Sello distintivo emergente del microambiente de los gliomas en la evasión de la inmunidad: un concepto básico, parte 1

Abstracto

Fondo

Durante la última década, dado que los ensayos clínicos que examinaron terapias dirigidas para los gliomas no lograron demostrar un aumento significativo en la supervivencia, recientemente se cambió el énfasis hacia técnicas innovadoras para modular la respuesta inmunitaria contra los tumores y sus microambientes (TME). Las células cancerosas tienen once características que las distinguen de las normales, entre las que se encuentra la evasión inmunitaria. La evasión inmune en el glioblastoma lo ayuda a evadir varias modalidades de tratamiento.

En los últimos años, con el desarrollo de la ciencia y la tecnología y la profundización de la investigación médica, cada vez más personas han comenzado a prestar atención al tratamiento y prevención del cáncer. Entre ellos, el glioma, como tumor maligno común, ha recibido mucha atención. En el proceso de tratamiento del glioma, la terapia dirigida y la inmunoterapia son puntos críticos de investigación actuales. Este artículo explorará la relación entre los objetivos del glioma y la inmunidad, y explorará sus perspectivas para el tratamiento del glioma desde una perspectiva positiva.

El glioma es un tumor que se presenta en el cerebro y la médula espinal, y su tratamiento siempre ha sido un punto difícil en la investigación médica. Actualmente, los métodos de tratamiento comúnmente utilizados incluyen la resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia. Sin embargo, estos métodos tienen ciertas limitaciones, como la resección quirúrgica difícil, la baja tasa de curación, el uso prolongado de radioterapia y quimioterapia causará efectos secundarios, etc. Por lo tanto, es particularmente importante buscar métodos de tratamiento más efectivos.

La terapia dirigida se refiere al uso de fármacos diana específicos para interferir y controlar el crecimiento y la división de las células cancerosas, de modo que las células cancerosas no puedan realizar un metabolismo y una supervivencia normales. En el tratamiento del glioma, los objetivos principales de la terapia dirigida incluyen EGFR, VEGF, etc. EGFR y VEGF son proteínas necesarias para la activación de las células del glioma y juegan un papel importante en el crecimiento tumoral. Por lo tanto, la inhibición de la expresión de EGFR y VEGF puede inhibir eficazmente el crecimiento y la propagación de las células tumorales.

Sin embargo, la terapia dirigida no puede eliminar las células tumorales y su efecto terapéutico es limitado. En este caso, la inmunoterapia tiene una gran importancia como complemento de la terapia dirigida. La inmunoterapia logra el propósito de tratar los tumores potenciando la función del sistema inmunitario del organismo, activando y fortaleciendo la respuesta inmunitaria del organismo frente a las células tumorales. En el tratamiento del glioma, el uso de la inmunoterapia puede mejorar la inmunidad del cuerpo, reducir la tasa de recurrencia de los tumores y reducir los efectos secundarios de la terapia dirigida.

Además, en los últimos años, la gente también ha comenzado a prestar atención a la aplicación combinada de terapia dirigida e inmunoterapia. Los estudios han demostrado que este tratamiento combinado puede aprovechar al máximo las ventajas de los dos métodos de tratamiento, mejorar el efecto del tratamiento y reducir las reacciones adversas del tratamiento. Algunos estudios experimentales también han encontrado que el uso combinado de terapia dirigida e inmunoterapia puede aumentar la sensibilidad de las células tumorales y mejorar el efecto inmunitario, lo que se espera que se convierta en un gran avance en el tratamiento del glioma.

En conclusión, la relación entre los objetivos del glioma y la inmunidad es un punto crítico en la investigación médica actual. Aunque este enfoque terapéutico aún está en sus inicios, tiene un gran potencial e importantes implicaciones para el tratamiento del glioma. Creemos que, en breve, la terapia combinada de detección de gliomas e inmunidad traerá mejores avances en el tratamiento del glioma. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad, y Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Debido a que la carne picada es rica en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitaminas, carotenoides, etc., estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres, reducir el estrés oxidativo y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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Resumen

El TME del glioblastoma se compone de una variedad de actores celulares, que van desde células inmunitarias derivadas de la periferia hasta una variedad de tipos de células especializadas residentes en órganos. Por ejemplo, la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) sirve como una barrera selectiva entre la circulación sistémica y el cerebro, lo que lo separa efectivamente de otros tejidos. Es capaz de bloquear alrededor del 98 por ciento de las moléculas que transportan diferentes medicamentos al tumor objetivo.

Objetivos

El propósito de este artículo es ofrecer una descripción general concisa de la inmunología fundamental y cómo los gliomas "inteligentes" evitan el sistema inmunitario a pesar del descubrimiento de la inmunoterapia para el glioma.

Conclusiones

En este documento, destacamos la compleja interacción del tumor, el TME y las estructuras normales cercanas, lo que dificulta comprender cómo abordar el tumor en sí. Numerosos investigadores han encontrado que el cerebro TME es un regulador crítico del crecimiento del glioma y la eficacia del tratamiento.

Palabras clave

Glioma, Glioblastoma, Microambiente, Evasión inmune, Inmunoterapia.

Fondo

Los gliomas se encuentran entre los cánceres primarios del sistema nervioso central (SNC) más prevalentes. Un glioma se clasifica según su histogénesis en los Grados I–IV estándar de la OMS [1, 2], y los grados III–IV se denominan glioma de alto grado (HGG) [3]. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) agregó características fenotípicas y genotípicas a la clasificación [2]. El glioblastoma multiforme (GBM), el tipo de glioma más agresivo, tiene el peor pronóstico. A pesar de la disponibilidad de opciones modernas de terapia multimodal, la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) es de 7 a 8 meses y una supervivencia general (SG) de 5-años del 9,8 % [4].

La resistencia al tratamiento estándar en los gliomas malignos se ha descrito con frecuencia [5–8]. Hanahan y Weinberg [9] postularon seis características del cáncer en 2000, incluida la capacidad de promover señales proliferativas, esquivar los supresores del crecimiento, estimular la invasión y la metástasis, permitir la inmortalidad replicativa, inducir la angiogénesis y resistir la muerte celular. Años más tarde, se propusieron cuatro características adicionales para fortalecer la teoría de la biología del cáncer [10].

Entre los once rasgos de Hanahan y Weinberg, el más intrigante es posiblemente la capacidad para prevenir el colapso inmunológico [10]. Esta capacidad excepcional es el resultado de la interacción entre los componentes del microambiente tumoral (TME). El TME de los gliomas es inmunosupresor y está equipado con una variedad de mecanismos de supervivencia [11]. Comprender la función de TME en la evasión inmune del glioma beneficiaría tanto a los científicos como a los médicos, ya que permitirá el avance de las terapias contemporáneas para el manejo de HGG.

Presentación clínica

El dolor de cabeza es el síntoma más común de los tumores cerebrales, y 1-2 de cada 1000 pacientes con dolores de cabeza son diagnosticados posteriormente con un tumor cerebral [12, 13]. Las características varían según su ubicación, tamaño y tasa de crecimiento. Exacerbado al despertar por la posición supina, y también precipitado por la tos o la maniobra de Valsava. La probabilidad de un tumor cerebral subyacente aumenta si el dolor de cabeza aumenta en frecuencia y gravedad y el desarrollo posterior de otros síntomas o signos neurológicos [12].

Ozawa et al. informó que el dolor de cabeza acompañado de debilidad progresiva o disfunción cognitiva, especialmente en el lóbulo frontal, aumenta la probabilidad de un tumor cerebral 44-veces o 59-veces, respectivamente [13]. Las convulsiones son el segundo síntoma de presentación más común en aproximadamente el 20 % de los pacientes, seguidas de debilidad progresiva (1,5 %) y confusión (1,4 %) [13].

Pronóstico

El tiempo de supervivencia típico para adultos menores de 70 años que no reciben tratamiento para el glioma de alto grado es de aproximadamente 3 a 4,5 meses [14]. Luego, un procedimiento de biopsia seguido de quimioterapia, con o sin radioterapia, aumenta la supervivencia a aproximadamente 8 a 10 meses en promedio. Las tasas de supervivencia son del 27 al 31 por ciento a los 2 años y del 7 al 10 por ciento a los 5 años cuando se administra el tratamiento máximo que incluye cirugía de reducción de volumen y quimiorradioterapia [15].

El tiempo medio de supervivencia para las personas mayores que reciben solo la mejor atención de apoyo es de menos de 4 meses [14, 15]. En pacientes mayores de 65 años que se han sometido a una biopsia o resección, la irradiación hipofraccionada y la quimioterapia dan como resultado una mediana de supervivencia de 7 a 9 meses, a diferencia de la radiación sola [16,17]. A pesar de la evidencia de un beneficio de supervivencia, la inclusión de quimioterapia adyuvante no afecta la calidad de vida de este grupo [15, 17]. Debido a la incurabilidad del glioblastoma, se debe informar adecuadamente a los pacientes sobre el impacto potencial de los efectos adversos de los tratamientos en la calidad de vida, además de los posibles beneficios de supervivencia, en particular en los pacientes de edad avanzada y aquellos con un estado funcional deficiente, que tienen un pronóstico particularmente desfavorable. 14, 16].

El microambiente tumoral

Células cancerígenas

Un tumor está formado por varios tipos de células, y más aún en las células cancerosas. Al principio de su desarrollo, las células cancerosas son inicialmente homogéneas y luego se diversifican. El aumento de la heterogeneidad celular es el resultado de la inestabilidad genética, lo que favorece la formación de distintas subpoblaciones celulares [10, 18].

Células inmunes

Los macrófagos son las células inmunitarias que se encuentran con más frecuencia en el glioma [18] y contribuyen a aproximadamente el 30 % de la masa tumoral [19]. Los macrófagos en un tumor cerebral pueden ser microglía residente en tejido o macrófagos de médula ósea (BMDM). La microglía se forma a lo largo del proceso de desarrollo embrionario [20, 21], mientras que las BMDM están presentes cuando la homeostasis del tejido cerebral se ve comprometida por un estado patológico particular [22]. En presencia de un tumor cerebral, se plantea la hipótesis de que una barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) comprometida ayuda al reclutamiento de monocitos que circulan periféricamente en la masa tumoral [23]. Los macrófagos y la microglía asociados a tumores (TAM) están compuestos por estos dos tipos de macrófagos [19]. Las TAM son células protumorales que crecen en número a medida que aumenta el grado del tumor [24, 25]. A pesar de sus orígenes como macrófagos, los TAM generan pocas citocinas proinflamatorias y son en gran medida ineficaces para estimular las células T [26].

Célula dendrítica

Las células dendríticas (DC) son células involucradas en la vigilancia de patógenos y la reparación del daño tisular microambiental [27]. Las DC desencadenan la respuesta inmunitaria al engullir los antígenos tumorales y presentarlos a las células T y B [28]. Las CD son más frecuentes en compartimentos ricos en vasos, como el plexo coroideo y las meninges, que en el parénquima cerebral. Esto sugiere la posibilidad de que las DC periféricas migren al SNC a través de compartimentos ricos en vasos [29, 30]. Las CD pueden acceder al cerebro y la médula espinal a través de los vasos linfáticos aferentes o las vénulas en presencia de una afección patológica, como el cáncer [31]. Las CD pueden detectar y presentar antígenos tumorales a las células T en los ganglios linfáticos cervicales profundos para activar respuestas coordinadas mediadas por células T [31]. Las DC liberan exosomas que expresan antígenos tumorales o estimulantes para activar respuestas de células T citotóxicas, una característica antagonizada por los exosomas derivados de células tumorales [32].

La barrera hematoencefálica (BBB)

Las células endoteliales (EC), la matriz extracelular (ECM), los astrocitos y los pericitos comprenden la BHE [33]. La EC está sellada con uniones estrechas y bordeada por una lámina basal basada en ECM. En la superficie exterior de la lámina basal, los extremos de los astrocitos y los pericitos completan la BHE [34]. El control estricto de la BBB sobre el paso de sustancias químicas y células dentro y fuera del cerebro [35, 36] puede relajarse en condiciones patológicas para permitir la entrada a ciertas células inmunitarias [35, 37]. En los gliomas, la integridad de la BBB se debilita debido al alto requerimiento metabólico del tumor.

Tales condiciones aceleran la vasculogénesis, lo que resulta en la formación de arterias tortuosas [38, 39]. Estas arterias deterioradas inevitablemente darían como resultado hipoxia y un microambiente ácido. Curiosamente, este estado aparentemente perjudicial promueve el desarrollo del tumor en lugar de destruir sus células [19, 40, 41]. Además, la presencia de un tumor cerebral desintegra los extremos de los pies astrocíticos y los pericitos, lo que da como resultado una BBB con fugas [42]. Se sabe que la unión estrecha de la célula endotelial (EC) está comprometida en GBM como resultado de la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [43, 44].

Evasión inmune

Los gliomas debilitan el sistema inmunológico a través de varios medios. Los gliomas pueden liberar sustancias inmunosupresoras que tienen diversas consecuencias, incluida la modificación de la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), la promoción de DC inmaduras como células presentadoras de antígeno (APC) [45] y la proliferación de células T reguladoras (Treg) [39 , 40]. Usando quimiocinas, el glioma también induce anergia de las células T, inhibe las células asesinas naturales (NK), induce la muerte de las células T y recluta células T inmunosupresoras [46]. Todas estas vías están frecuentemente interconectadas, lo que da como resultado un círculo vicioso que promueve la supervivencia del glioma.

Factores inmunosupresores

Está bien establecido que los gliomas liberan sustancias inmunosupresoras para inhibir la respuesta inmune [45]. También se sabe que la secreción de estas sustancias promueve la proliferación de células Treg. Todas las alteraciones generadas por las sustancias inmunosupresoras secretadas perjudicarían posteriormente la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL) [38, 40, 41]. Interleucina-10 (IL-10), interleucina-6 (IL-6), factor de crecimiento transformante (TGF) y prostaglandina E-2 (PGE{{10 }}) son los factores inmunosupresores más investigados en el microambiente del glioma. Aunque los TAM son los principales generadores de estas sustancias [49–51], se ha descubierto que las células de glioma también secretan estos factores [52].

El glioma también está equipado con glicoproteína A predominante en la repetición (GARP), una molécula de superficie conocida por activar las células Treg, como se muestra en un estudio sobre muestras histopatológicas de astrocitomas y glioblastomas de bajo grado. GARP ejerce su función inmunorreguladora al inducir células Treg con la ayuda de TGF-ß y también al inhibir la proliferación de células T citotóxicas [53, 54].

Regulación a la baja de MHC

MHC es una molécula involucrada en la presentación de antígenos; comúnmente se clasifica como I y II, el primero se expresa principalmente en células nucleadas y el segundo en APC. El MHC de clase I se une a los péptidos antigénicos internos y los transporta a la superficie celular, donde son reconocidos por CTL [55]. La expresión de MHC de clase I se perdió en casi el 50 por ciento de 47 muestras de GBM, según un estudio [56]. Hubo una correlación positiva significativa entre la pérdida de antígeno HLA de clase I y el grado del tumor [57]; la analogía se muestra en la Fig. 1a, y. Se considera que las citoquinas inmunosupresoras como TGF- e IL-10 suprimen la expresión de MHC de clase I.

Estas citocinas no solo alteran la presentación del antígeno, sino que también inducen la expresión del receptor de muerte programada-1 (PD-1) en las células T invasoras. Este receptor se uniría a los ligandos PD-1 expresados ​​en células tumorales (PD-L1) y produciría anergia en las células T [58]; un análogo se ilustra en la Fig. 1c, y. El efecto de las citoquinas inmunosupresoras y la interacción entre PD-1 y su ligando se analizarán con mayor detalle más adelante en esta sección. La expresión del MHC de clase II también se reduce en la microglía asociada al glioma (GAM) como resultado del impacto de las citocinas [59, 60].

Función de CC deteriorada

Las CD derivadas de células mieloides inicialmente no están comprometidas con la presentación de antígenos. Numerosos estímulos clasificarían las DC en dos fenotipos: tipo -1 y tipo -2 DC efectoras polarizadas (cDC1 y cDC2, respectivamente) [61]. Los cDC1 pueden activar los CTL a través del MHC de clase I, mientras que los cDC2 pueden activar las células T auxiliares a través del MHC de clase II [62, 63]. Varias quimiocinas como CCL5 y XCL1 reclutan cDC1 en el TME [64], donde utilizan el antígeno tumoral para estimular CTL ingenuo en un ganglio linfático [65, 66] o liberan quimiocina para reclutar directamente CTL en el tumor [67, 68 ].

Sin embargo, la presencia de TGF- y PGE-2 en el TME de GBM convierte a las DC en un fenotipo regulador, lo que promueve la proliferación de Treg en lugar de CTL [69]. Además, se plantea la hipótesis de que la IL-6 y la IL-10 generadas por la microglía y los TAM [38, 39, 61] impiden la maduración de las DC y, en cambio, fomentan la proliferación de las DC inmaduras [45].

Aparte de su incapacidad para entregar antígeno a las células T [71], las CD inmaduras producen TGF-, lo que contribuye a una condición inmunosupresora aún mayor dentro del microambiente del glioma [45].

TAM inmunosupresores

Los TAM como células no inflamatorias se ajustan a la dicotomía convencional de los fenotipos de macrófagos, M1 y M2 [72]. De acuerdo con esta noción establecida, los macrófagos pueden adquirir distintas características en respuesta a los estímulos que encuentran. El interferón (IFN-), los lipopolisacáridos (LPS) [73] y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) [74] inducen a los macrófagos a adoptar el fenotipo M1, que es importante en la generación del tipo auxiliar T. 1 (T1) células [73] y citocinas proinflamatorias [75].

Por otro lado, los macrófagos M2 promueven los linfocitos T2, la angiogénesis y el crecimiento tumoral [76]. Este rasgo está relacionado con el bajo nivel de IL-12 e IL-23 y un alto nivel de IL-10 y TGF-. Los fenotipos M2- también son inducidos por el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) [74] e IL-34 [75]. Tanto M-CSF como IL-34 estimulan la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) a través del receptor CD115 [75].

Las vías MAPK controlan una variedad de procesos cruciales para la supervivencia celular [77]. IL-10 [78] es uno de los productos finales de la ruta MAPK, ya que impulsa la diferenciación de células T en células T2, lo que aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias [79]. Los macrófagos dentro del glioma TME se clasifican como M2 porque exhiben un alto nivel de factores antiinflamatorios y proangiogénicos (Fig. 2) [24].

Inhibición de las células asesinas naturales (NK)

Las células NK son linfocitos granulares de gran tamaño que, a diferencia de los CTL, erradican las células infectadas por virus sin presentación previa de antígenos (fig. 2). Las células NK pueden identificar células "estresadas" que regulan a la baja el MHC de clase I para evitar la identificación por CTL. Por lo tanto, esta capacidad es vital para la inmunidad antitumoral [80].

Los estudios in vivo han informado que las células NK son escasas en el cerebro [81], pero pueden aumentar en número cuando la integridad de la BBB se ve afectada, como en una enfermedad o infección autoinmune [82–86]. Además, la presencia de CX3CL1, una quimiocina generada por las neuronas, atrae a las células NK [87]. La presencia de células NK en GBM reveló que este subgrupo de linfocitos juega un papel importante en la vigilancia de neoplasias [88].

El TGF- puede inactivar las células NK mediante la regulación negativa de sus receptores activadores [89–91] y ligandos, lo que reduce su proliferación y las convierte en células protumorales linfoides innatas (ILC)1-similares a las células [92]. Se sabe que el TGF- suprime la producción del receptor NKG2D, un receptor activador de NK [89], cuyo bloqueo se ha demostrado que incapacita a las células NK para la citotoxicidad [93]. Debido a su capacidad para liberar activamente TGF-, el glioma es deficiente en NKG2D [89].

En circunstancias normales, las células NK expresan el receptor NKp44, que puede unirse al PDGF-D producido por la mayoría de las células GBM y generar citocinas que inhiben el crecimiento tumoral [94]. NKp44 es un receptor activador de células NK que, junto con NKp30, NKp46 y CD16, pertenece al motivo de activación basado en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) [95, 96].

Por otro lado, se ha demostrado que el glioma expresa un alto nivel de galectina [97], una familia de proteínas que promueve la angiogénesis tumoral [98], la migración de células cancerosas [99] y la evasión inmune tumoral [100]. Se descubrió que la galectina-3 se une selectivamente a NKp30 cuando se libera de las células tumorales, lo que reduce la citotoxicidad mediada por NKp30-. Por lo tanto, se postuló que los tumores secretan galectina-3 como un mecanismo único para evadir la inmunovigilancia de las células NK mediada por NKp30- [101]. Esta hipótesis se había probado previamente in vivo mediante el bloqueo de Galectina-3 con N-acetillactosamina o un anticuerpo anti-Galectina-3 para restaurar la producción de IFN por parte de los CTL [102].

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