Editorial: Reprogramación del linaje de células inmunitarias en el cáncer

Palabras clave:

Inmunidad tumoral, células T reguladoras, células T auxiliares, macrófagos asociados a tumores, células asesinas naturales, regulación epigenética, reprogramación de linaje e inmunoterapia contra el cáncer.

La evasión inmune del cáncer, como resultado de la inmunosupresión prominente, es una barrera importante para la inmunidad antitumoral y la inmunoterapia efectivas. Tanto las células inmunitarias adaptativas como las innatas en el cáncer han mostrado inestabilidad fenotípica y funcional al reprogramarse en diferentes subconjuntos o estados celulares que afectan el crecimiento, la progresión o la metástasis del tumor. Nuestro tema de investigación ha atraído 18 contribuciones de 145 autores, que colectivamente arrojan una imagen bastante completa de nuestra comprensión actual de la reprogramación de células inmunitarias y los mecanismos asociados en el cáncer, con o sin intervenciones terapéuticas.

Con la pandemia mundial del nuevo coronavirus, las personas están cada vez más preocupadas por su inmunidad. La inmunidad se refiere a la resistencia del cuerpo a patógenos extraños, incluidos los sistemas de defensa como células, tejidos, órganos y sustancias bioquímicas en el cuerpo. En la lucha contra el nuevo coronavirus, las personas con mayor inmunidad tienen mayor resistencia al virus.

Los estudios han demostrado que dormir lo suficiente, comer una dieta saludable, hacer ejercicio con moderación, reducir el estrés y dejar de fumar, y limitar el alcohol pueden fortalecer la inmunidad del cuerpo, mejorando así la capacidad del cuerpo para resistir los virus. Por lo tanto, podemos mejorar nuestra inmunidad a través de simples mejoras en el estilo de vida, que pueden ayudarnos a sobrellevar mejor el nuevo corona virus.

Además, los científicos están desarrollando y estudiando vacunas que pueden aumentar la inmunidad del cuerpo contra el nuevo coronavirus. Incluso si nosotros mismos no tenemos una inmunidad fuerte, vacunarnos fortalecerá nuestro sistema inmunológico y reducirá el riesgo de infección.

En conclusión, existe una relación significativa entre el nuevo coronavirus y la inmunidad. A través de un estilo de vida saludable y vacunas, podemos aumentar nuestra inmunidad para combatir los virus y mantenernos saludables y seguros. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque los polisacáridos en Cistanche pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y mejorar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS EN CÁNCER

Como uno de los principales linfocitos T citotóxicos antitumorales (CTL), las células T CD8 plus generalmente residen en el tumor con estados agotados y disfuncionales (1). El agotamiento de las células T CD8 más es un tema polémico en el campo de la investigación del cáncer, ya que se proponen dos modelos para explicar esta formación: uno, el desgaste de las células efectoras tras la estimulación crónica del antígeno, y dos, la bifurcación temprana de un linaje agotado en la tumorigénesis. (1, 2).

Usando dos modelos de tumores transgénicos y trasplantables de receptores de células T (TCR) distintos, Sullivan et al. demuestran que, aunque tanto los CD8 transeúntes específicos del tumor como los no específicos del tumor, más las células T se dirigen a los tumores sólidos a través del receptor de quimiocinas CXCR3, las primeras células se agotan, mientras que las últimas células dentro del mismo microambiente tumoral (TME) retienen la memoria y la actividad funcional , lo que respalda la idea de que la estimulación crónica de TCR es el impulsor central del agotamiento de las células T.

Por el contrario, Busselaar et al. proporcionan una nueva perspectiva de que el cebado temprano sin CD4 más células T ayuda a diferenciar las células CD8 más T en un estado disfuncional para expresar el factor de transcripción TCF-1 y los receptores coinhibidores, como PD-1 (3 ). La estimulación antigénica subsiguiente impulsa su diferenciación en TCF-1- células con agotamiento terminal dependientes del factor de transcripción TOX (4, 5).

Es importante destacar que el bloqueo de PD-1 junto con la coestimulación de CD27 y otros enfoques alternativos que recapitulan la ayuda de las células T CD4 más podrían rescatar por completo el estado disfuncional, lo que sugiere nuevas estrategias para la inmunoterapia contra el cáncer. Curiosamente, el transeúnte de memoria CD8 más Tcells informado por Sullivan et al. no expresan altos niveles de PD-1.

No está claro si estas células responden al bloqueo de PD-1 tan eficientemente como las células T CD8 plus disfuncionales. Sin embargo, estos estudios destacan la plasticidad de las células T CD8 plus intratumorales que podrían explotarse para la inmunoterapia contra el cáncer.

Las células T CD4 plus no solo brindan ayuda a las células T CD8 plus para optimizar la respuesta de CTL, sino que también regulan directamente la magnitud y la calidad de la inmunidad antitumoral (6). Además, estudios emergentes han demostrado que las células T CD4 más brindan ayuda a las células B para inducir la respuesta de anticuerpos humorales antitumorales y la formación de estructuras linfoides terciarias tumorales, que sirven como factores predictivos y pronósticos en pacientes con cáncer y aquellos que reciben inmunoterapias (7, 8).

Por el contrario, la acumulación de CD4 más células T reguladoras (Tregs) en muchos tumores es un sello distintivo de la TME inmunosupresora (9). La versatilidad de la actividad funcional de las células T CD4 más radica en los subconjuntos y estados heterogéneos de estas células, según lo revisado por DiToro y Basu, quienes también brindan una revisión exhaustiva de las redes transcripcionales complejas y las respuestas dinámicas de los subconjuntos de células T CD4 más en el intestino. inflamación y cáncer colorrectal. Además, abordan la orientación terapéutica a través de la plasticidad funcional de las células T CD4 más, incluida la manipulación de la microbiota colónica.

En un estudio realizado por Fraga et al., algunos pacientes con carcinoma oral de células escamosas (OSCC) tienen un aumento de células T colaboradoras (TH) infiltrantes de tumores 2-similares y CCR8 más células T efectoras (Teff) y Tregs, que son subgrupos asociado a mal pronóstico. Los ensayos de cocultivo y el análisis proteómico del secretoma de OSCC han identificado además un vínculo importante con el aumento de la producción de prostaglandina E2 y la activación de la señalización de vitamina D al fenotipo TH2-similar a Treg y Teff y la inducción de CCR8 pero la inhibición de la citocina secreción en Teff.

Además, las muestras de OSCC malignas expresan CCL18 elevado, el ligando CCR8, para promover la regulación positiva de CCR8 en Teff, formando un bucle de retroalimentación inmunosupresora. Dixon et al. proporcionan una revisión más enfocada de las Treg, quienes han discutido la estabilidad y la función supresora de las Treg tumorales, incluido un subconjunto de Treg efectoras, células T reguladoras foliculares (TFR) que están implicadas en la regulación de la actividad antitumoral. respuesta humoral (10), y el potencial terapéutico al dirigirse a la reprogramación de Treg para tratamientos contra el cáncer.

REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS INNATAS EN EL CÁNCER

Además del sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato contribuyen al crecimiento del tumor, la progresión y la respuesta a la inmunoterapia.

Hay diversos tipos de células inmunitarias innatas. Algunos muestran capacidad para destruir tumores, mientras que otros exhiben propiedades pro-tumorales. Las células asesinas naturales (NK) por su citotoxicidad natural son cruciales en el control de varios tipos de cáncer. Hu et al. proporcionan una descripción general de cómo la TME altera el fenotipo, la función, el metabolismo y la migración de las células NK, mientras que Xia et al. centrarse en la regulación epigenética de la heterogeneidad de las células NK en el cáncer y analizar los epifármacos utilizados para atacar la inmunidad antitumoral mediada por NK.

Al igual que los linfocitos supresores, las células mieloides innatas, incluidas las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores (TAM), también se acumulan en muchos tipos de tumores. Se informa que varios factores de transcripción, como C/EBPb y c-Rel, regulan la diferenciación y la función de MDSC (11, 12), pero el regulador específico del linaje sigue sin estar claro.

Fultan et al. proponen un realceosoma c-Rel-C/EBPb que contiene estos factores de transcripción conocidos en precursores mieloides como un mecanismo unificado para la regulación de los genes distintivos de MDSC durante su diferenciación en respuesta a señales de citoquinas inflamatorias aberrantes, lo que sugiere posibles estrategias terapéuticas a través de la orientación específica de MDSC. Ricketts et al. presentan una revisión detallada de los TAM. y Pan et al., quienes han discutido la plasticidad de TAM y los enfoques dirigidos a TAM para mejorar la respuesta antitumoral.

El primero también ha presentado preguntas proactivas interesantes al señalar que el modelo experimental M1/M2 in vitro no puede representar con precisión la heterogeneidad TAM intratumoral, mientras que las nuevas tecnologías, como la secuenciación del ARN unicelular y la localización espacial, ayudarían a refinar nuestra comprensión. de TAM.

Aunque esta colección no puede proporcionar una lista exhaustiva de células inmunitarias innatas, los estudios anteriores destacan la importancia de la regulación innata de la inmunidad tumoral y el potencial para aprovechar la plasticidad de estas células inmunitarias innatas para la terapia del cáncer.

REPROGRAMACIÓN DEL MICROAMBIENTE DEL TUMOR

El cáncer se ve cada vez más como un "ecosistema tumoral" en el que las células tumorales interactúan con otras células tumorales, células del estroma y todo tipo de células inmunitarias para constituir un TME inmunosupresor que es un obstáculo importante para una inmunidad anticancerígena eficaz. En lugar de centrarse en un tipo específico de células inmunitarias, Yang y Wang han analizado la regulación epigenética de las células tumorales, las células inmunitarias intratumorales, la diafonía inmunitaria tumoral y la heterogeneidad de la TME desde un punto de vista sistémico, proponiendo que la combinación de epifármacos e inmunoterapia es una estrategia efectiva para la terapia del cáncer.

Esta revisión también ha presentado brevemente cómo las señales o metabolitos derivados de la microbiota podrían regular epigenéticamente el TME, un área abierta para la exploración futura. El TME crea una condición que es desventajosa para la absorción de nutrientes y el metabolismo de las células efectoras inmunitarias. Li Y et al. han discutido cómo los metabolitos derivados de TME reprograman las células inmunitarias a través de la regulación epigenética, lo que respalda una estrategia para mejorar la eficacia de la inmunoterapia utilizando modificadores metabólicos. Una descripción general del cáncer de ovario TME por Luo et al. también ha descrito células inmunitarias infiltrantes de tumores que están moduladas por factores genéticos y epigenéticos, en particular ARN no codificantes, intrínseca o extrínsecamente de las células tumorales. La señalización de citoquinas y componentes como JAK-STAT que median en las interacciones tumor-inmunes en el TME también son el foco de esta revisión.

La complejidad y la plasticidad de la TME se ven afectadas por la heterogeneidad genómica de las células tumorales, que se puede evaluar a través de la secuenciación dirigida de próxima generación. Usando esta tecnología, Lin et al. puede definir la heterogeneidad espacial de múltiples tumores de carcinoma hepatocelular multifocal resecado. Además, el ADN libre circulante de la sangre periférica preoperatoria compatible captura de manera efectiva estas alteraciones genómicas, lo que sirve como una herramienta prometedora para informar la progresión del cáncer y potencialmente guiar la selección de los mejores tratamientos, incluidas las inmunoterapias, para los pacientes con cáncer.

REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS INMUNITARIAS Y TME EN RESPUESTA A LA TERAPIA DEL CÁNCER

Se espera que las terapias contra el cáncer que tienen como objetivo convertir el TME de inmunosupresor (frío) a apoyo inmunológico (caliente) induzcan la reprogramación del linaje de células inmunitarias, que es potencialmente objetivo de nuevas intervenciones terapéuticas debido a su reversibilidad. Actualmente se están empleando varios enfoques inmunoterapéuticos contra el cáncer en la clínica, de los cuales los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) dirigidos a PD-1, PD-L1 y CTLA4 han mostrado los resultados más prometedores, a pesar de que las tasas de respuesta general se mantienen en niveles bajos. en muchos tipos de cáncer, especialmente para aquellos cánceres con altos niveles de células inmunosupresoras en el TME o infiltración insuficiente de células efectoras en el tumor.

Con base en este vínculo mecánico potencial, los tratamientos combinados con ICI e inhibidores de la angiogénesis que pueden reducir la inmunosupresión pero mejorar la infiltración de células efectoras en los tumores para reprogramar el TME podrían mejorar el resultado de la terapia basada en ICI (Ren et al.). Esta revisión también ha resumido los estudios preclínicos y clínicos del uso del enfoque combinado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, además de una discusión detallada de los mecanismos de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular en la evasión y progresión inmunitaria del tumor.

En contraste con los efectos beneficiosos, los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario son una de las principales preocupaciones de la terapia basada en ICI. Kim et al. informan que IFNg más IL-17− CD8 más T y CXCR3 más CCR6 más células TH17/TH1 se enriquecieron y se expandieron clonalmente en el líquido de lavado broncoalveolar de 11 pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico después de la terapia basada en ICI, lo que sugiere que estas células pueden contribuir a las complicaciones pulmonares relacionadas con la ICI y servir como biomarcadores predictivos y de diagnóstico para estos efectos adversos.

Curiosamente, la participación de la regulación inmunitaria también se identifica en tratamientos estándar como la resección quirúrgica y la quimioterapia. Shibuya et al. identificó un subconjunto de monocitos Ym1 más Ly6Chi que promueve la reparación de tejidos que resulta de la inflamación posterior a la resección del tumor primario y promueve la metástasis pulmonar de las células tumorales circulantes al menos en parte a través de la expresión de metaloproteinasa-9 y CXCR4. Estos hallazgos sugieren que este subconjunto de monocitos inmunomoduladores específicos es un biomarcador predictivo de recurrencia metastásica después de la resección del tumor primario.

Se sabe que la quimioterapia con cisplatino se usa ampliamente en múltiples tumores, pero produce efectos secundarios graves que incluyen neurotoxicidad e inmunosupresión. Se requiere un tratamiento complementario seguro y efectivo para prevenir la toxicidad y preservar la hematopoyesis de la médula ósea y las respuestas inmunes periféricas. LiS et al. reveló que la electroacupuntura puede inducir la neuromodulación de la hematopoyesis mediada por PAC1-y aliviar la inmunosupresión en ratones ingenuos y con tumores durante los tratamientos con cisplatino. Este estudio puede abrir una interesante vía de investigación en la que el eje neuroinmune puede manipularse para el tratamiento del cáncer y los efectos secundarios relacionados con la terapia.

CONCLUSIONES

Este tema de investigación "Reprogramación del linaje de células inmunitarias en el cáncer" brinda actualizaciones sobre las influencias de la reprogramación del linaje de células inmunitarias en el inicio del tumor, la progresión y los resultados de la terapia. Aunque la inmunoterapia contra el cáncer se ha convertido en una modalidad prometedora para los pacientes con cáncer, queda mucho por aprender dada la importancia de la regulación de TME, que se complica por la plasticidad y la heterogeneidad de las células inmunitarias y las células tumorales. Nosotros (los editores) creemos firmemente que cada artículo publicado bajo este tema de investigación ayudará en el descubrimiento de nuevos candidatos o vías celulares y moleculares para el desarrollo de estrategias contra el cáncer.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

JWL inició y organizó el tema de investigación. Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales, directas e intelectuales al trabajo y lo aprobaron para su publicación.

FONDOS

JWL cuenta con el apoyo de los fondos de puesta en marcha de la facultad de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 y NIH R01AI148711. XW cuenta con el apoyo de subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República Popular China (2014CB910100) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81972652). LZS ha recibido fondos de investigación de la Fundación V para la Investigación del Cáncer (V2018- 023), la Beca de Investigación Institucional de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (91-022-19), Varian (una empresa de Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1, y Fondo de puesta en marcha del Departamento de Oncología Radioterápica de la UAB.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Nos gustaría agradecer a todos los autores por sus contribuciones a este tema de investigación.

REFERENCIAS

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2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Los subconjuntos de células T CD8( plus ) agotadas median de manera diferencial el control tumoral y responden al bloqueo de puntos de control. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. Las células T intratumorales Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) con propiedades similares a las del tallo promueven el control tumoral en respuesta a la vacunación y la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control. Inmunidad (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.inmune.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX es un regulador crítico de la diferenciación de células T específicas de tumores. Naturaleza (2019) 571 (7764): 270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y

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