Editorial: Actualizaciones sobre las respuestas inmunes innatas en la salud y la enfermedad hepáticas

PALABRAS CLAVE

inmunidad innata, macrófagos, células de Kupffer, células T de tipo innato (ILC), receptor eliminador de macrófagos 1 (MSR1)

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El hígado, el órgano sólido más grande del cuerpo humano, recibe más del 80% de su suministro de sangre del intestino a través de la vena porta y actúa como un "filtro" para los productos bacterianos intestinales. Para defenderse eficaz y rápidamente contra agentes potencialmente tóxicos sin provocar respuestas inmunitarias sistémicas aberrantes, el hígado ha desarrollado un fuerte sistema inmunológico innato (1). Los macrófagos, tanto residentes en los tejidos, llamados células de Kupffer, como infiltrados desde la sangre, neutrófilos, células asesinas naturales (NK) y células T de tipo innato (tanto células NKT como células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT)) comprenden las principales células innatas. poblaciones de células inmunes en el hígado (1, 2). Las células inmunes innatas son indispensables para el mantenimiento de la homeostasis del hígado, mientras que cada vez hay más pruebas que respaldan su papel en las enfermedades hepáticas, también más allá de las enfermedades infecciosas (3). Específicamente, pueden promover o resolver la inflamación y promover la regeneración de tejidos o la fibrosis, mostrando funciones distintas y contradictorias en la lesión hepática aguda, la lesión hepática aguda sobre crónica y la enfermedad hepática crónica (4).

Este número especial es una colección de 1 minirevisión, 2 reseñas y 1 artículo de investigación relacionados con las respuestas inmunitarias innatas en la enfermedad hepática aguda, la enfermedad hepática aguda crónica y la enfermedad hepática crónica.

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Enfermedad hepática aguda

La desregulación del equilibrio de los macrófagos es fundamental para la progresión o resolución de la lesión hepática aguda. Los macrófagos más abundantes en el hígado son los macrófagos residentes en los tejidos, llamados células de Kupffer, y los macrófagos derivados de monocitos. En un artículo reciente, Flores Molina et al. examinaron la distribución espacial y las funciones de estas dos poblaciones de células en la lesión hepática aguda del ratón. Los investigadores se propusieron caracterizar las respuestas de los macrófagos en ratones después de una lesión hepática aguda inducida por CCl4-durante la fase necrótica/inflamatoria temprana y las fases posteriores de reparación. Identificaron dos poblaciones principales de macrófagos en el sitio de la lesión que mostraban una cinética, distribución y morfología distintas: los macrófagos derivados de monocitos (MoMF) aumentaron dramáticamente durante la fase necrótica/inflamatoria, fagocitando hepatocitos muertos y secretando activamente citocinas proinflamatorias, que afectaron la función estrellada hepática. células. Por otro lado, las células de Kupffer (KC) IBA1+ CLEC4F+ residentes en el tejido se redujeron durante la fase inflamatoria, pero se restauraron como la principal población de macrófagos en la fase de reparación.

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Enfermedad hepática aguda o crónica

La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF), es decir, la descompensación aguda de un paciente cirrótico debido a un desencadenante intra o extrahepático, es una afección grave que a menudo se complica con insuficiencia multiorgánica y una alta mortalidad a corto plazo. Khanam y Kottilil resumieron la implicación de la inmunidad innata en este fenómeno. De hecho, las respuestas inmunes innatas son fundamentales para el pronóstico del paciente: la magnitud de la respuesta inmune innata se correlaciona con la gravedad de la enfermedad clínica, incluido el índice bien establecido de Child-Turcotte-Pugh, un modelo para la enfermedad hepática terminal, y la puntuación de evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica. . La lesión hepática aguda desencadena la activación de células inmunes innatas, que secretan citocinas y quimiocinas proinflamatorias tanto localmente como en la circulación, lo que conduce al desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Posteriormente, se produce una respuesta antiinflamatoria compensatoria, lo que deja a los pacientes vulnerables a infecciones oportunistas. Los neutrófilos, monocitos/macrófagos, células dendríticas, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células asesinas naturales (NK) son las principales células inmunes innatas involucradas en ACLF. La expresión de los receptores de quimiocinas CXCR1/CXCR2 permite que los neutrófilos circulantes transmigren al hígado. La hiperactivación de los neutrófilos conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias, así como de especies reactivas de oxígeno y mieloperoxidasa que agravan el daño tisular. Los bloqueos de CXCR1/CXCR2 pueden tener potencial terapéutico en esta fase hiperinflamatoria (5). Las células NK también se activan excesivamente en la fase hiperinflamatoria de ACLF y producen altas cantidades de TNF-a, TRAIL y FasL que promueven la apoptosis de los hepatocitos. Por otro lado, la activación persistente de las células inmunes innatas puede provocar su agotamiento. La alteración de la actividad fagocítica de los neutrófilos puede provocar el desarrollo de sepsis debido a la incapacidad de eliminar bacterias. La lesión hepática persistente en ACLF también disminuye la expresión de HLA-DR en los monocitos y regula positivamente la expresión del receptor tirosina quinasa MER (MERTK), inhibiendo sus respuestas proinflamatorias y limitando su capacidad para controlar la infección (6).

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Enfermedad cronica del higado

La activación de los macrófagos también es fundamental en la progresión de la enfermedad hepática crónica. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la enfermedad hepática más prevalente y actualmente afecta aproximadamente al 25% de la población mundial. La NAFLD se caracteriza principalmente por la acumulación de grasa en el parénquima hepático, pero puede progresar a una etapa inflamatoria más grave caracterizada por un aumento del estrés oxidativo y daño a los hepatocitos con o sin fibrosis, denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH) (7). Los macrófagos son actores clave en el desarrollo y progresión de NASH. Una revisión de Sheng et al. se centró en el receptor 1 del eliminador de macrófagos (MSR1), que contribuye a la fagocitosis de microorganismos patógenos, pero también de lipoproteínas modificadas como la lipoproteína oxidada de baja densidad (ox-LDL) por macrófagos y está aumentada en modelos de ratón y en pacientes con EHNA. En las primeras etapas de NAFLD, el metabolismo lipídico desregulado promueve la expresión de MSR1 en células de Kupffer y macrófagos derivados de monocitos (MoDM) que se infiltran en tejidos. La absorción de oxLDL mediada por MSR1- y el flujo limitado de lípidos promueven la formación de células espumosas por parte de KC y/o MoDM y una mayor acumulación de lípidos en el hígado (8). A su vez, las células espumosas liberan citocinas proinflamatorias y agravan el daño de los hepatocitos. Por lo tanto, los anticuerpos bloqueantes anti-MSR1 que previamente se ha demostrado que inhiben la producción de TNF-a, IL-6 e IL-8 (8) pueden constituir una diana terapéutica valiosa en la EHNA y otros trastornos inflamatorios.

Las células T de tipo innato (ILC) son una población de linfocitos que han ganado una atención significativa en los últimos años debido a sus propiedades inmunes innatas y adaptativas combinadas únicas. Las más prevalentes entre las ILC son las células T asesinas naturales (NKT) y las células T innatas asociadas a las mucosas (MAIT), que expresan receptores de células T semiinvariantes sin especificidad antigénica (9). El hígado está enriquecido en células NKT y MAIT residentes en los tejidos y su capacidad distintiva para reconocer antígenos no peptídicos, como lípidos y metabolitos microbianos, los convierte en potenciales sensores tempranos de la función hepática alterada. Papanastasatou y Verykokakis brindan una descripción general de sus acciones durante el desarrollo del carcinoma hepatocelular (CHC) relacionado con VHB/VHC o NAFLD/NASH. Específicamente, durante la infección crónica por VHB, el número de células MAIT disminuye en el hígado de los pacientes, mientras que las células NKT aumentan. Por otro lado, tanto el número de MAIT como el de NKT aumentan en el hígado desde las primeras etapas de NAFLD; sin embargo, disminuyen posteriormente en pacientes que desarrollan carcinoma hepatocelular. La delimitación de las interacciones moleculares entre las ILC y las células inmunes circundantes, así como de su cinética en diferentes enfermedades hepáticas, fomentará la comprensión de la tolerancia/enfermedad inmune hepática.

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Este tema de investigación comprende una colección de excelentes artículos que brindan una valiosa actualización sobre la contribución de las células inmunes innatas en la fisiopatología del hígado, desde enfermedades hepáticas agudas hasta crónicas. Además, ofrece conocimientos novedosos en la identificación de posibles dianas terapéuticas que pueden conducir al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento.

Contribuciones de autor

Todos los autores enumerados han hecho una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo y aprobaron su publicación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

nota del editor

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Referencias

1. Gao B, Jeong WI, Tian Z. Hígado: un órgano con inmunidad innata predominante. Hepatología (2008) 47(2):729–36. doi: 10.1002/hep.22034

2. Nati M, Haddad D, Birkenfeld AL, Koch CA, Chavakis T, Chatzigeorgiou A. El papel de las células inmunes en la inflamación hepática relacionada con el metabolismo y el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Rev Endocr Metab Disord (2016) 17(1):29–39. doi: 10.1007/s11154-016-9339-2

3. Vonderlin J, Chavakis T, Sieweke M, Tacke F. Las funciones multifacéticas de los macrófagos en la patogénesis de NAFLD. Cell Mol Gastroenterol Hepatol (2023). doi: 10.1016/j.jcmgh.2023.03.002

4. Katsarou A, Moustakas II, Pyrina I, Lembessis P, Koutsilieris M, Chatzigeorgiou A. Inflamación metabólica como instigador de la fibrosis durante la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Mundo J Gastroenterol (2020) 26(17):1993–2011. doi: 10.3748/wjg.v26.i17.1993

5. Khanam A, Trehanpati N, Riese P, Rastogi A, Guzman CA, Sarin SK. El bloqueo de los receptores de quimiocinas de neutrófilos CXCR1/2 anula el daño hepático en la insuficiencia hepática aguda o crónica. Frente Inmunol (2017) 8:464. doi: 10.3389/fimmu.2017.00464

6. Bernsmeier C, Pop OT, Singanayagam A, Triantafyllou E, Patel VC, Weston CJ, et al. Los pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica tienen un mayor número de células inmunitarias reguladoras que expresan el receptor tirosina quinasa MERTK. Gastroenterología (2015) 148(3):603–615 e14. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.045

7. Legaki AI, Moustakas II, Sikorska M, Papadopoulos G, Velliou RI, Chatzigeorgiou A. Dinámica mitocondrial de hepatocitos y bioenergética en la enfermedad del hígado graso no alcohólico relacionada con la obesidad. Representante de Curr Obes (2022) 11(3):126–43. doi: 10.1007/s13679-022-00473-1

8. Govaere O, Petersen SK, Martínez-López N, Wouters J, Van Haele M, Mancina RM, et al. El receptor 1 del carroñero de macrófagos media la inflamación inducida por lípidos en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. J Hepatol (2022) 76(5):1001–12. doi: 10.1016/ j.jhep.2021.12.012

9. Verykokakis M, Kee BL. Regulación transcripcional y epigenética del desarrollo de linfocitos T de tipo innato. Curr Opin Immunol (2018) 51:39–45. doi: 10.1016/ j.coi.2018.01.006