no resultó lesional (izquierda/derecha: 17/12). Los hallazgos en el resto de los pacientes incluyeron áreas de sospecha de displasia cortical focal (FCD, n=13; izquierda/derecha: 6/7; patológicamente confirmada en 8 de 8 pacientes que posteriormente se sometieron a cirugía); tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET, n=6; izquierda/derecha: 3/3); tumor glial de bajo grado (n=3, está bien); posible heterotopía nodular periventricular (n=1, izquierda); o anomalías inequívocas de la señal, concordantes con los hallazgos clínicos y EEG [n=4, izquierda/derecha: 3/1; uno postraumático, uno de etiología intrauterina (vascular) y dos áreas de lesión cortical de etiología poco clara]. En la figura 1 se muestra un mapa de frecuencia de lesiones43.

En personas con TLE, el video-EEG del cuero cabelludo interictal e ictal confirmó el inicio de las convulsiones lateralizadas en el lóbulo temporal. Todos tenían esclerosis del hipocampo ipsilateral en la resonancia magnética de 3 T, según lo determinado por el diagnóstico neurorradiológico cualitativo y/o mediante evaluaciones cuantitativas de los volúmenes del hipocampo44 y los tiempos de relajación T2,45 con confirmación patológica en aquellos que posteriormente se sometieron a cirugía. La esclerosis del hipocampo coexistió con DNET ipsilateral en tres pacientes (izquierda/derecha: 2/1) y una posible FCD en un paciente (derecha).

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes de acuerdo con los estándares de la Declaración de Helsinki. El reclutamiento de participantes fue aprobado por el Instituto de Neurología Queen Square del University College London y el Comité de Ética en Investigación de Hospitales del University College London. Los criterios de exclusión fueron falta de dominio del inglés hablado y escrito, contraindicaciones para la resonancia magnética, embarazo e incapacidad para dar consentimiento informado. Individuos que experimentaron convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Los grupos fueron comparables en cuanto a lateralidad y sexo (binario), pero no en cuanto a edad, que se utilizó como covariable en todos los análisis de grupos. Los grupos de pacientes no difirieron en la edad de inicio de las convulsiones y la duración de la epilepsia, el número de ASM y el uso de levetiracetam o topiramato/zonisamida, que influyen más favorable o desfavorablemente en la actividad del sistema cognitivo que otros ASM comunes, respectivamente.46,47 Los pacientes con FLE tuvieron más convulsiones frecuentes, tiempo más corto desde la última convulsión y una historia más frecuente de FBTCS en el año anterior a la investigación que aquellos con TLE (Tabla 1). Como FLE es heterogéneo en términos de etiología y hallazgos de resonancia magnética, analizamos por separado un subgrupo con una etiología más homogénea (FCD; n=13), comparamos directamente pacientes con FLE con y sin lesiones y probamos la influencia de las variables clínicas en las imágenes. recomendaciones. Además, investigamos por separado los subgrupos FLE izquierdo y derecho.

Datos neuropsicológicos

Los participantes se sometieron a pruebas neuropsicológicas estandarizadas,48 que proporcionaron medidas de nivel intelectual general (IQ, National Adult Reading Test49), memoria de trabajo [intervalo de dígitos y puntuaciones de la Escala Wechsler de Inteligencia para Adultos (WAIS-III)50], fluidez de letras y categorías51 (suma de palabras generadas para la letra 'S', suma de ítems generados para la categoría 'Animales' en 1 min), denominación (McKenna Graded Naming Test52), velocidad psicomotora y función ejecutiva (flexibilidad mental; Trail Making Test A y B-A53) y verbal y Aprendizaje y recuerdo visuoespacial (Aprendizaje de listas y diseños, A1–A5 y A6, Batería de procesamiento de información y memoria de adultos54). Las medidas de razonamiento verbal y comprensión (vocabulario y similitudes, puntuaciones escaladas WAIS III50) estaban disponibles para los grupos de pacientes. Se utilizó la eliminación por pares para los datos faltantes.

Adquisición de datos de imágenes y tareas de resonancia magnética funcional.

Los datos de imágenes se adquirieron en el mismo escáner de resonancia magnética GE SignaHDx 3T en la Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, Reino Unido. Para todas las tareas, utilizamos una 50-secuencia ecoplanar de gradiente de corte con orientación axial, matriz de 64 × 64, tamaño de vóxel en el plano 3,75 × 3,75 mm, espesor de corte de 2,4 mm, 0.1 mm brecha entre cortes, tiempo de eco/tiempo de repetición: 25/2500 ms.55 Un paradigma de resonancia magnética funcional visuoespacial y otro verbal evaluaron la memoria de trabajo. Durante la tarea visuoespacial (Dot Back), aparecieron puntos en cuatro ubicaciones posibles en una pantalla. Se pidió a los participantes que movieran un joystick a la posición del punto presentado actualmente (0 atrás) o a la posición del punto mostrado una (1 atrás) o dos presentaciones antes (2 atrás).55 Hubo cinco 30-s bloques para cada condición en orden pseudoaleatorio, entremezclados con 15 s de fijación en forma de cruz.

Durante la tarea de memoria de trabajo verbal, se mostraban sustantivos concretos individuales cada 3 s en bloques de 30 s. Los participantes respondieron al mostrar una palabra de control determinada (condición de control activo) o la recurrencia de una palabra mostrada dos presentaciones antes (2 memoria de trabajo posterior). Hubo cinco bloques de 30 s por condición, entremezclados con 15 s de fijación en forma de cruz. Dos tareas encubiertas (silenciosas)56 probaron el lenguaje expresivo, seguidas de pruebas cognitivas fuera del escáner en la misma sesión. Durante la resonancia magnética funcional para la fluidez verbal, los participantes generaron palabras que comenzaban con una letra presentada visualmente (A/D/E/S/W, una letra por bloque, cinco bloques de 30 s), alternando con bloques de 30 s de fijación en forma de cruz.57 Durante En la tarea de generación de verbos, los sujetos generaron verbos asociados con un sustantivo mostrado visualmente ("Generar") o repitieron un sustantivo mostrado visualmente ("Repetir"). Hubo cuatro bloques 30- por condición y cuatro bloques de fijación en forma de cruz.58

Análisis estadístico de datos clínicos y neuropsicológicos.

Los datos se analizaron utilizando R 3.6.1 y SPSS 27. Para los datos demográficos, utilizamos la prueba exacta de Fisher, ANOVA unidireccional y las pruebas de Kruskal-Wallis para variables categóricas, paramétricas continuas y no paramétricas, respectivamente. Los datos neuropsicológicos se compararon mediante ANCOVA, covariando por edad y sexo. Las comparaciones con las normas publicadas se lograron con la prueba t de una muestra. Las medidas de desempeño de las tareas de memoria de trabajo no se distribuyeron normalmente y se compararon mediante pruebas de Kruskal-Wallis. En todos los dominios cognitivos, corregimos las comparaciones múltiples mediante el procedimiento de tasa de descubrimiento falso (FDR).59 Las pruebas post hoc fueron corregidas por Bonferroni.

Datos de resonancia magnética funcional: preprocesamiento y estadísticas basadas en vóxeles

Los datos de imágenes funcionales se analizaron con SPM12 (//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Las imágenes se realinearon, se normalizaron con una plantilla de imágenes ecoplanares específicas del escáner y de la adquisición en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal (MNI), se volvieron a muestrear en vóxeles isotrópicos de 3 × 3 × 3 mm y se suavizaron con un núcleo gaussiano de 8 × 8 × 8 mm. ancho completo a la mitad del máximo.60 Los efectos específicos de la condición a nivel individual se derivaron mediante modelos lineales generales. Las condiciones de la tarea se modelaron como bloques 30- y convolucionaron con la función de respuesta hemodinámica canónica. Para la resonancia magnética funcional verbal, creamos contrastes de activación asociados con la generación de palabras. Para la resonancia magnética funcional de generación de verbos, restamos la repetición de palabras de la generación de palabras. Para la resonancia magnética funcional de la memoria de trabajo verbal, restamos el monitoreo verbal de la condición de 2 memoria de trabajo posterior. Para la resonancia magnética funcional de la memoria de trabajo visoespacial, comparamos la condición con baja demanda de memoria de trabajo con la condición de control activo (1–0 Atrás) y comparamos directamente la activación para la demanda alta y baja de memoria de trabajo (2–1 Atrás). Las estimaciones de contraste (pesos) de vóxel se calcularon con seis parámetros de movimiento como regresores de confusión. Los escaneos con un desplazamiento medio del marco > 0,5 mm se descartaron de análisis posteriores.61 Se detallan controles de calidad adicionales en el Material complementario.

Los análisis de grupo se realizaron con pruebas de permutación no paramétricas utilizando SnPM1362 (//www.nisox.org/Software/SnPM13/) para lograr homogeneidad metodológica en todas las escalas analíticas. Las pruebas t de permutación de una muestra evaluaron los efectos de cada condición de tarea por grupo. Después de las pruebas F exploratorias basadas en permutaciones, las diferencias de grupo se evaluaron mediante pruebas t de permutación de dos muestras, todas con 10,000 permutaciones y la edad y el sexo como covariables. Las comparaciones de FLE y TLE incluyeron el lado de la epilepsia como una covariable adicional (Fig. 1). La significancia estadística se estableció en P de dos colas<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Datos de resonancia magnética funcional: sistemas canónicos y gradiente principal.

Cuantificamos los efectos de las tareas en siete sistemas funcionales en estado de reposo35 (Fig. 2): visual, somatomotor, atención dorsal, prominencia (o atención ventral), (para)límbico, control frontoparietal y DMN. Para cada contraste de tareas, extrajimos pesos de todas las parcelas del atlas cerebral de Schaefer64 (escala de ROI 200, espacio MNI) usando FSL-6.0.2, pesos promediados entre los ROI que pertenecen a un sistema determinado y los ajustaron por edad y sexo mediante regresión múltiple. Perfilamos los efectos de las tareas a lo largo del principal gradiente de conectividad funcional en el espacio superficial (material complementario).

El gradiente se calculó a partir de datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo de 100 participantes del Proyecto Conectoma Humano (HCP) mediante una reducción de dimensionalidad no lineal de las métricas de conectividad funcional registradas en la superficie.66,67 La adquisición y el preprocesamiento de HCP se han detallado en otra parte.68 El gradiente se discretizó en 20 contenedores del mismo tamaño, como se informó anteriormente 39,65; Se asignaron ubicaciones corticales a cada contenedor, con regiones sensoriales/motoras asignadas al primer contenedor y regiones transmodales asignadas al vigésimo contenedor. Para cada participante y contraste de tareas, derivamos pesos promedio por grupo mediante un enfoque de ventana deslizante69 y los ajustamos por edad y sexo mediante regresión múltiple.

En los controles, las pruebas t de permutación de una muestra evaluaron los efectos de las tareas por sistema o contenedor de gradiente. Calculamos las puntuaciones de desviación (Z) para determinar la atipicidad de los efectos en pacientes [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], donde μCTR y σCTR corresponden a la media y la desviación estándar de un nivel de sistemas o bin- peso inteligente en los controles para un contraste de tarea determinado.70,71 Para cada sistema o contenedor de gradiente, las desviaciones de la puntuación Z desde cero en los pacientes se evaluaron con pruebas t de una muestra de dos colas, basadas en permutaciones. FLE y TLE se compararon mediante pruebas t de dos muestras de dos colas basadas en permutaciones. También evaluamos las diferencias globales entre curvas de efectos de tareas estratificadas por gradiente (área entre curvas, AbC), utilizando una prueba de permutación no paramétrica basada en técnicas de análisis de datos funcionales (FDA)72 (material complementario). Usamos 10000 permutaciones para todas las pruebas e informamos los tamaños del efecto d de Cohen. Los valores de P se ajustaron mediante FDR para varios sistemas o contenedores de gradiente; comparaciones que alcanzan P sin corregir<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Correlación de datos de resonancia magnética funcional con variables cognitivas y clínicas.

En todas las escalas, evaluamos las correlaciones de los efectos de la tarea con el rendimiento cognitivo en todos los participantes21,42 utilizando análisis basados ​​en permutaciones que implican 10,000 permutaciones. Las regresiones basadas en voxel se realizaron con SnPM13; la edad, el sexo y el grupo fueron covariables molestas. Se exploraron las asociaciones entre las puntuaciones cognitivas y las métricas de resonancia magnética funcional en el lenguaje, la memoria de trabajo y los ROI negativos para tareas (Fig. 1). Los efectos se informan en PFWE de dos colas y vóxeles<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Disponibilidad de datos

Los datos para reproducir los principales hallazgos del grupo están disponibles en NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Otros datos no están disponibles públicamente debido a que contienen información que podría comprometer la privacidad de los participantes de la investigación. El código de ejemplo está disponible en: https://github.com/lcaciagl/ Idioma_WM_FLE_vs_TLE.

Resultados

Datos neuropsicológicos y desempeño de tareas de resonancia magnética funcional.

Los pacientes con FLE diferían de los controles y/o de las normas publicadas en la mayoría de las medidas cognitivas (todas las PFDR).<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80% de precisión media en ambos grupos de pacientes). Para la memoria de trabajo visual, el rendimiento en FLE fue peor que el de los controles, con diferencias más marcadas para mayor dificultad de la tarea; no hubo diferencias entre FLE y TLE. La Tabla complementaria 1 proporciona detalles sobre las puntuaciones de desempeño de las tareas de resonancia magnética funcional y las estadísticas asociadas.

RMf cognitiva: sinopsis

Durante las tareas de lenguaje, encontramos una activación frontal reducida y una desactivación reducida de los nodos DMN en FLE en comparación con los controles. Durante la memoria de trabajo, FLE mostró una activación frontoparietal reducida, una desactivación reducida de DMN y una desorganización global del reclutamiento relacionado con la tarea. Para la memoria de trabajo visual, observamos una combinación de (i) mayor activación frontoparietal y menos desactivación de DMN que los controles para demandas de tareas de bajo nivel, seguida de (ii) activación frontoparietal reducida para demandas de tareas más altas. Los patrones de disfunción en FLE y TLE se superpusieron ampliamente; Sin embargo, la desactivación alterada de DMN fue más evidente en FLE, mientras que la activación reducida de las áreas posteriores del lenguaje fue más marcada en TLE.

Las siguientes secciones detallan estos hallazgos. Para los análisis basados ​​en vóxeles, las figuras muestran mapas de todo el cerebro sin restricciones regionales y hallazgos corregidos y no corregidos para garantizar su integridad, según evidencia de referencia.75 Como se detalló anteriormente, las pruebas estadísticas basadas en vóxeles se centraron en los efectos en regiones corticales preespecificadas, y solo analiza los hallazgos que sobrevivieron a la corrección FWE de vóxeles para comparaciones múltiples. Los detalles estadísticos se proporcionan en las tablas complementarias 2 a 17.

RMf de fluidez verbal

En los controles, la tarea de fluidez verbal activó las cortezas frontotemporoparietales, el hipocampo y las regiones subcorticales (Fig. 2); la desactivación abarcó áreas de DMN, incluidas las cortezas prefrontal medial, parietal medial y angular. El análisis de sistemas proporcionó una perspectiva conjunta sobre estos hallazgos, mostrando la activación de los sistemas de prominencia y control frontoparietal ( =0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020), y tendencias de desactivación de todo el DMN (=−0.06, Punc=0.038). El perfilado basado en gradientes clasificó las regiones corticales de acuerdo con una jerarquía sensorial a transmodal, mostrando: (i) efectos positivos en el extremo del gradiente unimodal, lo que refleja la activación de áreas sensoriales visuales/primarias; (ii) efectos positivos a lo largo de los segmentos intermedio y derecho, lo que indica procesamiento atencional (acoplado perceptualmente) y ejecutivo de alto orden; y (iii) una desviación negativa en el vértice del gradiente transmodal, capturando la desactivación del modo predeterminado (todos los PFDR<0.05).

A nivel de vóxel (Fig. 3A), los pacientes con FLE tenían una activación reducida de la circunvolución frontal media e inferior izquierda, las áreas temporales media-anterior y media-posterior (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

RMf de generación de verbos

En los controles, la tarea de generación de verbos activó las cortezas frontotemporoparietales y las áreas subcorticales (Fig. 2D); A diferencia de la fluidez verbal, la corteza temporal posterior izquierda y la circunvolución angular pertenecían al mapa de activación de tareas. La activación involucró los sistemas de control frontoparietal, DMN, prominencia y atención dorsal ( =0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

A nivel de vóxel (Fig. 3D), FLE exhibió una activación frontal inferior izquierda reducida y una desactivación angular derecha reducida en comparación con los controles (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Memoria de trabajo verbal fMRI

En los controles, la tarea de memoria de trabajo verbal provocó activación frontoparietal bilateral (Fig. 4A), mapeo de los sistemas de control y atención dorsal (=0.20/0,26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

A nivel de vóxel (Fig. 5A), hubo una activación frontoparietal reducida y una desactivación reducida de las áreas DMN en FLE versus controles (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Memoria de trabajo visual fMRI

En los controles, el contraste posterior 1–0 (Fig. 4D) provocó activación frontoparietal bilateral y desactivación de las áreas DMN de la línea media. Las demandas contrastantes de memoria de trabajo altas versus bajas (2–1 Atrás) mostraron un reclutamiento frontoparietal creciente (Fig. 4G). El análisis de los sistemas (Figs. 4E y H) identificó la activación del sistema de control frontoparietal y de atención dorsal (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Para las comparaciones de contraste posterior 1–0 en cuanto a vóxeles (Fig. 5D), hubo una mayor activación frontal parietal y dorsolateral, así como una desactivación reducida de las áreas DMN anteriores en FLE en comparación con los controles (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Para los análisis de contraste posterior 2–1 por vóxel (Fig. 5G), tanto FLE como TLE (Fig. 1 complementaria) mostraron menos activación frontoparietal que los controles (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Correlación de las medidas de resonancia magnética funcional con el rendimiento cognitivo.

Para las tareas de resonancia magnética funcional del lenguaje, una mayor activación frontal inferior se asoció con una mayor fluidez verbal fuera del escáner y puntuaciones de denominación; la denominación también se correlacionó positivamente con la activación temporal lateral, particularmente durante la resonancia magnética funcional de generación de verbos (Fig. 6A). Por el contrario, una menor desactivación de la precuneus bilateral durante la resonancia magnética funcional de fluidez verbal y las áreas temporales posteriores derechas durante la resonancia magnética funcional de generación de verbos se relacionaron con una menor fluidez fuera del escáner y una menor capacidad de denominación, respectivamente (PFWE).<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Para la resonancia magnética funcional de la memoria de trabajo verbal, las puntuaciones de intervalo de dígitos fuera del escáner se correlacionaron positivamente con (i) la activación frontoparietal bilateral durante la memoria de trabajo verbal (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Para 2-1 fMRI de memoria de trabajo visual posterior, las puntuaciones de desempeño de la tarea visual 2 Back (en el escáner) se correlacionaron positivamente con (i) activación frontoparietal bilateral a nivel de vóxel (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Figura 6 Correlaciones de medidas de imágenes funcionales con el rendimiento cognitivo. Las representaciones cerebrales y las secciones de la izquierda muestran mapas estadísticos de regresiones múltiples no paramétricas que exploran asociaciones entre la resonancia magnética funcional del lenguaje (generación de verbos) y las puntuaciones de denominación (A), y entre la resonancia magnética funcional de la memoria de trabajo (tarea verbal) y las puntuaciones de intervalo de dígitos (D). Las escalas de colores fríos/cálidos se refieren a asociaciones negativas/positivas, respectivamente. Los mapas se muestran en P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

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