El desarrollo de fármacos ayuda a mejorar el pronóstico a largo plazo de la nefropatía por IgA

La nefropatía por IgA (IgAN) es actualmente la glomerulonefritis primaria más común en China e incluso en el mundo. Estudios anteriores han demostrado que más de un tercio de los pacientes adultos chinos con IgAN progresarán a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) dentro de los 20 años[1]. En la actualidad, los métodos de tratamiento clínico para IgAN son muy limitados y existe una gran necesidad clínica no satisfecha.

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Las Pautas de práctica clínica para el manejo de enfermedades glomerulares de 2021 de la Organización para mejorar los resultados renales globales (KDIGO, por sus siglas en inglés) [2] establecieron el objetivo del control de la proteinuria en<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Cómo reducir aún más la proteinuria en pacientes con IgAN, estabilizar la función renal y mejorar el pronóstico a largo plazo de la enfermedad se ha convertido en el foco de atención común de médicos y pacientes. Este artículo se basa en la investigación del profesor Jonathan Barratt y el progreso de la investigación de medicamentos relacionados con IgAN divulgados en la reunión anual de la Sociedad Europea de Nefrología (ERA) de 2023. Invitamos a expertos en el campo a analizar el estado actual del tratamiento de IgAN en China, mirar hacia el futuro y explorar la solución óptima para IgAN.

La última investigación basada en la evidencia revela la verdad sobre el pronóstico a largo plazo de los pacientes con NIgA[3]

La NIgA es la causa principal de la enfermedad renal crónica (ERC) y la ERC, y la mayoría de los pacientes la desarrollan en adultos jóvenes (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Con 70 años, China todavía carece de datos de evaluación a largo plazo sobre el pronóstico de enfermedades a largo plazo que duran décadas.

Para comprender mejor el pronóstico a largo plazo de los pacientes con NIgA, el profesor Jonathan Barratt, un nefrólogo de renombre mundial, analizó la relación entre la proteinuria y la pendiente de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y el riesgo de ESKD a lo largo de la vida en función de los datos clínicos de los pacientes con IgAN. del Registro de Enfermedades Raras del Riñón (RaDaR). El estudio incluyó a 2439 pacientes con IgAN (IgAN confirmada por biopsia renal, proteinuria > 0,5 g/d o eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), incluidos 2299 adultos y 140 menores.

Los resultados del estudio mostraron que el pronóstico a largo plazo de los pacientes con IgAN no es optimista. Después de una mediana de seguimiento de 5,9 años (3,0-10,5), el 50 % de los pacientes desarrollaron ERT o fallecieron. La mediana del período de supervivencia renal fue de 11,4 (10,5-12,5) años, y la edad promedio de ERT/muerte fue de solo 48 años.

Según la eGFR y la edad en el momento del diagnóstico, casi todos los pacientes corren el riesgo de progresión de la enfermedad a ESKD dentro de su esperanza de vida. Específicamente, para pacientes con una pendiente de TFGe mayor o igual a 3 ml/min/1,73 m2/año y una edad en el momento del diagnóstico menor o igual a 40 años, el riesgo de ESKD de por vida es del 100 por ciento; mientras que para los pacientes con una pendiente de TFGe de 1 ml/min/1,73 m2/año y una edad en el momento del diagnóstico menor o igual a 50 años, el riesgo de ESKD de por vida es de alrededor del 40 %.

El estudio reveló además la relación entre la proteinuria y los resultados renales. El análisis de la proteinuria promedio en el tiempo mostró que cuanto mayor era la proteinuria promedio en el tiempo, peor era la supervivencia renal y más rápida la disminución de la TFGe. Específicamente, los pacientes con IgAN con proteinuria promedio en el tiempo de 0.44-0.88 g/d tenían un riesgo del 30 por ciento de ESKD dentro de los 10 años; pacientes con proteinuria promedio en el tiempo<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

En particular, el estudio señaló que para aquellos pacientes generalmente considerados de "bajo riesgo", es decir, proteinuria<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

El estudio de cohorte del profesor Jonathan Barratt Q1 basado en la población británica mostró que la mayoría de los pacientes con IgAN progresarán a ESKD dentro de 10-15 años, y el resultado clínico es generalmente malo. En combinación con estos datos, ¿podría hablar sobre el estado actual del tratamiento a largo plazo de los pacientes con IgAN en China?

Profesor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d o eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) progresaría a ESKD después de 10 años.

Estos dos estudios de cohorte de China sugieren que el pronóstico de los pacientes con IgAN en China puede ser peor que el de los pacientes occidentales. Esto nos recuerda que necesitamos trabajar en IgAN de muchas maneras:

1. Optimizar la estrategia de tratamiento actual y promover la estandarización del diagnóstico y tratamiento;

2. Para mejorar el pronóstico de los pacientes, continuar fortaleciendo la investigación de nuevos medicamentos;

3. Adelantar en la medida de lo posible el momento de la biopsia renal para lograr un diagnóstico y tratamiento precoces.

Q2 Los resultados de la investigación del profesor Jonathan Barratt muestran que para los pacientes con IgAN de "bajo riesgo" con proteinuria<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesor Lu Jicheng:

El objetivo de manejo de reducir la proteinuria a<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

P3 Gracias a la investigación del profesor Jonathan Barratt, sabemos que el control estricto de los niveles de proteinuria es de gran importancia para mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes con NIgA. Para lograr mejor el objetivo de mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes, ¿cómo deberíamos optimizar la práctica clínica y el diseño de los ensayos?

Profesor Lu Jicheng: Para controlar mejor la proteinuria en los pacientes, podemos trabajar en los siguientes tres aspectos.

1. Preste atención al manejo a largo plazo de los pacientes. El riñón es un "órgano silencioso" y la progresión de la enfermedad a menudo ocurre de manera imperceptible, por lo que el manejo de la enfermedad de los pacientes no puede llevarse a cabo basándose únicamente en los síntomas clínicos. Durante el manejo del paciente, se debe comunicar completamente a los pacientes para que sean conscientes de la importancia del autocontrol de la presión arterial, el control regular de la proteína urinaria (al menos cada 3 meses bajo control estable) y la importancia del control regular de la función renal.

2. Optimizar en base al tratamiento tradicional para controlar al máximo el nivel de proteinuria. Un estudio de cohortes mostró que la optimización de las estrategias de tratamiento existentes, como la dieta y el control de la presión arterial, y un tratamiento de apoyo adecuado con bloqueadores de RAS (RASi), puede mejorar significativamente la proteinuria en los pacientes.

3. Prestar atención a la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Las medidas de tratamiento existentes aún no pueden satisfacer las necesidades de tratamiento. Según los resultados del estudio TESTING, el riesgo de insuficiencia renal en el futuro aumenta en un 7,8 por ciento cada año para los pacientes cuya proteinuria no está bien controlada tras un tratamiento de apoyo, es decir, casi el 80 por ciento de los pacientes desarrollarán insuficiencia renal en un plazo de 10 años. . Después de la terapia hormonal combinada, el efecto curativo es evidente pero las reacciones adversas aumentan. Aunque la terapia hormonal reduce el riesgo de insuficiencia renal en un 40 por ciento, el riesgo de insuficiencia renal residual aún aumenta en un 4,9 por ciento por año, es decir, el 50 por ciento de los pacientes aún desarrollan ERT dentro de los 10 años. Por lo tanto, necesitamos con urgencia medicamentos más efectivos en el mercado para reducir el riesgo anual residual de insuficiencia renal del 4,9 por ciento a menos del 1 por ciento o menos por año.

P4 En base a la iluminación aportada por la investigación del profesor Jonathan y el diagnóstico clínico actual y el estado del tratamiento, ¿qué direcciones de investigación y desarrollo de fármacos cree que se pueden esperar en el futuro?

Profesor Lu Jicheng:

El tratamiento tradicional de IgAN se basa principalmente en tratamientos no específicos, como medicamentos antihipertensivos, RASi, hormonas, etc. Ahora se basa en la patogénesis de IgAN, y el desarrollo de nuevos medicamentos incluye principalmente tres categorías.

La primera clase de fármacos desempeña un papel terapéutico al inhibir la producción de IgA aguas arriba, principalmente incluidos los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el ligando inductor de proliferación (APRIL), dirigidos contra el factor activador de células B (BAFF)/inhibidores duales de APRIL e inmunosupresores intestinales.

La segunda clase de fármacos se dirige al complemento. Después de que el complejo inmune se forme y se deposite en el riñón, activará el complemento y causará daño renal. Por lo tanto, se ha explorado activamente una variedad de fármacos dirigidos al complemento, incluidos principalmente el inhibidor del factor B LNP023, nucleótidos antisentido y fármacos dirigidos a los inhibidores de la serina proteasa asociada a lectina de unión a manano-2 (MASP-2).

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 por ciento

Tenemos motivos para predecir que, en el futuro, se espera que el uso combinado de los tres tipos de fármacos anteriores reduzca significativamente el riesgo de insuficiencia renal residual en pacientes con NIgA.

Vea la esperanza del progreso del fármaco IgAN de ERA 2023

Aunque el statu quo del control de la nefropatía por IgAN todavía es escaso, el amanecer de la esperanza se avecina. En el 60.° Congreso de la ERA, que se llevó a cabo en 2023, continúan surgiendo investigaciones sobre nuevos medicamentos dirigidos a varios objetivos para mejorar el tratamiento de IgAN.

Se utiliza en la fuente del "éxito cuádruple" para apuntar a la producción de Gd-IgA corriente arriba, y ha atraído mucha atención como fármaco terapéutico. Zigakibart (BION-1301), un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une y bloquea APRIL, fue lanzado [4] Los resultados del análisis provisional del último estudio clínico de fase I/II mostraron que en todos los pacientes del grupo combinado análisis de las cohortes 1 y 2, el tratamiento con BION-1301 podría reducir la proteinuria en un promedio del 20 % a las 12 semanas, del 39 % a las 24 semanas y del 67 % a las 52 semanas. Al mismo tiempo, el estudio también demostró que el tratamiento prolongado con BION-1301 puede brindar beneficios clínicos sostenidos a los pacientes: a las 76 semanas de tratamiento, la proteinuria promedio de 7 pacientes disminuyó en un 67 %; a las 100 semanas de tratamiento, la proteinuria promedio de 5 pacientes disminuyó en un 72 por ciento.

El fármaco VIS649, que también es un anticuerpo monoclonal anti-APRIL, también mostró una buena eficacia en la reducción de la proteinuria. Los resultados del análisis intermedio de su estudio de Fase II mostraron que, en comparación con el grupo placebo, el tratamiento con VIS649 durante 36 semanas redujo significativamente la proteinuria en un 43 % [5].

Además, los resultados del estudio clínico de fase 2b (ORIGIN) del inhibidor dual Atacicept del factor activador de células B (BAFF)/APRIL en el tratamiento de pacientes con NIgA mostraron que después de 36 semanas de tratamiento con Atacicept, los cambios en la proteinuria evaluados por UPCR se redujeron en un promedio del 35 por ciento en comparación con la línea de base [6].

Los resultados de seguimiento de 2-años del estudio de fase III NeflgArd de cápsulas de liberación retardada de budesonida para la inmunidad intestinal (Nefecon) mostraron que, en comparación con el grupo de placebo, el grupo de 16 mg de Nefecon tuvo una UPCR significativamente más baja desde el inicio (30,7 por ciento frente al 1 por ciento)[7], y una disminución significativamente menor en la TFGe desde el inicio (-6.11 frente a -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, que se dirige y bloquea los receptores de endotelina tipo A (ETA), es un fármaco de investigación que ha atraído mucha atención en el campo. En esta conferencia de la ERA, se anunció el diseño del estudio ASSIST que explora la terapia combinada de Atrasentan y SGLT2i [8], que se espera enriquezca aún más la estrategia sin inmunoterapia para la NIgA. Atrasentan es un nuevo fármaco prometedor para IgAN. Los resultados de su estudio clínico de fase II (AFFINITY) muestran que Atrasentan puede reducir de forma continua y significativa la proteinuria, con una reducción media de la proteinuria del 54,7 % tras 24 semanas de tratamiento, y es seguro y bien tolerado[9].

El estudio de cohorte del profesor Jonathan Barratt nos ha dado mucho en qué pensar. Este estudio muestra que los pacientes tradicionalmente considerados de "bajo riesgo" con proteinuria<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

En la actualidad, una variedad de nuevos fármacos con diferentes mecanismos nos traen esperanza. Estos medicamentos incluyen anticuerpos monoclonales APRIL dirigidos, inhibidores duales BAFF/APRIL e inmunosupresores intestinales que inhiben la producción de IgA aguas arriba; fármacos del complemento dirigidos a inhibidores del factor B y dirigidos a inhibidores de MASP-2; nuevos medicamentos no específicos que pueden usarse para el tratamiento a largo plazo: bloqueadores de los receptores de endotelina Atrasentan, Sparsentan y SGLT2i, etc. Estos medicamentos han demostrado una buena eficacia en la reducción de la proteinuria en la investigación. Se cree que con el desarrollo de más estudios clínicos, entrarán en aplicación clínica más fármacos nuevos, lo que seguramente "romperá" el actual dilema de tratamiento de la IgAN y mejorará el pronóstico a largo plazo de los pacientes con IgAN.

Referencia:

[1]LeW, et al. Trasplante Nephrol Dial. 2012 abril;27(4):1479-1485.

[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organisation (KDIGO) Pautas de práctica clínica para la nefropatía por IgA.

[3]Lanzador D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13 de abril de 2023.

[4] Después del "matrimonio" con Novartis, Chinook aportó dos activos básicos para "explotar el campo" de la reunión anual de la ERA. Medicina Cubo de Rubik, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieran McCafferty, et al. Respuestas a la vacuna Covid durante el tratamiento con sibeprenlimab de la nefropatía por IgA (IgAN): un análisis intermedio. Presentado en ERA2023.

[6]Richard Lafayette, et al. 36-Semana Eficacia y seguridad de Atacicept 150 mg en el estudio de fase 2b aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ORIGIN en IgAN y proteinuria persistente. Presentado en ERA2023.

[7]Richard Lafayette, et al. El beneficio renal a largo plazo durante 2 años con Nefecon verificado: los resultados completos del ensayo de fase III de NefIgArd. Presentado en ERA2023.

[8] Hiddo Lambers Heerspink, et al. Diseño del estudio ASSIST: un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de atrasentan en pacientes con nefropatía por IgA (IgAN) en SGLT2i. Presentado en ERA2023.

[9]2022ASNKW.RESUMEN:TH-PO497.

[10] WCN'23 Venture Express 丨 Se actualizan 3 importantes resultados de investigación y continúa la inspiración clínica. Yimaitong. 2023.4.10. https://noticias.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html