PALABRAS CLAVE

COVID-19, síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), sistema del complemento, factor H (FH), proteína relacionada con el factor H (FHR), lesión renal, matriz extracelular (ECM), glomerulopatía C3

Según estudios relevantes, la cistanche es una hierba tradicional china que se ha utilizado durante siglos para tratar diversas enfermedades. Se ha demostrado científicamente que poseeantiinflamatorio, antienvejecimiento, yantioxidantepropiedades. Los estudios han demostrado que la cistanche es beneficiosa para los pacientes que sufren deriñónenfermedad. Se sabe que los ingredientes activos de la cistanchereducirinflamación, mejorarFunción del riñóny restaurar las células renales dañadas. Por lo tanto, la integración de la cistanche dentro de un plan de tratamiento de la enfermedad renal puede ofrecer grandes beneficios a los pacientes en el manejo de su condición.Cistancheayuda a reducir la proteinuria, reduce los niveles de BUN y creatinina, y disminuye el riesgo de daño renal adicional. Además, la cistanche también ayuda a reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, que pueden ser peligrosos para los pacientes que padecen enfermedades renales.

Haga clic en Cistanche Reddit para la enfermedad renal

Para más información:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

El sistema del complemento es un brazo antiguo del sistema inmunológico. Como tal, participa en varios procesos fisiológicos, incluida la protección contra microbios patógenos y células tumorales, la eliminación de material de desecho, como células muertas y desechos celulares, y la eliminación de complejos inmunitarios. Además, se han reconocido varias otras funciones del complemento "no canónicas", incluidas funciones en la activación de varias células, procesos de desarrollo y poda sináptica. La activación del complemento es potencialmente perjudicial para el host si no se controla; por lo tanto, la alteración del fino equilibrio entre su activación e inhibición puede dar lugar a diversas patologías. El riñón es uno de los órganos implicados en varias enfermedades mediadas por el complemento. Este tema de investigación presenta 13 artículos que cubren varios aspectos del papel del sistema del complemento en las enfermedades renales.

Papel del sistema del complemento en el síndrome urémico hemolítico atípico

El síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) es una microangiopatía trombótica (MAT) con alteraciones del complemento como factores predisponentes. Pollack et al. informan una nueva mutación homocigótica en el componente central del complemento C3, una deleción de cuatro aminoácidos en el dominio TED de la molécula. En el paciente índice se detectaron niveles muy bajos de C3, lo que indica consumo de complemento por sobreactivación. Esto está respaldado por modelos moleculares, que mostraron que la eliminación afecta la interfaz entre C3b y el factor H (FH), un regulador crítico de la activación del complemento. Además de los mutantes C3, las variantes del factor B (FB) pueden provocar una sobreactivación del complemento. Aradottir et al. estudiaron tres variantes missense de FB, dos identificadas en pacientes con SHUa y una en un paciente con glomerulonefritis membranoproliferativa. Uno de los mutantes de FB, D371G, demostró ser una variante de ganancia de función y mostró una mayor unión a C3b, lo que provocó una formación mejorada de enzimas convertasa C3 y, por lo tanto, una activación excesiva del complemento en ensayos que utilizan células huésped. Es importante destacar que los autores demostraron que al aplicar danicopan, un inhibidor del factor D, la enzima que escinde FB cuando se une a C3b y, por lo tanto, genera la convertasa C3bBb, bloquea de manera eficiente la escisión de FB y la sobreactivación del complemento también en el caso de la ganancia de función. mutante FB.

El factor I es la enzima clave que escinde y, por lo tanto, inactiva C3b en presencia de cofactores. Saleem et al. reportan un paciente con nefropatía membranosa que fue sometido a trasplante renal y desarrolló SHUa después del trasplante. El análisis genético del paciente reveló la mutación I357M en el factor I en heterocigosis. Si bien los niveles antigénicos del factor I eran normales en el paciente, esta variante mostró una expresión reducida en las células 293T y, lo que es más importante, una actividad reducida en presencia del regulador soluble FH como cofactor, mientras que su actividad en presencia del receptor del complemento tipo 1 y la proteína del cofactor de membrana (es decir, los cofactores unidos a la membrana) no se vio afectada. Estos datos identifican la variante del factor I I357M como factor de riesgo para desarrollar SHUa postrasplante.

La FH es el principal inhibidor de la vía alternativa (AP) del complemento en los fluidos corporales y reconoce y se une a las células huésped a través del ácido siálico y los glicosaminoglicanos e inhibe la AP en estas superficies también. Surgieron cinco proteínas relacionadas con FH a través de duplicaciones de genes del gen CFH que codifica FH, a saber, FHR-1 a FHR- 5, codificado por cinco genes CFHR. En los FHR, los dominios responsables de la actividad reguladora del complemento de FH no se conservan y pueden competir con FH por unirse a ciertos ligandos y superficies. Debido a sus secuencias altamente homólogas, la región genómica que contiene los genes CFH y CFHR en proximidad es propensa a reordenamientos, deleciones y duplicaciones de exones o genes completos. Dichos reordenamientos y polimorfismos de un solo nucleótido afectan el riesgo de varias enfermedades, incluida la de aHUS y la glomerulopatía C3 (C3G). Piras et al. describe un análisis detallado de este grupo de genes en una gran cohorte de pacientes e identificó varios genes híbridos, incluidos los no informados anteriormente, duplicaciones de genes completos o duplicaciones internas en CFH. Descubrieron que tales alteraciones son relativamente frecuentes en el SHUa primario mientras que ocurren raramente en las formas secundarias del SHUa. Este trabajo destaca la asociación de reordenamientos genómicos en el grupo de genes CFH-CFHR con aHUS y la complejidad de estos factores genéticos que a menudo son difíciles de identificar.

Papel del sistema del complemento en otras enfermedades renales

Yoshida y Nishi en su mini-revisión discutieron la participación del sistema del complemento en la MAT, una condición patológica causada por la formación de trombos microvasculares que conducen a trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño a órganos. La trombosis capilar glomerular renal está mediada por la desregulación del complemento o la sobreactivación del complemento. Comprender cómo interactúan estos componentes vasculares será fundamental para la creación de estrategias terapéuticas.

La activación del complemento contribuye a la patogenia de la lesión renal aguda (IRA) en pacientes trasplantados. AKI se caracteriza por una pérdida rápida de la función renal y todavía se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. Las causas más comunes de AKI incluyen lesión renal por isquemia-reperfusión, sepsis y nefrotoxinas exógenas como fármacos. AKI predispone al desarrollo futuro de la enfermedad renal crónica (ERC) y, posteriormente, a la enfermedad renal crónica en etapa terminal. Actualmente, se carece de un tratamiento específico para detener o atenuar la progresión de la ERC. Franzin et al. revisó hallazgos recientes sobre el papel del complemento en la transición de LRA a ERC. También abordan cómo y cuándo se pueden usar los inhibidores del complemento para prevenir la progresión de la LRA y la ERC mejorando la función del injerto.

Daño renal e infecciones

El riñón es el segundo órgano más común afectado por COVID-19.

Pfifister et al. analizaron biopsias renales con insuficiencia renal aguda para los factores del complemento C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d y C5b-9. La vía clásica y los productos de escisión de C3 se detectaron fuertemente. El complejo de ataque a la membrana C5b-9 también se encontró depositado en los capilares peritubulares, las arteriolas renales y las membranas basales de los túbulos. Llegaron a la conclusión de que la inhibición específica del complemento podría ser una estrategia terapéutica prometedora en pacientes con COVID-19.

Bouwmeester et al. describió la asociación entre las vacunas COVID-19 basadas en mRNA de Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) y basadas en adenovirus (ChAdOx1 nCoV-19) de AstraZeneca y SHUa en la población holandesa. Identificaron la vacunación contra la COVID-19 como un desencadenante potencial de la aparición o recaída de SHUa en pacientes pediátricos y adultos que no fueron tratados con inhibición de C5. Por lo tanto, el SHUa debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes con trombocitopenia inducida por la vacuna, especialmente si coexiste con anemia hemolítica mecánica y lesión renal aguda grave, pero en ausencia de complicaciones neurológicas importantes.

Van Beek et al. demostraron que la insuficiencia renal se asoció con la disminución de FH en el plasma como consecuencia de la gravedad de la enfermedad meningocócica. En su estudio, los niveles séricos de FH y todos los FHR se midieron en una cohorte de pacientes pediátricos con enfermedad meningocócica durante la etapa aguda de la enfermedad sobre el serogrupo de Neisseria meningitides, el diagnóstico y los parámetros de gravedad, y se compararon con los niveles durante la convalecencia en pacientes sobrevivientes. . Los autores concluyeron que las concentraciones plasmáticas de todas las proteínas de la familia FH disminuyeron considerablemente durante la fase aguda de la enfermedad meningocócica. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas predominantemente bajas de FH se asociaron con la gravedad de la enfermedad meningocócica y la insuficiencia renal.

Papel de la matriz extracelular y los proteoglicanos de sulfato de heparán en la regulación de la activación del complemento

Los componentes de la matriz extracelular (ECM), cuando se exponen a los fluidos corporales, pueden promover la inflamación y la activación local del complemento. La unión de inhibidores solubles del complemento a la MEC, como el factor H (FH), es importante para evitar una activación local excesiva del complemento. La activación patológica del complemento en la membrana basal glomerular está implicada en las enfermedades renales.

Pap et al. demostró que las proteínas relacionadas con FH FHR-1 y FHR-5 pueden interactuar con la ECM y reducir la actividad reguladora de FH y mejorar la activación del complemento. Demostraron que FHR-1 y FHR-5 se unen a los elementos de la ECM como lo hace FH y que ambos FHR limitan competitivamente la unión de FH, lo que reduce la regulación del complemento. A través de esta actividad, los FHR pueden influir en las condiciones patogénicas e inflamatorias en enfermedades renales, oculares y articulares.

Otro estudio de Loeven et al. demostraron que el equilibrio relativo de FH y FHR-1/FHR-5 en el glucocáliz glomerular se ve afectado por la selectividad del ligando mediada por HS, que altera la regulación de AP del complemento en este medio. Estos hallazgos ofrecen nuevos conocimientos sobre la patogenia de C3G e implican que las pruebas genéticas en cohortes de C3G pueden identificar a los pacientes que tienen mutaciones en los genes de producción de proteoglicanos de HS que dan como resultado un entorno "permisivo" que promueve la unión de FHR sobre FH. A su vez, este desequilibrio fomenta la desregulación del complemento, ya sea directa o indirectamente a través de eventos desencadenantes adicionales. Estos resultados también apuntan a una posible terapia C3G en la que FHR-1 y FHR-5 son eliminados por oligosacáridos de heparina cortos 2-O-desulfatados, cambiando su afinidad por el glucocáliz glomerular.

Nuevos modelos experimentales para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades renales

La sobreactivación de la AP del complemento en la fase líquida y en la superficie de la glucomatriz endotelial glomerular es la causa subyacente de C3G. Pisarenka et al. desarrolló un modelo in vitro de activación y regulación de AP en una superficie de glicomatriz utilizando un sustituto de matriz extracelular (MaxGel) para la reconstitución de AP C3 convertasa. Este modelo de C3G basado en ECM ofrece un método replicable mediante el cual evaluar la actividad variable del sistema del complemento en el contexto de la enfermedad.

Gaykema et al. demostraron que las células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) que sobreexpresan CD55 y sus organoides renales derivados son menos susceptibles a la activación del complemento in vitro, lo que proporciona evidencia para el uso de la manipulación genética de CD55 para mejorar los resultados del trasplante de tejidos derivados de iPSC alogénicos.

Conclusiones

En resumen, este tema de investigación destaca aspectos novedosos de la participación del sistema del complemento en la enfermedad renal, incluida la caracterización funcional de las mutaciones asociadas a la enfermedad, los mecanismos de activación y regulación y la asociación con infecciones. Además, se presentan nuevos modelos experimentales para ayudar a mejorar el diagnóstico y la investigación, y se analiza el potencial de la inhibición del complemento para prevenir o mitigar el daño renal.

Contribuciones de autor

Ambos autores han realizado una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo y lo aprobaron para su publicación.

Fondos

MJ cuenta con el apoyo de Kidneeds Foundation (Iowa, EE. UU.), el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención n.º 899163 (SciFiMed), el Fondo Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación de Hungría (subvención n.º {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010, y subvención nº RRF-2.3.1- 21-2022-00015 en el marco del Laboratorio Nacional de Investigación y Desarrollo Farmacológico "PharmaLab"), y la Red de Investigación Eötvös Loránd y la Academia Húngara de Ciencias (subvención n.º 0106307).

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

nota del editor

Todas las afirmaciones expresadas en este artículo pertenecen únicamente a los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, o las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda ser evaluado en este artículo, o afirmación que pueda hacer su fabricante, no está garantizada ni respaldada por el editor.

Para más información: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501