¿La diabetes gestacional aumenta el riesgo de enfermedad renal materna? Un estudio de cohorte nacional sueco

Resumen

Antecedentes La diabetes gestacional (DMG) se asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares. No está claro si la DMG se asocia de forma independiente con el riesgo de enfermedad renal crónica. El objetivo era examinar la asociación entre DMG y ERC materna y enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) y determinar si esto depende de la progresión a T2DM manifiesta. Métodos Se diseñó un estudio de cohorte basado en la población utilizando datos del registro nacional sueco. El diagnóstico previo de DMG fue la principal exposición, y se estratificó según si las mujeres desarrollaron DMT2 después del embarazo. Usando modelos de regresión de Cox, estimamos el riesgo de ERC (estadios 3-5), ESKD y diferentes subtipos de ERC (tubulointersticial, glomerular, hipertensiva, diabética, otra).

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Peter M. BarrettID1,2*, Fergus P. McCarthy2, Marie Evans3, Marius Kublickas4, Ivan J. Perry1, Peter Stenvinkel3, Karolina Kublickiene3‡, Ali S. Khashan1,2‡ 1 Escuela de Salud Pública, University College Cork, Cork, Irlanda, 2 Centro Irlandés de Investigación Traslacional Fetal y Neonatal, Hospital de Maternidad de la Universidad de Cork, University College Cork, Cork, Irlanda, 3 División de Medicina Renal, Departamento de Intervención Clínica, Ciencia y Tecnología (CLINTEC), Instituto Karolinska, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia, 4 Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia ‡ Los autores de KK y ASK contribuyeron por igual y los autores principales conjuntos en este trabajo. * peter.barrett@ucc.ie

Conclusión

Las mujeres que experimentan DMG y DMT2 subsiguiente tienen un mayor riesgo de desarrollar ERC y ESKD. Sin embargo, las mujeres con diagnóstico de DMG que nunca desarrollaron DMT2 manifiesta tienen un riesgo similar de futura ERC/ESKD que aquellas con embarazos sin complicaciones.

Fondo

La incidencia de diabetes gestacional (DMG) está aumentando y, en 2019, se estimó que el 13 % de todos los embarazos en todo el mundo pueden verse afectados por la DMG [1]. Las razones de esto son multifactoriales, pero incluyen el aumento de la edad materna, una mayor prevalencia de obesidad entre las mujeres embarazadas y una reducción de los umbrales de diagnóstico para la DMG [2]. Las mujeres que experimentan DMG tienen mayor riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular posterior [3], pero se sabe menos acerca de las secuelas renales a largo plazo después de la DMG. La enfermedad renal crónica (ERC) es una causa altamente prevalente y prevenible de mala salud entre las mujeres, y su incidencia es mayor entre aquellas que experimentan otras complicaciones relacionadas con el embarazo [4]. La enfermedad renal en etapa terminal (IRT), aunque relativamente rara, causa una carga desproporcionada de morbilidad y mortalidad prematura [5]. Sin embargo, pocos estudios han examinado si la DMG aumenta de forma independiente el riesgo de ERC o ERC materna [6–9]. Las mujeres que experimentan DMG tienen un riesgo 10-veces mayor de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2) [10], y la DM2 es un factor de riesgo para la ERC [2]. Sin embargo, aproximadamente la mitad de las mujeres a las que se les diagnostica DMG nunca desarrollarán DMT2. Las mujeres con diagnóstico de DMG tienen más probabilidades de tener marcadores persistentes de disfunción endotelial en los años posteriores al embarazo [11–13]. Como resultado, pueden estar predispuestas a una variedad de enfermedades cardiovasculares y renales en comparación con las mujeres que permanecieron normoglucémicas durante el embarazo. Pero hasta la fecha, la evidencia que relaciona el diagnóstico previo de DMG con el riesgo a largo plazo de insuficiencia renal ha sido contradictoria [4, 7, 14–18]. El objetivo de este estudio fue medir la asociación entre DMG y el riesgo posterior de ERC y ERC materna. Intentamos determinar si este riesgo persiste en una variedad de subtipos de ERC independientemente de las comorbilidades médicas y obstétricas. También buscamos identificar si este riesgo difería entre las mujeres con diagnóstico de DMG según si posteriormente se les diagnosticó DMT2 o no.

Métodos

Diseño del estudio

Llevamos a cabo un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional de madres que dieron a luz en Suecia entre el 01/01/87 y el 31/12/12. Los datos se obtuvieron del Registro Médico Sueco de Nacimientos (MBR, establecido en 1973) y las mujeres se incluyeron si tuvieron su primer parto el 01/01/87 o después, cuando la información sobre el diagnóstico de DMG estaba disponible. El MBR se validó en 2002 y la calidad de las variables se consideró alta [19]. La información del MBR se vinculó con los datos del Registro Nacional Sueco de Pacientes (NPR) y el Registro Renal Sueco (SRR) hasta el 31/12/13 para identificar a aquellos que desarrollaron ERC o ESKD durante el seguimiento. La NPR contenía información sobre admisiones de pacientes hospitalizados desde 1964 en adelante y revisiones de pacientes ambulatorios desde 2001 en adelante. El SRR contenía información sobre diagnósticos de ESKD desde 1991 en adelante y sobre ERC (etapa 3-5) desde 2007 en adelante. El SRR registró principalmente visitas ambulatorias para pacientes con ERC una vez que alcanzaron un eGFR<30ml in/1.73m2="" (i.e.="" stage="" 4–5="" ckd).="" however,="" nephrology="" units="" are="" also="" encouraged="" to="" include="" patients="" who="" are="" earlier="" in="" the="" course="" of="" their="" disease="" (egfr="" 30-60ml/min/1.73m2,="" i.e.="" stage="" 3="" ckd),="" but="" this="" is="" not="" mandatory.="" the="" registers="" were="" linked="" using="" unique="" anonymized="" serial="" numbers="" (lpnr)="" which="" were="" derived="" from="" each="" participant's="" personal="" identification="" number="" before="" the="" research="" team="" received="" the="" data.="" information="" from="" the="" swedish="" death="" register="" and="" migration="" register="" was="" also="" used="" to="" censor="" women="" who="" died="" or="" emigrated="" during="">

Intentamos incluir una población sana al inicio del estudio para reducir la posibilidad de confusión por comorbilidades. Las mujeres fueron excluidas al inicio del estudio si tenían condiciones médicas previas al embarazo que pudieran aumentar el riesgo de ERC/ESKD. Utilizamos el MBR y el NPR para identificar y excluir a las mujeres que tenían las siguientes comorbilidades en la fecha del primer parto o antes: CKD/ESKD previa, enfermedad cardiovascular (ECV), hipertensión crónica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, coagulopatías , hemoglobinopatías o vasculitis. Las mujeres que tenían un diagnóstico de diabetes al inicio (tipo 1 o tipo 2), definido como un diagnóstico en el MBR o NPR en la fecha de su primer parto o antes, también fueron excluidas ya que esas mujeres no podían, por defecto, desarrollar DMG. dentro del conjunto de datos (S1 Fig). Excluimos a las mujeres que tuvieron embarazos múltiples, nacimientos con fechas de parto inverosímiles y nacimientos con pesos al nacer inverosímiles para la edad gestacional. Usamos tres iteraciones de la codificación ICD para identificar a las mujeres que tenían la enfermedad antes del embarazo; Codificación ICD-8 (1973–1986, utilizada para verificar diagnósticos previos de NPR y MBR al inicio), codificación ICD-9 (1987–1996 inclusive) y codificación ICD-10 (1997 adelante). La lista de códigos ICD utilizados en el estudio está disponible en la Tabla S1.

Diabetes gestacional

GDM was the main exposure of interest and was based on ICD-coded diagnosis in the MBR or NPR. ICD coding for GDM was only available from 1987 onwards (ICD-9 code 648W, ICD-10 code O244), hence the study was restricted to women whose first birth occurred during or after 1987. In Sweden, there has been a lack of consensus regarding screening regimes for GDM. Antenatal care is organized across 43 different Maternal Health Care Areas (HCAs). Some MHCAs apply universal screening of GDM to all pregnant women and other regions use a selective approach based on particular risk factors (e.g. previous GDM, previous stillbirth, body mass index (BMI) �30 kg/m2, macrosomic infant >4,5 kg) o mediciones aleatorias de glucosa en sangre [20]. Tanto los regímenes de detección universales como los selectivos estipulan el uso de una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75-g y un valor de glucosa plasmática capilar de 2-horas para el diagnóstico, pero los umbrales de diagnóstico para la DMG varían entre las MHCA. Los umbrales de diagnóstico de glucosa en plasma de 2-horas oscilaron entre 9,0-11,1 mmol/L durante el período de estudio, utilizando muestras capilares o venosas. Un tercio de los MHCA también utilizaron la glucosa en ayunas como criterio de diagnóstico para la DMG. Si se utilizó un umbral de ayuno, la DMG se basó en umbrales de ayuno de 6,1 a 7,0 mmol/L [20, 21]. No teníamos información en el MBR o NPR sobre los umbrales de diagnóstico específicos utilizados para las personas. Se usaron dos variables de exposición separadas para la DMG. La primera variable fue dicotómica (cualquier DMG vs. ninguna) y se incluyó en los modelos estadísticos como variable dependiente del tiempo. Las mujeres se consideraron "expuestas" desde la fecha de su primer parto con DMG, independientemente de los embarazos posteriores no afectados. Las mujeres se consideraron no expuestas (i) si nunca desarrollaron DMG, o (ii) desde la fecha de su primer parto (sin DMG) hasta la fecha de su primer parto afectado por DMG. Por lo tanto, si una mujer tuvo primero un embarazo no afectado (sin DMG) y se le diagnosticó DMG durante un embarazo posterior, contribuiría con el tiempo-persona no expuesto y expuesto durante el seguimiento.

Se creó una segunda variable de exposición dependiente del tiempo para categorizar aún más a las mujeres con diagnóstico de DMG en función de si desarrollaron DMT2 manifiesta. Los diagnósticos de T2DM se identificaron a partir de MBR y NPR utilizando la codificación ICD. Se utilizaron las siguientes categorías: (i) ni DMG ni DMT2 (grupo de referencia) (ii) DMG diagnosticada únicamente, sin DMT2 posterior (iii) DMG únicamente diagnosticada, sin DMG anterior (iv) DMG primero más DMT2 posterior. Este enfoque fue consistente con un estudio de cohorte anterior a gran escala de DMG y ECV materna [22]. Grande para la edad gestacional (LGA) se consideró un marcador indirecto de la gravedad de la DMG si se produjo en el mismo embarazo que la DMG [23]. LGA se definió en el MBR como un peso al nacer de 2 desviaciones estándar (SD) por encima de las distribuciones específicas de sexo y edad gestacional, de acuerdo con los estándares de crecimiento suecos basados ​​en el peso [24].

Variables de resultado

La ERC y ESKD maternas fueron los principales resultados definidos por un diagnóstico verificado en el NPR o SRR. La ESKD se definió como ERC en estadio 5, que requería diálisis o trasplante renal. Se asumió que la fecha más temprana en la que una mujer apareció en el NPR o en el SRR fue su fecha de diagnóstico de CKD/ESKD. Las mujeres fueron excluidas si fueron diagnosticadas con CKD/ESKD dentro de los tres meses de su último embarazo para evitar una posible clasificación errónea con lesión renal aguda. Las mujeres que tenían cualquier forma de CKD/ESKD debido a una causa congénita o genética identificable también fueron excluidas para reducir la posibilidad de confusión (Tabla S1). Se utilizaron los siguientes subtipos/etiologías de ERC: tubulointersticial, glomerular/proteinúrica (es decir, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, glomerulonefritis crónica), hipertensiva, diabética, otra ERC/no especificada. El proceso para seleccionar estas categorías se ha descrito en detalle en otro lugar [25].

covariables

We adjusted for the following covariates: maternal age, country of origin (Sweden vs elsewhere), maternal education (highest level achieved), parity, antenatal BMI in a first pregnancy, gestational weight gain, smoking during pregnancy, and preeclampsia. All analyses were stratified by year of delivery. Information on maternal education was based on the highest educational achievement recorded in the Swedish Register of Education. Smoking status was based on any reported smoking during pregnancy, either at the first antenatal visit or at 30–32 weeks' gestation. BMI was measured based on weight (kg) and height (m) at the first antenatal visit. Gestational weight gain was measured by subtracting each woman's weight (kg) at a first antenatal visit from her weight (kg) at the time of first delivery. This was categorized as optimal, inadequate, or excessive using established criteria, based on BMI category at the first antenatal visit [26]. Maternal exposure to preeclampsia was included as a time-dependent covariate. Preeclampsia was defined as a diastolic blood pressure of >90 mm Hg con proteinuria (0,3 g/d o más de 1 en una tira reactiva de orina), pero excluyendo a las mujeres que desarrollaron preeclampsia superpuesta a hipertensión crónica, ya que las mujeres con hipertensión antes del embarazo se excluyeron al inicio [25].

Consideraciones éticas

Se obtuvo la aprobación ética de la Autoridad Sueca de Revisión Ética en Estocolmo (Regionala Etikpro¨vningsna¨mnden Stockholm; Dnr 2012/397-31/1) y el Comité de Ética e Investigación Social, University College Cork (2019–109).

análisis estadístico

La asociación entre DMG y el riesgo de ERC/ESKD materna se midió utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para estimar las diferencias en las curvas de supervivencia. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales multivariables de Cox para estimar los cocientes de riesgo ajustados por edad y completamente ajustados (AHRS) y los intervalos de confianza (IC) del 95 por ciento. Las mujeres fueron seguidas desde la fecha de su primer parto único hasta la fecha de diagnóstico de ERC/IRT, fecha de finalización del estudio (31/12/13), o censura por muerte o emigración, lo que ocurriera primero. Por lo tanto, las mujeres dejaron de contribuir con el tiempo-persona una vez que se les diagnosticó ERC o ERT, y los embarazos posteriores no se incluyeron en el análisis. Se utilizaron valores de p bilaterales, y p<0.05 denoted="" statistical="" significance.="" firstly,="" we="" estimated="" the="" overall="" association="" between="" gdm="" and="" maternal="" ckd="" and="" eskd="" respectively="" (vs.="" women="" who="" never="" had="" gdm,="" irrespective="" of="" subsequent="" t2dm).="" secondly,="" we="" measured="" associations="" between="" gdm="" and="" subtypes="" of="" ckd="" in="" separate="" models.="" thirdly,="" we="" repeated="" the="" analyses="" to="" identify="" whether="" associations="" differed="" according="" to="" whether="" gdm-diagnosed="" women="" developed="" subsequent="" t2dm.="" we="" also="" explored="" the="" associations="" between="" gdm="" +/-="" lga="" with="" maternal="" ckd="" and="" eskd="" respectively.="" a="" priori,="" we="" planned="" to="" assess="" effect="" modification="" by="" country="" of="" birth="" (sweden="" vs.="" elsewhere)="" and="" maternal="" bmi="" (obese="" vs.="" non-obese="" at="" first="" antenatal="" visit).="" all="" analyses="" were="" performed="" using="" stata="" version="" 15="" (statacorp="" llc).="" there="" were="" missing="" data="" for="" maternal="" education,="" smoking,="" bmi="" at="" the="" first="" antenatal="" visit,="" and="" gestational="" weight="" gain="" [19,="" 27].="" we="" used="" multiple="" imputations="" by="" chained="" equations="" to="" address="" missing="" data,="" using="" linear="" models="" to="" impute="" bmi="" and="" gestational="" weight="" gain,="" and="" multinomial="" logistic="" models="" to="" impute="" maternal="" education="" and="" smoking="" status="" (m="">

Resultados

La cohorte del estudio consistió en 1 121 633 mujeres únicas que tuvieron 2 458 580 partos únicos, seguidas durante un total de 15 303 798 años-persona. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 12,2 años (rango intercuartílico (RIC) de 6,2 a 19,3 años). Hubo 15.595 mujeres (1,4 por ciento) diagnosticadas con DMG al menos una vez. La incidencia de DMG se duplicó con el tiempo, de 562 diagnósticos por 100000 nacimientos en 1987–1991 a 1116 diagnósticos por 100000 nacimientos en 2007–2012. El perfil demográfico de las mujeres embarazadas también cambió con el tiempo de una edad media de 26,4 (± 4,7) años en 1987–1991 y una prevalencia de obesidad del 3,9 % a una edad materna media de 30,2 (± 5,3) años en 2007–2012 , y 12,1 por ciento de prevalencia de obesidad (Tabla S2). Las mujeres a las que se les diagnosticó DMG tenían más probabilidades de tener una edad mayor en el primer parto, nacieron fuera de Suecia, tenían sobrepeso u obesidad en la primera visita prenatal y tenían menos probabilidades de tener una educación de tercer nivel que otras mujeres (Tabla 1) . De 1987 a 2013, 5879 mujeres (0,5 por ciento) desarrollaron ERC, de las cuales 1343 (22,8 por ciento) tenían ERC tubulointersticial; 1.800 (30,6 por ciento) tenían ERC glomerular/proteinúrica; 138 (2,3 por ciento) tenían ERC hipertensiva; 137 (2,3 por ciento) tenían ERC diabética; 2.461 (41,8 por ciento) tenían ERC por otras causas o no especificadas. En general, 228 mujeres (0,02 por ciento) desarrollaron ESKD durante el seguimiento. Hubo 12.232 muertes durante el seguimiento (1,1 por ciento de todos los participantes). El diagnóstico de DMG no se asoció significativamente con la mortalidad durante el seguimiento (p=0.804). Sin embargo, la tasa de mortalidad fue significativamente mayor entre las mujeres a las que se les diagnosticó ERC durante el seguimiento (n=349, 5,9 por ciento) en comparación con las mujeres a las que no se les diagnosticó ERC (n=11,883, 1,1 porcentaje ) (p<>

Cualquier historial de diabetes gestacional

El riesgo de ERC pareció aumentar entre las mujeres que alguna vez tuvieron antecedentes de DMG en comparación con las mujeres que no los tuvieron (log-rank p<0.001). after="" adjusting="" for="" potential="" confounders,="" women="" who="" were="" ever="" diagnosed="" with="" gdm="" had="" a="" higher="" risk="" of="" developing="" ckd="" (vs.="" no="" gdm,="" ahr="" 1.81,="" 95%="" ci="" 1.54–2.14)="" (table="" 2).="" the="" median="" time="" to="" ckd="" diagnosis="" was="" also="" shorter="" in="" women="" who="" were="" exposed="" to="" gdm="" (median="" 5.9="" years,="" iqr="" 2.6–12.0)="" compared="" to="" women="" who="" were="" never="" diagnosed="" with="" gdm="" (median="" 6.7="" years,="" iqr="" 2.8–11.4)="" (s3="" table).="" the="" risk="" of="" ckd="" differed="" considerably="" by="" subtype.="" the="" association="" was="" particularly="" strong="" for="" diabetic="" ckd="" (ahr="" 8.81,="" 95%="" ci="" 6.36–12.19),="" but="" was="" also="" observed="" for="" hypertensive="" ckd="" (ahr="" 2.46,="" 95%="" ci="" 1.06–5.69)="" and="" glomerular="" ckd="" (ahr="" 1.86,="" 95%="" ci="" 1.37–2.51).="" there="" was="" no="" significant="" association="" between="" gdm="" and="" risk="" of="" future="" tubulointerstitial="" ckd="" or="" other/="" non-specific="" forms="" of="" ckd.="" gdm="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" eskd="" (vs.="" no="" gdm,="" ahr="" 4.52,="" 95%="" ci="" 2.75–7.44),="" but="" there="" were="" too="" few="" eskd="" outcomes="" to="" allow="" separate="" analysis="" of="" eskd="" subtypes.="" women="" who="" experienced="" gdm="" and="" lga="" concurrently="" had="" a="" higher="" risk="" of="" ckd="" (ahr="" 3.03,="" 95%="" ci="" 2.28–4.03)="" compared="" with="" those="" who="" experienced="" gdm="" alone="" (without="" lga)="" (ahr="" 1.58,="" 95%="" ci="" 1.31–1.93).="" similarly,="" the="" risk="" of="" eskd="" was="" stronger="" in="" women="" who="" experienced="" gdm="" and="" lga="" concurrently="" (ahr="" 8.37,="" 95%="" ci="" 3.64–19.23)="" than="" in="" women="" who="" experienced="" gdm="" alone="" (ahr="" 3.78,="" 95%="" ci="" 2.08–6.87)="" (s4="">

Diabetes gestacional y posterior diabetes tipo 2

Cuando se consideró el efecto de la DMT2 subsiguiente, las asociaciones entre DMG (solo) y ERC o ERC se atenuaron hasta no ser significativas (ERC, aHR 1,11, IC del 95 por ciento 0,89–1,38; ESKD, aHR 1,58, IC del 95 por ciento 0.70–3.60 respectivamente) (Tabla 3). Las mujeres que tenían antecedentes de DM2 solo tenían un mayor riesgo de ERC (aHR 20,70, IC del 95 % 18,72–22,88), ESKD (aHR 59,56, IC del 95 % 42,90–82,70) y cada uno de los subtipos renales. Las mujeres que habían sido diagnosticadas por primera vez con DMG y posteriormente desarrollaron DMT2 evidente durante el seguimiento tenían el riesgo más alto de futura ERC (aHR 21.70, IC del 95 por ciento 17.17–27.42) o ESKD (aHR 112.37, IC del 95 por ciento 61.22–206.38). Se observó modificación del efecto por país de nacimiento para asociaciones con ERC. Sin embargo, esto fue impulsado en gran medida por asociaciones diferenciales entre T2DM y CKD, en lugar de GDM. No se observó una modificación significativa del efecto en el IMC materno (tabla S5).

Discusión

Nuestro objetivo fue determinar si la DMG se asoció de forma independiente con el riesgo a largo plazo de ERC y ERC maternas. En general, las mujeres a las que alguna vez se les diagnosticó DMG parecían tener un mayor riesgo de ERC/ESKD durante el seguimiento, y este riesgo difería según el subtipo de ERC. Sin embargo, esto se explica en gran medida por la predisposición de las mujeres con diagnóstico de DMG a una futura DMT2. Cuando se separaron los efectos de la DMG y la DMT2 posterior, las asociaciones entre DMG y CKD/ESKD, en ausencia de DMT2 posterior, se atenuaron en gran medida y se volvieron no significativas. Por el contrario, persistieron fuertes asociaciones entre T2DM y CKD/ESKD. Investigaciones anteriores informaron que las mujeres con antecedentes de DMG tienen más probabilidades de presentar signos tempranos de insuficiencia renal, como tasa de filtración glomerular elevada [16] o microalbuminuria [7, 17] durante los años posteriores a la reproducción. Sin embargo, ha habido incertidumbre en la literatura publicada sobre si la DMG aumenta de forma independiente el riesgo de ERC clínicamente significativa (estadio 3 o mayor) [4]. Los estudios existentes se han visto limitados por el ajuste incompleto de los factores de confusión como la obesidad materna o las comorbilidades preexistentes [8, 17], el uso de datos de resultados no específicos, como las hospitalizaciones relacionadas con la función renal [18], o la consideración inadecuada de los efectos de la DM2 posterior. [8, 17, 18].

Nuestros hallazgos son consistentes con estudios prospectivos de América del Norte que informaron que las mujeres que experimentan DMG, pero que nunca desarrollan DMT2 manifiesta, tienen un riesgo equivalente de ERC/ERT clínicamente significativa que aquellas que permanecen normoglucémicas durante el embarazo [7, 9]. La única excepción a esto fue el riesgo de ERC glomerular, donde persistió una asociación modesta entre las mujeres que estuvieron expuestas a DMG sola. Hasta donde sabemos, nuestra investigación es la primera en reportar asociaciones para CKD y ESKD por separado para la misma cohorte de mujeres, así como la primera en proporcionar información detallada sobre los subtipos de CKD. La DMG se ha establecido como un factor de riesgo independiente para la inflamación subclínica [28] y la disfunción endotelial [11], pero las implicaciones a largo plazo de esto aún están surgiendo. Las mujeres con diagnóstico de DMG tienen un mayor riesgo de síndrome metabólico en la vejez, incluso si siguen siendo tolerantes a la glucosa en los años posteriores al embarazo, y esto sugiere una predisposición subyacente a la enfermedad crónica [29].

La investigación cardiovascular ha indicado que las mujeres con diagnóstico de DMG pueden permanecer en riesgo de ECV en el futuro independientemente de la DMT2 [9, 30], aunque la evidencia de esto sigue sin ser concluyente [22]. Por el contrario, nuestro estudio sugiere que las mujeres con diagnóstico de DMG solo tienen un mayor riesgo de ERC/ESKD si desarrollan DMT2 en los años posteriores al embarazo. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que la DMG puede tener un impacto diferencial en el riesgo a largo plazo de resultados de enfermedades microvasculares y macrovasculares [9]. En general, la proporción de mujeres diagnosticadas con DMG en este estudio fue más baja de lo esperado (1,4 por ciento) y hay varias razones posibles para esto. El verdadero nivel de DMG depende del método de detección empleado (universal o selectivo), el umbral de diagnóstico utilizado, las características de fondo de las mujeres embarazadas en la población y la aceptación de la detección [20]. Durante el período de estudio, la mayoría de las MHCA en Suecia utilizaron un enfoque selectivo de detección de alto riesgo para la DMG. Los criterios de diagnóstico para la DMG fueron relativamente estrictos, particularmente durante los primeros años del estudio, y es probable que muchos casos de DMG no fueran diagnosticados. Además, la prevalencia de obesidad fue baja en este estudio según los estándares internacionales, lo que sugiere que las mujeres en edad fértil en Suecia pueden haber tenido un menor riesgo de DMG [31].

No obstante, observamos un aumento en la tasa de incidencia de DMG durante la duración de este estudio. Es probable que esto haya sido impulsado por el aumento de la edad materna en el momento del parto, el aumento de la prevalencia de la obesidad, el estilo de vida sedentario entre algunas mujeres embarazadas y los cambios en los criterios de diagnóstico [20, 31, 32]. También examinamos si el LGA concurrente impactó en las asociaciones entre GDM y CKD/ESKD. Las madres de descendientes LGA tienden a tener niveles antropométricos, de lípidos y de glucosa menos favorables a lo largo de su vida, lo que sugiere una salud metabólica más deficiente en comparación con las mujeres cuyos hijos nacen apropiados para la edad gestacional [33]. La GDM y la LGA concurrentes se asociaron con aumentos en el riesgo general de futura CKD/ESKD, posiblemente debido a un mayor riesgo de progresión a T2DM. La proporción de nacimientos afectados por LGA está aumentando, y esto puede estar relacionado con aumentos en el IMC materno, el aumento de la incidencia de DMG y la disminución del tabaquismo materno [34]. Aunque todas las mujeres con diagnóstico de DMG justifican la vigilancia posparto de DMT2, aquellas que tienen partos LGA simultáneos pueden tener un riesgo particularmente alto de enfermedad crónica y pueden beneficiarse más de las intervenciones preventivas más tempranas.

Se ha sugerido que las mujeres negras con diagnóstico de DMG pueden tener un mayor riesgo de ERC que las mujeres blancas con diagnóstico de DMG [4]. Solo pudimos explorar los efectos del origen étnico en este estudio según el país de nacimiento de la madre (Suecia frente a otros lugares). Suecia tenía una población predominantemente caucásica blanca durante el período de estudio, y es probable que los nacidos fuera de Suecia tuvieran una diversidad étnica más amplia. Sin embargo, nuestro análisis sugiere que cualquier modificación del efecto por origen étnico puede estar impulsada por asociaciones diferenciales entre DMT2 y ERC, y no por la DMG en sí. Las mujeres negras tienen un mayor riesgo de DMT2 en comparación con las mujeres blancas [35], y esto puede aumentar su riesgo de ERC en el futuro, independientemente de la DMG anterior [36, 37]. Las mujeres que experimentaron DMT2 con o sin DMG previa tenían un mayor riesgo de ERC y ERC, incluidos múltiples subtipos de patología renal no relacionada con la diabetes. Los mecanismos subyacentes a las asociaciones con la ERC no diabética son inciertos. Puede haber vías reguladoras inflamatorias o metabólicas compartidas que conduzcan a la progresión de la ERC en mujeres con hiperglucemia. Por ejemplo, la disminución de la expresión del factor 2 relacionado con el factor nuclear renal eritroide 2- (NRF 2) puede aumentar el riesgo de una variedad de enfermedades renales en la edad adulta [38].

Fortalezas y limitaciones

The national Swedish registers have a high level of completeness and contain data on >96 por ciento de las mujeres embarazadas [19]. Pudimos ajustar una amplia gama de covariables y redujimos los factores de confusión al excluir a las mujeres con comorbilidades relevantes, incluida la diabetes antes del embarazo y la enfermedad renal. Clasificamos la ERC según subtipos específicos para obtener una descripción más detallada de las formas diabéticas y no diabéticas de la ERC, y pudimos separar los efectos de la DMG de la DMT2 según el momento de cada diagnóstico. Nuestra información sobre DMG se basó en el diagnóstico codificado por la CIE y no pudimos identificar qué criterios de detección o diagnóstico se habían aplicado a diferentes personas. La mayoría de las MHCA emplearon un enfoque selectivo y de alto riesgo para la detección y esto puede haber introducido una clasificación errónea diferencial ya que las mujeres obesas, las que tuvieron partos LGA y las mujeres con antecedentes de DMG tenían más probabilidades de haber sido diagnosticadas con DMG en comparación con las que parecían por lo demás saludable. Es posible que muchos casos de DMG no hayan sido diagnosticados y esto puede haber diluido la magnitud de los verdaderos tamaños del efecto [21].

Sin embargo, consideramos los criterios de detección relevantes en nuestros modelos estadísticos (p. ej., obesidad, LGA) y, por lo tanto, es poco probable que el riesgo de CKD/ESKD difiera sustancialmente del observado aquí. En 2015, la Junta Nacional Sueca de Salud y Bienestar recomendó pasar a los criterios de diagnóstico estandarizados de la OMS para la DMG mediante muestreo venoso [39], pero esto ocurrió después del período de estudio. La mayoría de los casos de CKD/ESKD se identificaron utilizando diagnósticos codificados por ICD en el NPR, con menos casos identificados a partir del SRR. Aunque es probable que los datos de ESKD estuvieran virtualmente completos, es posible que las mujeres con CKD hayan sido infradiagnosticadas o infravaloradas. Aunque la NPR había logrado una cobertura nacional para todas las admisiones hospitalarias en Suecia en 1987, los datos de revisión de pacientes ambulatorios solo se recopilaron a partir de 2001 en adelante. El SRR comenzó a recopilar datos de ERC a partir de 1991 y solo recopiló datos de ERC a partir de 2007. Algunas madres pueden haber sido demasiado jóvenes para haber desarrollado ERC sintomática, en particular para los subtipos hipertensivos o diabéticos que tienden a desarrollarse durante décadas y afectan a las mujeres en la edad adulta. La carga de la patología subclínica entre estas mujeres es incierta. Sin embargo, aquellas mujeres que fueron identificadas como casos de ERC/ESKD probablemente tenían diagnósticos válidos dado que la mayoría de los diagnósticos en el NPR tienen valores predictivos positivos altos [40].

Aunque controlamos una amplia variedad de covariables, no teníamos información sobre tratamientos específicos administrados para DMG, factores de estilo de vida (p. ej., dieta, actividad física) o datos de biomarcadores como estado de tolerancia a la glucosa, tasa de filtración glomerular o dislipidemia en el seguimiento. . Además, aunque excluimos a las mujeres que habían heredado formas de ERC al inicio del estudio, no teníamos información sobre antecedentes familiares de DM2, por lo que no podemos excluir la posibilidad de alguna confusión genética residual. La proporción de mujeres que progresaron de DMG a DMT2 fue baja. Esto puede deberse a que nuestra cohorte consistía principalmente en mujeres caucásicas que estaban sanas al inicio del estudio. El período de seguimiento después del embarazo fue relativamente corto y es posible que la diabetes tipo 2 no se haya determinado correctamente, ya que solo teníamos acceso a diagnósticos a nivel hospitalario y no a datos de atención primaria. Además, dado que excluimos a las mujeres con comorbilidades médicas relevantes al inicio del estudio, no pudimos evaluar el posible efecto aditivo de la DMG en mujeres que de otro modo podrían estar predispuestas a la ERC. Estos hallazgos sugieren que las mujeres que experimentan DMG y DMT2 subsiguiente pueden tener un riesgo significativamente mayor de ERC y ERT, pero las mujeres que experimentan DMG sola (sin DMT2 posterior) tienen un riesgo equivalente de futura enfermedad renal que aquellas cuyos embarazos fueron normoglucémicos.

Postpartum screening for T2DM, and lifestyle or pharmacological interventions aimed at preventing the onset of T2DM, are likely to reduce the burden of kidney disease among women who have been diagnosed with GDM. Given that GDM disproportionately affects marginalized groups, including women from less educated or ethnic minority backgrounds [1, 2], such interventions may help to reduce existing health inequalities. It has been suggested that obstetric information may add incremental value to clinical risk prediction tools for CVD or CKD [41]. International cardiovascular guidelines now suggest that adverse pregnancy outcomes may be considered sex-specific 'risk enhancing factors' which can be used to inform primary and secondary preventive interventions for patients in lower CVD risk categories [42]. However, to date, there is a dearth of research on the use of obstetric risk factors in renal risk prediction models. Further population-based studies with long periods of follow-up (>10 años) para determinar si la información obstétrica, incluida la DMG, se puede utilizar para mejorar los algoritmos de predicción del riesgo cardiometabólico para las mujeres en el futuro [41].

Conclusión

Las mujeres que experimentan GDM pueden tener un mayor riesgo de CKD o ESKD en la vejez, pero esto se explica en gran medida por su predisposición a la DMT2 en los años intermedios. Las mujeres con diagnóstico de DMG que no desarrollan DMT2 subsiguiente parecen tener un riesgo equivalente de futura ERC/ESKD al de aquellas que permanecen normoglucémicas durante el embarazo. Es probable que las pruebas de detección posparto para la DM2 y el estilo de vida o las intervenciones farmacológicas dirigidas a prevenir la aparición de la DM2 reduzcan la carga de la enfermedad renal entre las mujeres afectadas por la DMG.

para más información:Ali.ma@wecistanche.com