Eficacia de la transfusión de células madre mesenquimales del cordón umbilical para el tratamiento de la IRA grave: un protocolo para un ensayo controlado aleatorio
Nov 23, 2023
Hacer un seguimiento
El cronograma de seguimiento del ensayo se muestra en la Tabla 2. En la etapa de selección, los participantes del estudio se someterán a una evaluación de los criterios de inclusión y exclusión junto con un historial médico completo y un examen físico. Las visitas de seguimiento se realizarán durante la hospitalización y después del alta. En el período de intervención (días 0-28), los datos se registrarán a los 1, 3, 7, 14 y 28 días. Después del alta, el seguimiento se llevará a cabo durante visitas a la clínica ambulatoria a los 2 y 3 meses para ambos grupos de estudio. Estableceremos contacto por teléfono y preguntaremos si se produjeron tumores después del alta hospitalaria durante 3 años.
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Recogida de muestras de sangre y orina.
Se recolectarán muestras de orina y sangre para el ensayo de biomarcadores en el momento de la inscripción y en los días 3, 7 y 28. Las muestras se congelarán a -80 grados inmediatamente después del procesamiento hasta su uso. Planeamos utilizar estas muestras para detectar biomarcadores de lesión renal, biomarcadores de reparación renal, marcadores inflamatorios, factores inmunomoduladores y marcadores de fibrosis.
Tamaño de la muestra
Debido a la naturaleza exploratoria del estudio, no se realizó ningún cálculo del tamaño de la muestra. Suponiendo una tasa de abandono del 20%, el tamaño de la muestra final se establece en 50 participantes en cada grupo.
Evaluaciones clínicas y recopilación de datos.
La información clínica, incluida la edad, el historial médico, las comorbilidades, la puntuación de la Evaluación secuencial de insuficiencia orgánica, la puntuación II de la Evaluación de fisiología aguda y salud crónica y la gravedad de la IRA, se documentará en el sistema de información clínica del hospital después de la inscripción. El tipo y la duración de la TRR, el uso de fármacos vasoactivos y la cantidad de hemoderivados se registrarán en todas las entrevistas desde el comienzo del estudio por parte del médico investigador. Durante la infusión de MSC humana se medirán los signos vitales, incluida la respiración, la temperatura corporal, el pulso, la presión arterial y los eventos adversos, utilizados para la evaluación de seguridad. Cualquier evento adverso, como fiebre, picazón, dolor de cabeza, vómitos y debilidad, se informará al Comité de Ética Médica del Hospital General del EPL chino en un plazo de 15 días.
Análisis de sangre y orina de rutina, bioquímicos, función renal (creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre y niveles de cistatina C (CysC)), anticuerpos reactivos al panel, marcadores cardíacos (creatina quinasa, lactato deshidrogenasa, isoenzima fosfocreatina quinasa), coagulación sanguínea, ECG. Se realizarán pruebas de marcadores tumorales y serológicas. Estas mediciones de laboratorio de rutina se analizaron en el Laboratorio Central de Química Clínica del Hospital General Chino PLA.
Para los casos retirados del estudio o abandonados para el seguimiento, el investigador debe tomar medidas activas para completar la última prueba tanto como sea posible con el fin de analizar su eficacia y seguridad y tomar las medidas de tratamiento correspondientes. Para todos los casos abandonados, documentaremos el motivo del abandono del caso en el CRF.
Confidencialidad
La información se ingresará en un CRF electrónico estandarizado desde el sistema de información clínica del hospital, almacenado en el Departamento de Nefrología, el Primer Centro Médico del Hospital General Chino PLA con un disco duro protegido con contraseña. Todos los datos serán manejados y procesados de forma anónima para garantizar la confidencialidad de las personas. Sólo los investigadores tendrán acceso al conjunto de datos final del ensayo.
análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS V.21. Si la enfermedad progresó rápidamente después de la aleatorización de modo que el paciente reciba solo una infusión o ninguna infusión, aún los incluiremos para el análisis primario, ya que la asignación al tratamiento con MSC o al brazo de control con placebo podría influir en la probabilidad de que los pacientes reciban una transfusión. Las variables continuas se resumirán como medias con DE si se distribuyen normalmente y medianas con el primer y tercer cuartil en caso contrario. Utilizaremos la prueba de Kolmogorov-Smirnov de una muestra para comprobar si los datos se distribuyen normalmente. Para el análisis de efectividad, los datos faltantes se imputarán utilizando la última observación realizada y, para los pacientes con datos faltantes debido a muerte, los datos faltantes se imputarán utilizando el peor valor posible (en el conjunto de datos). Para el análisis de seguridad, se realizará con los datos sin procesar. Debido al pequeño tamaño de las muestras, consideramos que los análisis de subgrupos son menos adecuados en el presente estudio. No se planificaron análisis de subgrupos preespecificados según las características iniciales. Sin embargo, solo se realizará un análisis de subgrupos post hoc si no hay diferencias entre los dos grupos, con el fin de proporcionar la base para nuestra próxima investigación. Debido a la naturaleza exploratoria del estudio, no se consideró un comité de seguimiento de datos intervencionista ni análisis intermedios. Sin embargo, el equipo de investigación realizará un seguimiento de los datos con regularidad.
Para variables continuas, como la duración de la estancia hospitalaria en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la duración total de la estancia hospitalaria, utilizaremos pruebas no paramétricas para analizar las diferencias entre grupos. Variables continuas como creatinina, TFG, CysC, volumen de orina, nitrógeno ureico y todo tipo de biomarcadores son datos de mediciones repetidas. Desarrollaremos un plan de análisis estadístico en consulta con un estadístico, teniendo en cuenta la naturaleza repetida de las mediciones. Los datos de variables categóricas, incluida la supervivencia de pacientes con IRA grave a los 28 días y 3 meses después de recibir MSC, la dependencia del TRR a los 3 meses, la tasa de recuperación completa, la tasa de recuperación parcial y la incidencia de eventos adversos, se presentarán como proporciones y comparados usando una prueba de χ2.
Participación del paciente y del público
El desarrollo de las preguntas de la investigación y las medidas de resultado no se basaron en las prioridades, experiencias o preferencias de los pacientes. Los pacientes y el público no participarán en el diseño ni en el reclutamiento ni en la realización del estudio. Los resultados se difundirán a todos los participantes del estudio una vez finalizado el estudio. La carga de la intervención no fue evaluada por los propios pacientes.
Consideración de seguridad
Se tomarán todos los procedimientos y precauciones necesarios para maximizar la seguridad de los participantes. Primero, los pacientes con mayores riesgos potenciales serán excluidos según los criterios de exclusión. En segundo lugar, se eligió un tiempo de infusión de más de 30 minutos para minimizar el riesgo de efectos adversos relacionados con la infusión. En tercer lugar, durante la infusión, se controlarán continuamente los signos vitales. Cuarto, una vez que ocurre un evento adverso, los EAG que se consideren relacionados con el procedimiento del estudio se enviarán al investigador principal dentro de las 24 horas y al comité de ética dentro de los 15 días posteriores a la finalización del tratamiento. Luego, el comité de ética informará del evento a la Administración de Alimentos y Medicamentos y a la Comisión Provincial de Salud y Planificación Familiar de China. Se realizará un seguimiento del paciente hasta que el evento se haya estabilizado. No está prevista ninguna auditoría independiente de la realización de los ensayos.
ÉTICA Y DIFUSIÓN
El protocolo del estudio y los documentos del ensayo, incluido el formulario de consentimiento y la hoja de información del participante, han sido aprobados por el Comité de Ética del Hospital General Chino PLA. Los hallazgos del estudio se difundirán a través de revistas científicas revisadas por pares, así como en conferencias de investigación.
DISCUSIÓN
La IRA grave se asocia con una alta mortalidad en los pacientes. La terapia MSC ha mostrado los resultados más atractivos tanto en la investigación clínica como en la preclínica. En la actualidad, sólo hay tres ensayos clínicos registrados en ensayos clínicos. Gobierno de MSC en el tratamiento de la lesión renal aguda grave. Dos de ellos han sido completados y uno está reclutando sujetos. Debido a las conclusiones opuestas de los dos ensayos y a la escasa evidencia, se necesitan más ensayos clínicos para verificar estas conclusiones inconsistentes. Nuestro estudio fue diseñado para definir los efectos de las uc-MSC en la IRA grave.
Una fortaleza de este estudio es que incluiremos solo pacientes con IRA causada directamente por daño de las células epiteliales tubulares renales, y no aquellos con IRA causada por enfermedad glomerular o vascular, para garantizar la homogeneidad de la muestra del estudio. También excluiremos a los pacientes que estén gravemente enfermos debido a daños en otros órganos que puedan agravar la condición del paciente y posiblemente resultar en una mayor tasa de mortalidad, lo que puede enmascarar la acción genuina de las MSC.
Un aspecto novedoso de este estudio son las dos infusiones intravenosas de MSC en los días 0 y 7. Cuando las células se inyectan en un entorno dañado, se enfrentan a un entorno interno hostil, que incluye ROS y anoikis, que contribuyen a la apoptosis de las MSC. 30–32 Además, la acumulación de células en el pulmón, el hígado y el bazo hace que una pequeña cantidad de células sobrevivan para injertar los riñones lesionados. Debido al alto riesgo de embolia pulmonar en pacientes encamados, que están demasiado enfermos para recibir un gran volumen de células que podrían acumularse en los pulmones, en este ensayo se utilizará una dosis de 106 MSC por 1 kg, que es la mitad de la número administrado en otros ensayos clínicos. Al mismo tiempo, considerando la necesidad de una dosis suficiente de células, se realizará una infusión adicional para aumentar la posibilidad de un buen efecto curativo. Las MSC se administrarán mediante infusión intravenosa, que es diferente de investigaciones anteriores. En comparación con la infusión arterial, la infusión intravenosa es más conveniente y más fácilmente aceptada por los pacientes.
Finalmente, nuestra medida de resultado primaria es una medida objetiva de creatinina durante el período de intervención y los períodos de seguimiento para evaluar el cambio en la función renal. La selección de estas medidas objetivas permitirá monitorear cambios continuos y dinámicos en la función renal y las diferencias entre los dos grupos. Sin embargo, cabe señalar la principal limitación de nuestro ensayo. En el futuro será necesario explorar más a fondo un tamaño de muestra pequeño debido a la naturaleza de los ensayos clínicos exploratorios.
ESTADO DE PRUEBA
El reclutamiento de pacientes comenzó el 31 de diciembre de 2021 y finalizará el 31 de diciembre de 2022.
Agradecimientos Agradecemos a Xiaowei Sun, Shuwei Duan y Quan Hong por su ayuda y consejo.
Los contribuyentes GC obtuvieron la financiación de la investigación y es el investigador principal. GC, YY y JG concibieron y diseñaron este estudio. YY redactó el manuscrito. SW, WW, F-LZ, XW, SLia, ZF, SLin, LZ y XC participaron en el diseño final del estudio. YY corrigió este manuscrito.
Financiamiento Este trabajo cuenta con el apoyo del Programa Nacional Clave de I+D de China (2018YFA0108803).
Intereses en competencia Ninguno declarado.
El consentimiento del paciente para la publicación no es aplicable.
Procedencia y revisión por pares No encargado; Revisado externamente por pares.
Material complementario Este contenido ha sido proporcionado por el autor(es). No ha sido examinado por BMJ Publishing Group Limited (BMJ) y es posible que no haya sido revisado por pares. Todas las opiniones o recomendaciones discutidas pertenecen únicamente a los autores y no cuentan con el respaldo de BMJ. BMJ renuncia a toda responsabilidad que surja de cualquier confianza depositada en el contenido. Cuando el contenido incluye material traducido, BMJ no garantiza la exactitud y confiabilidad de las traducciones (incluidas, entre otras, las regulaciones locales, pautas clínicas, terminología, nombres y dosis de medicamentos) y no es responsable de ningún error y/o omisiones derivadas de la traducción y adaptación o de otro tipo. Acceso abierto Este es un artículo de acceso abierto distribuido de acuerdo con la licencia Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite a otros distribuir, remezclar, adaptar y desarrollar este trabajo de forma no comercial. comercialmente y otorgar licencias para sus trabajos derivados en términos diferentes, siempre que el trabajo original se cite adecuadamente, se dé el crédito apropiado, se indique cualquier cambio realizado y el uso no sea comercial. Ver:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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