Efectos sobre la homología del tracto corticoespinal de la neuromodulación personalizada de Faremus para aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple: un estudio de prueba de concepto, parte 1

Abstracto: Objetivos: La fatiga en la esclerosis múltiple (EM) es un síntoma frecuente e invalidante, que puede aliviarse mediante neuromodulación no invasiva, que presenta sólo efectos secundarios insignificantes. Una estimulación transcraneal de corriente continua de 5- días, 15 minutos por día, dirigida anódicamente a la representación somatosensorial de todo el cuerpo contra un cátodo occipital más grande, fue eficaz contra la fatiga de la EM (alivio de la fatiga en la esclerosis múltiple, tratamiento con Faremus). El presente estudio de prueba de concepto probó la hipótesis de trabajo de que la neuromodulación Faremus S1 modifica la homología del reclutamiento del circuito corticoespinal (CST) dominante y no dominante. Métodos: La homología CST se evaluó mediante la distancia de Fréchet entre las morfologías de los potenciales motores (MEP) evocados por la estimulación magnética transcraneal en los músculos homólogos de la mano izquierda y derecha de 10 pacientes con EM fatigados antes y después de Faremus. Resultados: En ausencia de cualquier cambio en las características de MEP, ya sea como diferencias entre los dos lados del cuerpo o como efecto del tratamiento, Faremus cambió en la dirección fisiológica de la homología de CST. Los efectos de Faremus sobre la homología fueron más evidentes que los cambios en el reclutamiento dentro de los lados dominante y no dominante. Conclusiones: Los cambios CST relacionados con Faremus extienden la relevancia del equilibrio entre homólogos hemisféricos a la homología entre los lados del cuerpo. Con este trabajo, contribuimos al desarrollo de nuevas medidas sensibles a la red que pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de patrones funcionales neuronales subyacentes a síntomas relevantes.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Palabras clave: estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS); estimulación eléctrica transcraneal (tES); estimulación magnética transcraneal (TMS); tracto corticoespinal; esclerosis múltiple (EM); medicina de precisión

1. Introducción

1.1. Fatiga de la EM

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa crónica, impulsada principalmente por procesos inflamatorios, que provocan lesiones desmielinizantes detectables en la sustancia blanca y gris de todo el sistema nervioso central [1]. El inicio de la enfermedad suele oscilar entre los 20 y los 40 años de edad y, en su manifestación clínica más común, conocida como EM remitente-recurrente (EMRR), cursa con déficits neurológicos reversibles agudos que duran varios días o semanas, mientras que en una minoría de los pacientes , hay una progresión gradual de la enfermedad conocida como EM primaria progresiva (EMPP). Cualquiera que sea la manifestación clínica y el estadio de la enfermedad, la fatiga crónica representa uno de los síntomas más preocupantes que afectan la vida diaria de hasta el 80% de los pacientes [2]. Definida como "la disminución del rendimiento físico y/o mental que resulta de cambios en factores centrales, psicológicos y/o periféricos" [3,4], la fatiga plantea un desafío tanto para su evaluación diagnóstica como para su tratamiento, que aún es se limita a medicamentos, con poca evidencia de efectividad y al mismo tiempo muestra efectos secundarios desagradables [5].

1.2. Por qué aplicar la neuromodulación excitatoria sobre S1 en el tratamiento de la fatiga de la EM

Teniendo en cuenta las características neuronales funcionales de la fatiga de la EM [6], existe consenso en la literatura sobre una alteración generalizada de la actividad eléctrica neuronal a nivel de la red sensoriomotora [7]. En particular, los pacientes con fatiga con EM muestran una excitabilidad disminuida de las redes somatosensoriales primarias y poscentrales [8-11] en contraste con la hiperactivación y la excitabilidad excesiva observadas en las áreas frontales [12] y las cortezas motoras primarias (M1) tanto en reposo como durante la ejecución motora. [13-15]. Por lo tanto, la fatiga crónica, junto con una gran cantidad de enfermedades y síntomas derivados de una actividad eléctrica neuronal alterada, se destaca como un objetivo adecuado para intervenciones terapéuticas que utilizan electrocéuticos [16,17], una nueva clase emergente de dispositivos que tratan dolencias a través del suministro. de corrientes eléctricas también mediante neuromodulaciones invasivas o no invasivas. Entre los no invasivos, la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) es capaz de modular la excitabilidad de la membrana de las neuronas que pertenecen a redes corticales amplias mediante la entrega de corrientes eléctricas débiles a través de electrodos colocados en el cuero cabelludo, lo que en última instancia induce un cambio en la excitabilidad cortical cuando se administra. durante suficiente tiempo [18-21]. tDCS se ha utilizado ampliamente para tratar la fatiga de la EM [22,23], lo que demuestra su idoneidad para tratar las alteraciones funcionales subyacentes a este síntoma en comparación con otras técnicas neurofisiológicas con mecanismos de acción más focalizados, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS), que se han utilizado Se ha demostrado que tiene una aplicación limitada en esta condición [24].

De acuerdo con la literatura antes mencionada sobre las características de la actividad eléctrica cerebral de la fatiga de la EM que resultan en una conectividad funcional parietal-frontal deteriorada, adaptamos un esquema tDCS que ya había logrado una mejora de la resistencia a la fatiga en personas sanas [25] implementando una intervención electrocéutica contra fatiga en la EM llamado Faremus (alivio de la fatiga en la esclerosis múltiple) [23,26–28].

Faremus es un tDCS anódico personalizado de 5-día (1,5 mA, 15 minutos por día) que se dirige al área somatosensorial primaria (S1) de todo el cuerpo mediante un procedimiento documentado de configuración del electrodo anódico (35 cm2) basado en resonancia magnética. derivó el plegamiento cortical individual del surco central para dejar la corteza motora primaria (M1) y las áreas precentrales sin estimulación [29-31]. El cátodo sobre las zonas occipitales bilaterales es un electrodo de doble área (7 × 10 cm²) para evitar efectos inhibidores sobre la corteza visual.

La fatiga en la EM ha sido objeto de diversos protocolos de intervención que emplean tDCS, con diferentes parámetros de estimulación y objetivos corticales [32,33]. Entre ellos, la corteza prefrontal dorsolateral, M1 y S1 representan los más investigados. Sin embargo, las diferencias debidas a la heterogeneidad en el número de sesiones, la intensidad y duración actual, el tamaño de la muestra y las medidas de resultado no permiten aclarar qué parámetros de tDCS son preferibles. Sin embargo, los resultados de una reciente revisión cuantitativa y de metanálisis realizada por Gianni et al. [23] centrándose en ECA de clase 1 que involucran intervenciones tDCS contra síntomas relacionados principalmente con desequilibrios eléctricos neuronales revelaron que la estimulación anódica bilateral S1 de Faremus mostró consistentemente eficacia clínica para aliviar específicamente la fatiga [23,26–28].

1.3. El equilibrio entre homólogos hemilaterales es fundamental para la capacidad funcional

El funcionamiento saludable del cerebro depende del equilibrio entre áreas hemisféricas homólogas, habilitado por el mecanismo cerebral central de inhibición interhemisférica, una característica ubicua del funcionamiento cerebral implementada por proyecciones de facilitación cruzadas que afectan las redes de inhibición envolventes/laterales destinadas a apoyar funciones integradoras y de mejora del contraste. mediante el equilibrio de la actividad de los dos hemisferios [34]. La interacción entre la actividad de áreas hemisféricas homólogas puede verse así como un mecanismo estructural-funcional ubicuo que apoya los procesos de adaptación plástica y aprendizaje del cerebro [35,36], entrando en la regulación de los mecanismos de inhibición y excitación que apoyan la funcionalidad del cerebro. segmento corporal que controlan.

Como se observó anteriormente, los pacientes con fatiga con EM muestran un perfil electrofisiológico compatible con alteraciones locales de los mecanismos fisiológicos excitadores-inhibidores [7,13-15], secundarias o que dan lugar a la fatiga misma, que también se reflejan en los desequilibrios de la relación funcional interhemisférica entre la fatiga sensoriomotora. regiones tanto en reposo [37] como durante la ejecución del movimiento [38-40]. Estas pruebas que combinan un aumento de los síntomas de fatiga con una interacción dinámica alterada entre áreas corticales homólogas, en ausencia de cambios parenquimatosos estructurales, respaldan aún más la alteración principalmente funcional del sistema sensoriomotor en la fatiga de la EM. Cabe destacar que las áreas somatosensoriales implicadas en la génesis y tratamiento de la fatiga mediante Faremus son parte del origen de los CST. Aproximadamente el 60% de las fibras que componen el CST provienen de la circunvolución precentral [41] y aproximadamente el 30% de las áreas somatosensoriales primarias [42] y el opérculo parietal [43]. Además, un estudio previo sobre los mecanismos de acción del tratamiento con Faremus [11] había demostrado que la reducción de los niveles de fatiga se asociaba con un reequilibrio de la conectividad funcional dentro de los nodos clave de la red sensoriomotora (S1 y M1 bilaterales), lo que resultaba en un refuerzo principal de la interacción entre las dos áreas homólogas de M1.

Sobre esta base, es concebible esperar que los efectos de la neuromodulación Faremus S1, destinados a normalizar los patrones de activación dentro del sistema sensoriomotor primario, puedan ser detectables a lo largo de todas las vías central-periféricas de CST expresadas por las características MEP inducidas por TSM. 44,45].

1.4. Tractos corticoespinales y morfología MEP

La TMS supraumbral de pulso único sobre M1 se usa ampliamente para evaluar la funcionalidad del CST como resultado de la propagación del pulso a lo largo de la médula espinal detectada en el nivel del músculo contralateral con electrodos de superficie como potencial evocado motor (MEP) [46] .

Dentro de nuestro objetivo de evaluar la homología entre lados (dominante versus no dominante), derivamos la medida como la similitud de los patrones de reclutamiento del circuito como lo hicimos para los potenciales evocados somatosensoriales (SEP) [47] y los campos (SEF) [48, 49] a través de las morfologías de la respuesta evocada, eurodiputados en la presente investigación. De manera análoga, y de acuerdo con evaluaciones recientes a gran escala de la morfología del MEP [50], aquí nuestro objetivo fue cuantificar cómo el tratamiento con Faremus modifica el equilibrio del reclutamiento del CST entre los lados del cuerpo dominantes y no dominantes, según lo evaluado por la similitud morfológica del lado izquierdo. - y eurodiputados diestros. Para ello utilizamos la medida de similitud entre dos curvas, la distancia de Fréchet [51,52], como ya hicimos en voluntarios sanos [53].

1.5. Objetivo del estudio

A través del presente estudio de prueba de concepto, planteamos la hipótesis de trabajo de que Faremus modificará en la dirección fisiológica la homología entre los dos CST. También evaluaremos la relación de la similitud de la morfología del MEP entre lados con el intra-lado para los CST dominantes y no dominantes. Para simplificar, nos referiremos al CST dominante, es decir, del hemisferio izquierdo a la mano derecha, como DxDx y, de manera análoga, SnSn y DxSn para los CST intralaterales no dominantes e interlaterales, respectivamente.

En el caso de cambios entre antes y después de Faremus, probaremos si existe una correlación entre los cambios inducidos por el tratamiento con Faremus y la mejora de los síntomas de fatiga.

2. Métodos

Todos los métodos se llevaron a cabo según la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética Lazio1—San Camillo Forlanini aprobó los protocolos experimentales (023/CE Lazio1, 11 de enero de 2016). Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informado antes de su inscripción.

2.1. Diseño del estudio

El presente estudio de prueba de concepto se centra en los mecanismos de acción de Faremus, mientras que ya se ha publicado su eficacia probada mediante dos ensayos controlados aleatorios (ECA) cruzados, doble ciego y controlados de forma independiente [26,27]. El resultado del ECA fue la reducción del nivel de fatiga medida por la escala de impacto de fatiga modificada (IFIS), un cuestionario validado con 21 ítems que evalúa la fatiga crónica junto con las dimensiones física, cognitiva y psicosocial [54].

El presente estudio, complementario de los principales ECA sobre la eficacia de Faremus para aliviar la fatiga de la EM, evalúa los efectos de Faremus sobre la homología CST (Figura 1). Estimamos la similitud de las morfologías de los eurodiputados izquierdo y derecho antes y después de Faremus.

El protocolo TMS se ejecutó al inicio (T{{0}}; pre-Faremus, el día de la primera aplicación de tDCS y antes de la estimulación) y post-Faremus (T1; en 8 pacientes, el TMS se ejecutó el el quinto día, esperando 4 h después de la última estimulación tDCS, y en 2 pacientes se ejecutó el lunes siguiente, es decir, 7 días después de T0). Cada paciente se sometió a la recolección de MEP inducidos por TMS de los dos lados del cuerpo (ver Figuras 1 y 2).

Se reclutó a los pacientes si se les diagnosticaba EM remitente-recurrente según los criterios de McDonald's [55] y cumplían con los criterios de elegibilidad que se detallan a continuación.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

• Ausencia de evidencia clínica o radiológica de actividad de la enfermedad (NEDA) durante al menos 3 meses antes del estudio;

• Bajo grado de discapacidad según lo estimado por la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Fatiga estimada por mFIS > 30.

• Los criterios de exclusión fueron los siguientes:

• Exposición actual o anterior (menos de 12 semanas antes de la inscripción) a fármacos psicotrópicos (antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos, anticonvulsivos y miorrelajantes);

• Coexistencia de otras condiciones potencialmente asociadas con la fatiga (es decir, anemia y embarazo);

• Exposición actual o anterior (menos de 4 semanas antes de la inscripción) a productos antifatiga;

• Historia de epilepsia

El neurólogo recopiló la historia clínica que incluía la duración de la enfermedad y la tasa de recaída anual, EDSS y el Inventario de Depresión de Beck (BDI).

Tratamiento Faremus (5-tDCS anódica diurna con electrodo S1 personalizado)

Como se detalla en [26,27], se formó un electrodo individualizado (electrodo personalizado regional, RePE) a partir de la resonancia magnética anatómica del cerebro de cada paciente para ajustarse al surco central y apuntar a las áreas de representación somatosensorial de todo el cuerpo (Figura 1). Durante 5 días consecutivos, se colocó correctamente un ánodo RePE mediante neuronavegación [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bolonia, Italia)] sobre el surco central (5 mm anteriormente, 15 mm posteriormente), y se aplicó tDCS durante 15 minutos por día, suministrando corriente de 1,5 mA a través del ánodo RePE (35 cm2) y un cátodo occipital rectangular centrado en el Oz del sistema electroencefalográfico internacional, con el lado largo en la dirección longitudinal ( 10×7 cm2).

2.2. Recopilación y análisis del MEP

Configuración de estimulación y grabación

El sujeto examinado yacía en un cómodo sillón en una habitación tranquila. Las señales musculares (electromiograma, EMG) del pulgar del oponente (OP) de las manos derecha e izquierda fueron detectadas por dos electrodos de superficie (2,5 cm de distancia) en un montaje de tendón abdominal. Realizamos TMS de pulso único a través de una bobina focal estándar conectada con un módulo SuperRapid (The Magstim Company Ltd., Whitland, Reino Unido). Para cada sujeto, buscamos la posición de la bobina que evocaba los MEP óptimos del OP contralateral, y evaluamos el umbral de reposo motor (RMT), definido según los estándares internacionales como la intensidad que provoca los MEP en la escala de amplitud de 50 microV en aproximadamente el 50% de los pacientes. 16 ensayos consecutivos [56]. Se aplicó TMS a una intensidad ajustada al 120% del RMT. Los estímulos de TMS se provocaron con un intervalo entre impulsos que cambiaba aleatoriamente entre 4 sy 6 s y se recogieron aproximadamente 20 repeticiones para cada lado [57,58]. Los eurodiputados disponibles resultaron en una media de 18 por lado.

2.3. Similitud de morfología MEP

Utilizamos la estimación de distancia de Fréchet implementada en Matlab [59]. La distancia de Fréchet estima la longitud mínima de la cuerda suficiente para unir dos puntos que viajan hacia adelante a lo largo de dos curvas distintas, considerando que la velocidad de viaje para cualquiera de los puntos no es necesariamente uniforme.

Para estimar la similitud individual entre los dos hemicuerpos CST, evaluamos las distancias de Fréchet entre cada uno de los 18 eurodiputados OP derechos y 18 izquierdos, obteniendo 324 distancias DxSn MEP Fréchet. De manera similar, las estimaciones intralaterales consistieron en (n k ) con n=18 y k=2, lo que resultó en 153 distancias de Fréchet (para cada DxDx y SnSn)

2.4. Análisis estadístico

Dada la gran cantidad de valores, no nos basamos en la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Al examinar la distribución, encontramos una gran cantidad de valores atípicos y, por esta razón, transformamos los valores de distancia de Fréchet originales utilizando la función logarítmica natural. La mejora del ajuste gaussiano no fue satisfactoria; por lo tanto, los análisis se llevaron a cabo mediante pruebas no paramétricas de rangos con signo pareados de Wilcoxon.

Informamos un resultado para la importancia del efecto en p < 0.050.

Para ser consistentes con la literatura actual, también evaluamos la latencia y amplitud de los MEP en los dos lados del cuerpo y la diferencia interlateral, enfocándonos particularmente en la varianza de la amplitud intra e interlateral, probando la hipótesis de que Faremus Modificará la homología entre los dos CST modulando la similitud de MEP en una dirección fisiológica.

El análisis estadístico se realizó mediante SPSS 27.

2.5. Disponibilidad de datos

Los eurodiputados, los algoritmos de Fréchet y los datos personales y clínicos anonimizados estarán disponibles previa solicitud.

3. Resultados

Diez sujetos con EM que padecían fatiga ingresaron al presente estudio. Los niveles de fatiga se redujeron después de preocuparse antes de Faremus (Tabla 1, prueba t de dos colas para muestras pareadas, t(9)=2.556, p=0.031) con una mejora promedio del 27 %. , expresado por el cambio porcentual de mFIS, es decir, la diferencia entre las puntuaciones de mFIS antes y después de Faremus dividida por la puntuación de mFIS antes (Tabla 1).

3.1. Efectos de Faremus sobre la similitud de la morfología del MEP como índice de la homología de los dos CST

La prueba no paramétrica de rangos con signo unilateral de Wilcoxon (Pre > Post) indicó que la distancia entre lados DxSn Fréchet antes de Faremus (rango medio=5.414) era mayor que después de Faremus (rango medio {{6 }}.061, Z=1.886, p=0.032; Figura 3A).

Las comparaciones intralaterales no mostraron que la distancia de Fréchet antes de Faremus fuera mayor que después de Faremus, ni en la comparación DxDx (Z= 1.478, p=0.080) ni en la comparación SnSn (Z{{5} }.255, p= 0.423; Figura 3B, C).

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