Antagonistas de los receptores de endotelina en la enfermedad renal

Abstracto:Se encuentra que la endotelina (ET) aumenta en la enfermedad renal secundaria a hiperglucemia, hipertensión, acidosis y presencia de insulina o citoquinas proinflamatorias. En este contexto, la ET, a través del receptor de endotelina tipo A (ETA), provoca vasoconstricción sostenida de las arteriolas aferentes que produce efectos deletéreos como hiperfiltración, daño a los podocitos, proteinuria y, eventualmente, disminución de la TFG. Por tanto, los antagonistas de los receptores de endotelina (ARE) se han propuesto como estrategia terapéutica para reducir la proteinuria y retardar la progresión de la enfermedad renal. La evidencia preclínica y clínica ha revelado que la administración de ARE reduce la fibrosis renal, la inflamación y la proteinuria. Actualmente, la eficacia de muchos ARE para tratar la enfermedad renal se está probando en ensayos controlados aleatorios; sin embargo, algunos de ellos, como avosentan y atrasentán, no fueron comercializados debido a los eventos adversos relacionados con su uso. Por lo tanto, para aprovechar las propiedades protectoras de los ERA, el uso de ETA Se ha propuesto utilizar antagonistas específicos del receptor y/o combinarlos con inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) para prevenir los edemas, el principal efecto nocivo relacionado con los ARE. También se está evaluando el uso de un bloqueador dual de los receptores de angiotensina II tipo 1/endotelina (espartano) para tratar la enfermedad renal. Aquí, revisamos los principales ERA desarrollados y la evidencia clínica y preclínica de sus efectos protectores de los riñones. Además, brindamos una descripción general de las nuevas estrategias que se han propuesto para integrar las ERA en el tratamiento de la enfermedad renal.

Palabras clave: endotelina; antagonistas de los receptores de endotelina (ERA); atrasentán; espartano; nefropatía

1. Introducción: el sistema endotelina

La endotelina (ET) es un polipéptido 21-aminoácido descrito como el principal vasoconstrictor del organismo. Es producido principalmente por células endoteliales, pero también por células del sistema renal, como las células epiteliales y mesangiales [1]. Hickey y cols. fueron los primeros en describir la existencia de una molécula capaz de provocar la constricción capilar producida por el endotelio en 1985 pero no fue hasta 1988 que se identificó la ET [2,3]. El polipéptido ET está presente en tres isoformas: ET-1, ET-2 y ET-3, siendo ET-1 el mayor vasoconstrictor y el único que se encuentra en la proteína. nivel en el riñón [4]. ET-2 y ET-3 difieren de ET-1 en dos y cinco residuos del extremo N-terminal, respectivamente (Tabla 1), lo que determina las diferencias en la afinidad de unión al receptor [ 5]. Además, la ET-1 es liberada principalmente por las células endoteliales, mientras que el intestino y el riñón producen ET-2 y el tejido neural libera ET-3; las tres isoformas pueden actuar de forma paracrina o autocrina [5].

Tabla 1. Secuencias de aminoácidos de ET1, ET2 y ET3. ET es un 21-aminoácido péptido presente en tres isoformas diferentes en el organismo: ET-1, ET-2 y ET-3 [5]; las diferencias en la secuencia de aminoácidos entre ellos se muestran en negrita.

La acción de ET se canaliza a través de dos receptores acoplados a proteína G de membrana: el receptor de endotelina A (ETA) y B (ETB). ETA se localiza en las células del músculo liso vascular y presenta más afinidad de unión por ET-1 y ET-2 que por ET-3, debido a las diferencias en las secuencias de aminoácidos (Tabla 1). La activación de ETA induce una fuerte respuesta vasoconstrictora y promueve la proliferación celular y la acumulación de la matriz extracelular. ETB está presente en las células del músculo liso vascular y en las células endoteliales. Las tres isoformas de ET presentan la misma afinidad por el receptor ETB, y su activación produce efectos antiproliferativos y antifibróticos, así como la liberación de diversas moléculas vasodilatadoras [6]. Algunos expertos han sugerido una clasificación ampliada de los receptores ET, subdividiendo ETB en ETB1 y ETB2 para diferenciar los receptores presentes en las células endoteliales y los presentes en las células del músculo liso, respectivamente. Sin embargo, no existe evidencia farmacológica que demuestre una diferencia entre los receptores expresados ​​por estos dos tipos de células [7]. La unión de ET-1 a ETA hace que las proteínas G y la fosfolipasa C (PLC) se unan, lo que lleva a la formación de trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). Luego, IP3 activa receptores específicos del retículo endoplásmico para estimular la liberación de Ca2+ almacenado, provocando un rápido aumento del Ca2+ intracelular, lo que permite la contracción celular y la posterior vasoconstricción. La actividad de ET-1 a través de los receptores ETA también implica otras vías de señalización, como la fosfolipasa D (PLD) o la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), para llevar a cabo otros efectos fisiológicos como el crecimiento celular o la mitogénesis [5] . Por el contrario, los receptores ETB producen sus efectos vasodilatadores mediante la activación del sistema de óxido nítrico sintasas (NOS) y la liberación de vasodilatadores como óxido nítrico (NO) [8,9].

En el riñón, la ET tiene un papel esencial en la regulación del flujo sanguíneo y la filtración glomerular y en los equilibrios agua-sodio y ácido-base. ETA y ETB se expresan en los podocitos glomerulares, las células mesangiales y las arteriolas aferentes y eferentes. Respecto al compartimento tubular, ETB se expresa en todas las regiones del túbulo renal mientras que ETA apenas se expresa en el túbulo proximal y el asa de Henle descendente [10]. En condiciones fisiológicas, la ET-1 a través de ETA produce vasoconstricción de la arteriola aferente, reduciendo el flujo sanguíneo y, en consecuencia, la tasa de filtración glomerular (TFG). Por el contrario, la activación de ETB induce vasodilatación, efectos antiproliferativos y depuración de ET-1 [8,9]. En condiciones patológicas, como diabetes o hipertensión, la concentración de ET-1 aumenta debido a la hiperglucemia, la acidosis y la presencia de insulina, angiotensina II y citocinas proinflamatorias, lo que provoca vasoconstricción sostenida. Esto puede contribuir a efectos nocivos como la hiperfiltración (principalmente en la nefropatía diabética temprana o la enfermedad renal incipiente relacionada con la obesidad [11-13]) o el daño de los podocitos y, eventualmente, la proteinuria y la disminución de la TFG (Figura 1) [14].

Los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) se postulan como una estrategia terapéutica para reducir la proteinuria y retrasar la progresión de la disminución de la TFG [14]. En los últimos años se han obtenido resultados prometedores con el uso de ERA en la enfermedad renal. El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión general de los principales ARE y de los mecanismos por los que estos fármacos protegen el riñón con especial atención a los resultados obtenidos en estudios experimentales actualizados y ensayos clínicos aleatorizados. Además, brindamos un vistazo a los principales enfoques novedosos para introducir ERA para la prevención de enfermedades renales.

Figura 1. Esquema del sistema endotelina. ET-1 actúa mediante su unión a ETA y ETB produciendo efectos opuestos en el riñón. Los efectos causados ​​por la activación de ETA se muestran en rojo y los efectos de la activación de ETB se muestran en azul. En condiciones patológicas, la hiperglucemia, la acidosis y la presencia de insulina, angiotensina II y citocinas proinflamatorias provocan el aumento de la concentración de ET-1, lo que produce efectos deletéreos sobre la función renal, como vasoconstricción y daño endotelial, inflamación, fibrosis, podocitosis. daño o albuminuria.

2. Métodos

Realizamos búsquedas en PubMed, Scopus y Google Academic durante noviembre-diciembre de 2022 utilizando los siguientes términos de búsqueda (solos o combinados) para encontrar publicaciones relacionadas con el sistema de endotelina y los antagonistas del receptor de endotelina en la enfermedad renal humana y experimental: "endotelina o ET", "antagonistas del receptor de endotelina o ERA", "receptor de endotelina A o ETA", "receptor de endotelina B o ETB", "riñón", "enfermedad renal", "enfermedad renal crónica", "lesión renal", "modelos experimentales", " ratones", "ratas", "podocitos", "ensayos clínicos aleatorios". Revisamos críticamente los informes encontrados y seleccionamos los estudios relevantes para construir el texto de revisión. Para las secciones "5. Evidencia experimental preclínica de los efectos protectores de los ERA sobre el daño renal" y "6. Ensayos controlados aleatorios (ECA) que utilizan ARE para la prevención de la progresión de la enfermedad renal", nos centramos principalmente en los trabajos publicados en los últimos cinco años no superponer revisiones anteriores sobre el tema. La estrategia completa de revisión de la literatura está disponible a pedido de los autores. Además, consultamos https://clinicaltrials.gov durante noviembre-diciembre de 2022 para obtener información sobre ensayos clínicos en curso no publicados que hemos iniciado utilizando el número de ensayo clínico nacional (NCT) correspondiente.

3. Los antagonistas de los receptores de endotelina

Los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) son fármacos que bloquean los receptores de endotelina, impidiendo la acción de la endotelina. Existen diferentes tipos de ERA, que se pueden distinguir por su afinidad para unirse a ETA o ETB. En algunos casos, estos antagonistas no presentan selectividad y son capaces de interactuar con ambos receptores. La selectividad de un ERA para cada subtipo de receptor se determina mediante un ensayo de unión competitiva contra [125I]-ET-1 que permite calcular la constante de disociación en equilibrio de cada compuesto a ambos receptores, ETA y ETB. Para establecer un umbral de selectividad, en 2006, Maguire y Davenport et al. [15] propusieron que un ERA debería presentar una selectividad superior a 100- veces para que ETA o ETB se consideren selectivos para uno u otro receptor. Aquellos con una selectividad inferior a 100- veces deben clasificarse como antagonistas no selectivos o mixtos [15]. Las principales ERA se resumen en la Tabla 2.

La mayoría de los antagonistas aquí descritos aún se encuentran en investigación en ensayos clínicos en curso, mientras que otros no se utilizan en la práctica clínica por falta de eficacia o por la presencia de eventos adversos relacionados con su uso que comprometen la seguridad de los pacientes. Por tanto, para aprovechar estos compuestos con claros efectos beneficiosos (Tabla 2), las aproximaciones terapéuticas en estudio son la combinación de ARE con otros fármacos nefroprotectores como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y el uso de fármacos duales como el sparsentan. que bloquea al mismo tiempo los receptores de angiotensina-II tipo 1 y de endotelina.

3.1. Antagonistas selectivos de los receptores ETA

La unión de ET-1 a ETA, en condiciones patológicas, puede provocar vasoconstricción, inflamación, lesión celular, fibrosis y, finalmente, proteinuria y pérdida de la función renal [31]. Para contrarrestar estos efectos, se han desarrollado varios antagonistas selectivos de los receptores ETA como posibles agentes terapéuticos. Algunos de ellos se utilizan actualmente para tratar la hipertensión arterial pulmonar (ambrisentan y macitentan), mientras que otros aún están en estudio en estudios clínicos aleatorizados en curso. Hasta la fecha, ninguno de los antagonistas selectivos del receptor ETA ha sido aprobado para tratar la enfermedad renal, a pesar de sus efectos protectores renales demostrados (Tabla 2).

BQ-123 fue el primer péptido antagonista selectivo de ETA aislado que derivó de productos de fermentación de Strep tomyces misakiensis. Se ha utilizado en investigaciones tanto en animales como en humanos donde la molécula redujo la permeabilidad glomerular [20]. Darusentan (LU 135252) es un antagonista selectivo del receptor de endotelina, con alta afinidad hacia el receptor ETA [17], con una relación de selectividad relativa de 170:1 ETA:ETB [32]. Se deriva de la optimización de dos estructuras principales iniciales (LU 110896 y LU 110897) encontradas en un análisis de la biblioteca de receptores ETA recombinantes humanos [33]. Darusentan fue prometedor porque redujo la presión arterial en pacientes con hipertensión resistente en los primeros estudios clínicos, pero desafortunadamente no logró lograr eficacia en los estudios clínicos de fase III [32]. Otros ejemplos de antagonistas selectivos de ETA son sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan y zibotentan (Tabla 2). Actualmente, sitaxentan, ambrisentan y macitentan están aprobados para tratar la hipertensión arterial pulmonar [21,34,35] mientras que avosentan, atrasentán y zibotentan se han propuesto como agentes terapéuticos en la enfermedad renal [19,24,36]. Macitentan es una sulfamida con alta afinidad por ETA que se ha utilizado en la hipertensión arterial pulmonar desde su aprobación en 2013 [37,38]. Pertenece a la próxima generación de antagonistas, ya que se desarrolló siguiendo la base estructural del bosentan [20], pero con mejoras como una capacidad de unión prolongada al receptor y una mejor farmacodinámica y farmacocinética [37,38]. In vivo, macitentan es metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en un metabolito activo, que se llama aprocitentan (un ERA no selectivo, ver más abajo) [26]. Avosentan es un inhibidor selectivo de ETA que presenta ~500-veces de selectividad por ETA sobre los receptores ETB [39]. Fue desarrollado para el tratamiento de la nefropatía diabética. Un estudio realizado por Wenzel et al. en 2009 [23] demostró que la adición de avosentan al tratamiento antihipertensivo estándar con bloqueadores del RAS produjo efectos antiproteinúricos adicionales en pacientes con nefropatía diabética. Sin embargo, un segundo estudio para probar el tratamiento a largo plazo con avosentan se interrumpió prematuramente por motivos de seguridad [36]. Atrasentán es un inhibidor selectivo de ETA oral con una relación de bloqueo selectivo de ETA:ETB de 1200:1 [40] y una selectividad 1800- veces mayor para ETA [39]. En pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica, atrasentán reduce el riesgo de eventos renales y albuminuria [19,22,41]. Actualmente, se encuentra en estudio en un ensayo clínico de fase 2 en curso para evaluar la eficacia y seguridad de atrasentán en pacientes con enfermedades glomerulares proteinúricas (AFFINITY: Atrasen tan in Patients with Proteinuric Glomerular Diseases—NCT04573920). Finalmente, zibotentan es un antagonista selectivo de ETA, que muestra una potente afinidad por este receptor específico [42]. En un ensayo clínico reciente, se ha demostrado que zibotentan podría ser beneficioso para el tratamiento de la enfermedad renal crónica asociada a la esclerosis sistémica debido a sus efectos en la mejora de la TFG estimada y la ausencia de aumento de los niveles séricos de endotelina durante el tratamiento [24].

3.2. Antagonistas selectivos del receptor ETB

Se han desarrollado pocos antagonistas selectivos de ETB. Esto puede explicarse por el hecho de que cuando la endotelina se une a ETB, desencadena efectos beneficiosos como la vasodilatación; por lo tanto, inhibir la acción de ETB puede no ser una estrategia terapéutica adecuada. Además, los antagonistas selectivos de ETB suelen ser menos potentes que los agonistas selectivos de ETA [20]. Sin embargo, se han desarrollado algunas moléculas pequeñas para bloquear ETB, como el no péptido RO468443, que muestra una selectividad de ETB 2000- veces [43], y A192621 [20]. Sin embargo, el antagonista selectivo de ETB más importante es BQ-788, que fue descrito por primera vez por Ishikawa et al. en 1994. BQ-788 se ha estudiado en combinación con BQ-123, un ERA selectivo para ETA, y provoca la reducción de la permeabilidad glomerular a la albúmina, pero no aumenta el efecto de BQ{{16 }} en monoterapia [39]. En el cáncer, BQ-788 inhibe el crecimiento celular e induce la muerte de las células de melanoma, tanto in vivo como in vitro [26].

3.3. Antagonistas no selectivos de los receptores de endotelina

Algunos ERA pueden interactuar con los receptores ETA o ETB. Algunas de las ERA no selectivas son bosentan, tezosentán y aprocitentan. Bosentan es un antagonista dual del receptor de endotelina no derivado peptídico con afinidad por los receptores ETA y ETB, pero con una afinidad apenas mayor hacia ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Actualmente se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar [34] y en la hipertensión pulmonar idiopática pediátrica [22]. Bosentan disminuye la resistencia vascular, lo que resulta en un aumento del gasto cardíaco sin alterar la frecuencia cardíaca. También desempeña un papel en la inhibición de la proliferación de células endoteliales [25]. Tezosentán es un antagonista dual del receptor de endotelina con una relación de selectividad de 30:1 ETA:ETB [44]. Fue desarrollado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y los estudios preclínicos han demostrado que bosentan mejora la hemodinámica y la función renal en ratas [26] pero no mejora la disnea ni reduce el riesgo de eventos cardiovasculares [26]. Aprociten tan (ACT-132577) es un inhibidor dual de ETA/ETB con una proporción selectiva de 1:16 [45-47]. Pertenece a la clase de moléculas de sulfonamida y se obtiene por despropilación oxidativa del macitentan [45-47]. En el ensayo clínico PRECISION, finalizado en 2022, aprocitentan redujo la presión arterial en pacientes con hipertensión resistente [27].

3.4. Otros tipos de antagonistas de los receptores de endotelina

Spartan (BMS-346567) es un antagonista dual del receptor de endotelina/angiotensina II tipo 1 (DEARA) que presenta una alta afinidad por ETA (~1000-veces). Fue creado combinando elementos estructurales de irbesartán, un antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1, y bifenilsulfonamida, un antagonista del receptor de endotelina. Así, sparsesentan bloquea al mismo tiempo el RAS y el sistema endotelina, por lo que se espera que muestre efectos renoprotectores adicionales. Sparsentan reduce la presión arterial en pacientes hipertensos [28]. Los efectos antiproteinúricos y posibles nefroprotectores de Spartan se estudian actualmente en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (estudio DUPLEX) [29] y nefropatía por IgA (estudio PROTECT; NCT03762850) en ensayos clínicos de fase 3 en curso.

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