Efectos de la L-arginina y el receptor -adrenérgico sobre la regulación de las funciones renales

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RESUMEN: El riñón es uno de los órganos importantes del cuerpo. Con funciones excretoras y endocrinas, juega un papel vital en la regulación del estado fisiológico normal. Como precursor de la síntesis de óxido nítrico (NO) en zit, la L-arginina participa en la señalización intracelular e intercelular a través del NO, un factor vasoactivo que juega un papel clave en el mantenimiento de las funciones fisiológicas normales del riñón. El receptor alfa-adrenérgico ( ,-AR) media los nervios simpáticos para regular el corazón, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso del cuerpo. El q-AR distribuido en el músculo liso vascular media principalmente la vasoconstricción. La capacidad de respuesta de ,-AR a los agonistas adrenérgicos disminuye en modelos de rata de insuficiencia renal, diabetes, hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, lo que afecta el estado hemodinámico y el tono vascular del riñón. Aquí analizamos las formas a través de las cuales

L-arginina mejora la capacidad de respuesta de y-AR a sus agonistas aclarando el modo de acción f NO/ ;-AR y sus efectos sobre las funciones renales.

Palabras clave: L-arginina; oxindol nítrico; -receptor adrenérgico; riñón

Al ser el país con mayor población del mundo, con el envejecimiento de la población, la prevalencia de enfermedades crónicas es cada vez mayor, entre las cualesenfermedad renal cronicaha llegado al 10,8 por ciento, que es uno de los "asesinos invisibles" que amenazan gravemente la salud pública. En los últimos años, la investigación sobrefunción renalha atraído mucha atención, especialmente la investigación sobre la prevención y el tratamiento de la enfermedad renal, y la mejora de la función renal es particularmente importante. La L-arginina es el transportador de nitrógeno más abundante en las proteínas de los tejidos corporales y es el precursor de la síntesis de poliaminas y óxido nítrico (óxido nítrico, NO) y otras moléculas altamente activas en el cuerpo. El NO es una importante molécula de señal de gas endógeno, que puede ser liberada por las neuronas y también puede ser producida por células tisulares de órganos como el corazón, el cerebro,hígado, riñón y tracto gastrointestinal. Está involucrado en elcardiovascular, nervioso ysistema inmunedel cuerpo. Desempeña un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos. Los estudios han demostrado que el NO es esencial para la regulación de la función renal. Los receptores adrenérgicos (receptor -adrenérgico, -AR) están ampliamente distribuidos en varias células tisulares del cuerpo y participan en la regulación de la glucogenólisis, la vasoconstricción, la inotropía cardíaca y otros efectos fisiológicos. Los estudios han demostrado que la aparición de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y enfermedad renal están relacionadas con la falta de NO en el cuerpo, y la L-arginina exógena tiene un efecto positivo en la mejora de estas enfermedades. La capacidad de respuesta de ;-AR a los agonistas adrenérgicos se redujo significativamente en ratas con insuficiencia renal y HVI en comparación con ratas sanas. Recientemente, Ahmad et al. han demostrado que los precursores exógenos de NO pueden regular al alza la vía del óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)/NO/momofosfato de guanosina cíclica (cGMP) en ratas con HVI y la reactividad del RA, revelando por primera vez que existe una interacción entre q;-AR y NO precursores, pero el modo de acción entre los dos y sus efectos sobre la regulación de la función renal aún no están claros. Por lo tanto, este artículo revisa los roles de L-arginina y ;-AR en la regulación de la función renal, con el objetivo de proporcionar materiales de referencia para la práctica clínica.

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Generación de NO y regulación de la función renal

La producción de L-arginina y NO El aminoácido condicionalmente esencial L-arginina es el precursor sintético de varias sustancias biológicamente activas en el cuerpo. El cuerpo utiliza L-arginina como materia prima y completa la síntesis de NO endógeno con la participación de oxígeno, x-ide sintasa nítrica (NOS) y una pequeña cantidad de coenzima II reducida (NADPH). En la actualidad, se conocen tres subtipos de NOS: endotelial, neuronal e inducible. Como factor de relajación endotelial, las células endoteliales no solo sintetizan y secretan NO continuamente en el estado basal, sino que también liberan NO al músculo liso vascular cuando son estimuladas por acetilcolina, bradiquinina, plaquetas agregadas y cambios en el estrés del flujo sanguíneo. Una serie de acciones ejercen efectos vasodilatadores. Hay dos modos principales de acción del NO. Una es la vía dependiente de cGMP. El NO producido por las células endoteliales se difunde a las células del músculo liso vascular y activa la guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la guanosina ciclasa. El trifosfato se convierte en cGMP, y la proteína quinasa G se activa bajo la estimulación de cGMP y actúa sobre diferentes proteínas diana para fosforilar, participando así en la vasodilatación y la activación de neutrófilos, y así sucesivamente. La otra es la vía independiente de cGMP, es decir, el NO agrega directamente un grupo nitroso al residuo de cisteína de la proteína diana a través de la nitrosilación S para regular la función de la proteína diana.

El efecto del NO en la regulación de la función renal Como un importante factor vasodilatador en el cuerpo, el NO puede regular la tensión vascular y el flujo sanguíneo relajando el músculo liso vascular, inhibiendo la proliferación de células del músculo liso, inhibiendo la agregación plaquetaria y activando leucocitos, afectando los vasos sanguíneos. remodelación y vasodilatación. El efecto del NO sobre la regulación de la función renal es muy importante. Por ejemplo, el NO puede regular la función del túbulo contorneado proximal del riñón, afectar la reabsorción de Na* y agua y mantener el equilibrio de agua y sal. Los podocitos son el tipo celular principal que constituye la capa visceral de la cápsula renal y una parte importante de la barrera de filtración glomerular. El NO catalizado por eNOS tiene cierto efecto protector sobre los podocitos glomerulares. Bachman et al. estudió la expresión de eNOS en el riñón mediante inmunohistoquímica y otros métodos experimentales y descubrió que la proteína eNOS se distribuía principalmente en las células endoteliales de las arteriolas aferentes y eferentes, los capilares glomerulares, las arterias intrarrenales y los pequeños vasos medulares rectos, el NO propio y producido puede mejorar la resistencia de los vasos sanguíneos renales, participa en la regulación del flujo sanguíneo renal y la perfusión sanguínea de la médula renal, afecta la tasa de filtración glomerular, regula la actividad del nervio simpático renal e inhibe la adhesión y agregación de plaquetas durante la inflamación. La deficiencia de NO es común en las enfermedades renales, ya que la deficiencia de NO puede afectar la excreción renal de sodio, la elasticidad de la vasculatura renal y la reabsorción y excreción renal. Además, la remodelación de la matriz renal eventualmente conducirá a daño renal. La producción de matriz y su acumulación en el riñón están relacionadas con la falta de NO in vivo. El NO también está implicado en el proceso patológico de la glomeruloesclerosis.

Expresión de -AR y regulación de la función renal

Estructura y distribución de -AR -AR es un receptor acoplado a proteína G con 7 estructuras transmembrana, que consta de 3 estructuras de bucle intracelulares y 3 extracelulares, su terminal N se encuentra extracelularmente y su terminal C se encuentra intracelular. El extremo C de la cadena peptídica y el segundo y tercer bucle intracelular tienen sitios de unión para la proteína G (proteína de unión a guanilato), que puede generar transducción de señales al acoplarse con la proteína G. En 1985, la Unión Internacional de Farmacología clasificó los -AR en función de las diferencias en las propiedades farmacológicas. -AR, u-AR y up-AR 3 subtipos. ;-AR se distribuye ampliamente en los tejidos y órganos del cuerpo, de los cuales x-AR se distribuye principalmente en el cerebro, los vasos sanguíneos, el corazón, el hígado, las glándulas suprarrenales y los conductos deferentes, y una pequeña parte se distribuye en la próstata y el riñón; en comparación con otros tejidos, u-AR está en La distribución fue mayor en el cerebro y el corazón, mientras que up-AR solo fue abundante en el cerebro. Feng et al. estudió riñón de rata ;-AR y encontró que se distribuye más abundantemente en la corteza renal, y su densidad disminuyó desde la corteza renal hasta la papila renal; las densidades de u-AR y u-AR en el riñón eran casi las mismas en la corteza y la médula. De manera similar, los tres subtipos de -AR, ug-AR y up-AR se distribuyeron casi por igual en el túbulo contorneado proximal.

El papel y el modo de -AR -AR puede participar en la regulación funcional de tejidos y células a través de varias vías. Como receptor acoplado a proteína G, el -AR puede actuar a través del sistema de segundo mensajero, es decir, la proteína Gq/11 activa la fosfolipasa C en la membrana plasmática para hidrolizar la molécula de fosfolípido fosfatidilinositol difosfato a las primeras dos moléculas mensajeras inositol trifosfato y diacilglicerol. El trifosfato de inositol puede unirse y abrir canales de iones de calcio en el retículo endoplásmico o en la membrana del tonoplasto para liberar iones de calcio internos; el diacilglicerol puede unirse y activar la proteína quinasa C para causar una serie de efectos. -AR también activa muchos otros efectores, incluida la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos, el metabolismo del monofosfato de adenosina cíclico, etc. Además, -AR activa las mitocondrias y regula la proliferación y el crecimiento celular.

Regulación de la función renal por -AR Numerosos estudios han demostrado que el NO tiene un efecto regulador sobre la función renal. Sin embargo, existen pocos estudios centrados en la regulación del ,-AR sobre la función renal. Los estudios han demostrado que la activación anormal de ,-AR estimula la expresión del factor nuclear-kB para inducir inflamación, lo que conduce a la deposición de matriz extracelular, fibrosis tubulointersticial renal y otra remodelación de la matriz renal y, en última instancia, a daño renal. Los experimentos in vitro e in vivo han demostrado que u y -AR juegan un papel importante en la vasoconstricción mediada por epinefrina tanto en estados normales como de enfermedad, y p-AR puede actuar sinérgicamente con ;, -AR para mediar en la vasoconstricción renal. y ratas hipertensas indujeron insuficiencia renal para aumentar la función de un-AR. La vasoconstricción renal mediada por ,-AR puede afectar la perfusión sanguínea renal, la regulación hemodinámica, etc., y es crítica para el mantenimiento de la función renal normal. En estados patológicos como la insuficiencia renal y la hipertensión diabética, la capacidad de respuesta del β-AR a los agonistas se atenúa significativamente, lo que sugiere la importancia del β-AR en la regulación de la función renal.

L-arginina y la vía -AR

Lee et al. mostró que un suministro exógeno de L-arginina podría corregir la hiperactividad de la norepinefrina cardíaca local en ratas espontáneamente hipertensas mediante la regulación al alza de la vía NOS/sGC/cGMP. Los estudios han demostrado que el aumento del estrés oxidativo renal y la regulación a la baja de eNOS atenúan la capacidad de respuesta renal de u-AR en ratas con HVI. La reducción de la perfusión cortical renal basal y la respuesta vasoconstrictora -AR en ratas con HVI se asocia con la regulación a la baja de la vía eNOS/NO. El estudio de Ahmad et al. mostró que la interacción entre el precursor de NO exógeno y el ,-AR indicó que el precursor de NO podría regular al alza la vía de eNOS/NO/cGMP en el riñón de ratas con HVI y hacer que u-AR, u-AR y p-AR interactúen con El uno al otro. Mayor capacidad de respuesta a los agonistas adrenérgicos.

Regulación por proteínas G En los glomérulos, la expresión de la eNOS se localiza en las células endoteliales, mientras que la NOS neuronal se expresa principalmente en las placas densas. El NO produce vasodilatación de una manera dependiente de cGMP en un patrón espacial específico, es decir, el NO se difunde al glomérulo y activa el SCC en las células endoteliales para aumentar los niveles de cGMP, lo que activa aún más la proteína quinasa G para que actúe fosforilando las proteínas diana. Los resultados anteriores sugieren que el NO actúa regulando al alza el nivel del segundo mensajero-cGMP en una vía de proteína G. Considerando que el ,-AR actúa como un receptor acoplado a proteína G, su modo básico de acción es a través del sistema de segundos mensajeros. . Por lo tanto, los precursores de NO pueden regular la capacidad de respuesta de ,-AR a través de proteínas G.

Regulación por -arrestina -arrestina es una proteína adaptadora y una proteína reguladora de la transducción de señales que es esencial en la transducción de señales relacionada con el receptor acoplado a proteína G. Actualmente se consideran cuatro miembros de la familia arrestin, el arrestin visual (arrestin 1 y 4) y el arrestin no visual (arrestin 2 y 3, también conocido como -arrestin 1 y 2). Son estructuralmente similares, contienen alrededor de 400 residuos de aminoácidos, con una estructura espacial altamente conservada, con dos láminas antiparalelas, los dominios N-terminal y C-terminal, respectivamente. Después de que los receptores acoplados a la proteína G son activados y fosforilados por los agonistas, pueden ser reconocidos por la -arrestina y unirse a ella, e inhibir el acoplamiento entre las proteínas G y los receptores al formar un impedimento estérico, lo que termina o debilita las vías de señalización mediadas por los receptores. La -arrestina no solo participa en la internalización, desensibilización y degradación de los receptores acoplados a proteínas G, sino que también actúa como una molécula de señalización para mediar en la transducción de señales -AR. Más recientemente, Hayashi et al. mostró un vínculo entre -arrestina y ,-AR, mediante el cual la nitrosilación de un nuevo sitio de -arrestina inhibe selectivamente a la propia -arrestina como una vía mediada por moléculas de señalización, proponiendo un mecanismo general para la transducción de señales sesgadas por -arrestina a través de receptores acoplados a proteína G . Al mismo tiempo, Ozawa et al. también mostró el vínculo entre NO, -arrestina y ;-AR, es decir, -arrestina interactúa con una sola cisteína a través de eNOS y está nitrosilada, y su dinámica S -nitrosilación y desnitrificación modulan las vías de proteína G inducidas por estímulos. Al igual que con el modo de acción independiente de cGMP del NO, el NO regula la capacidad de respuesta del -AR a los agonistas a través de la nitrosilación de la -arrestina.

En conclusión, el riñón no es solo el órgano excretor del cuerpo, sino también un importante órgano endocrino, que juega un papel importante en la regulación fisiológica normal del cuerpo. En los últimos años, la investigación sobre la prevención y el tratamiento de la enfermedad renal y la mejora de la función renal han atraído mucha atención. Como factor vasodilatador, el NO es esencial para mantener la función renal normal, mientras que el RA está implicado en la regulación de la vasoconstricción renal, y la reducción de su capacidad de respuesta afecta directa o indirectamente a la función renal. En este artículo, al discutir la función y el modo de acción de NO y -AR, se analizó el papel y la regulación de L-arginina y -AR en la regulación de la función renal, y se aclaró que los precursores de NO regulan al alza la función renal. Vía NO/cGMP y hacer renal La vía de respuesta mejorada de ,-AR proporciona pistas para el estudio del mecanismo de progresión de la enfermedad renal crónica y proporciona una base teórica para el estudio de nuevos fármacos dirigidos.