La inhibición de enteropeptidasa mejora la función renal en un modelo de rata con enfermedad renal diabética
Mar 13, 2022
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico crónico caracterizado por hiperglucemia, resistencia a la insulina e insuficiencia relativa de insulina. Es un problema clínico mundial que conduce a complicaciones diabéticas micro y macrovasculares.1 Diabéticos enfermedad del riñon(DKD) es una complicación diabética microvascular mayor que resulta enenfermedad del riñon(ERC) y etapa terminalenfermedad renal. En los Estados Unidos, más del 40 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen DKD.2 DKD se define por microalbuminuria seguida de proteinuria, lo que refleja el daño glomerular causado por hiperfiltración inducida por hiperglucemia, hipertensión y lesión de podocitos.3 En proteinuria, un exceso de proteína carga a las células tubulares proximales causasrenalinflamación y fibrosis intersticial, vías clave eninsuficiencia renalprogresión.4 El bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB) se usa clínicamente como tratamiento estándar para pacientes con DKD.5 Recientemente, el cotransportador de sodio-glucosa{ Los inhibidores {6}} se han introducido como una nueva clase de fármacos renoprotectores.6,7 Sin embargo, independientemente de estas intervenciones farmacológicas, los pacientes con deterioro gradualFunción del riñón permanecen, y se requieren nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción para mejorar surenalestado patológico.Se considera que el exceso de ingesta de proteínas en la dieta acelera la progresión deinsuficiencia renalinduciendo hiperfiltración glomerular, una acumulación de toxinas urémicas e inhibiendo la autofagia glomerular.8 Se ha informado que una mayor ingesta de proteínas en la dieta se correlaciona positivamente con un mayor riesgo de progresión a la etapa finalinsuficiencia renalen pacientes con CKD; 9 sin embargo, la importancia terapéutica de reducir la ingesta de proteínas en la dieta paraFunción del riñónsigue siendo controvertido,10 y la efectividad de las intervenciones farmacológicas en la regulación de las cascadas digestivas de proteínas no está clara.
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INSUFICIENCIA RENAL/RENAL
La enteropeptidasa es una serina proteasa transmembrana tipo II, altamente expresada en el lado luminal de los enterocitos en el borde en cepillo del duodeno. Convierte el tripsinógeno inactivo en tripsina activa a través de la escisión en el sitio de activación del tripsinógeno, y la tripsina activada posteriormente activa otros zimógenos digestivos secretados por el páncreas, incluidos el quimotripsinógeno, la proelastasa y las procarboxipeptidasas.11–13 Estas enzimas activadas regulan la descomposición de proteínas en aminoácidos ( AA). Por lo tanto, la enteropeptidasa juega un papel clave en la digestión de proteínas y la absorción de AA. SCO-792 es un nuevo inhibidor de la enteropeptidasa disponible por vía oral con una concentración inhibidora de la mitad de la máxima de<10 nm="" against="" rat="" and="" human="" enteropeptidase="" in="" vitro.14="" in="" mouse="" models,="" enteropeptidase="" inhibition="" improves="" obesity="" and="" diabetes.15="" how="" ever,="" the="" pharmacological="" effects="" of="" enteropeptidase="" inhibition="" on=""> riñónlas complicaciones son en gran parte desconocidas. Teniendo en cuenta que la enteropeptidasa es la más avanzada de las enzimas involucradas en la digestión de proteínas y el proceso de absorción, puede valer la pena investigar el efecto terapéutico de la inhibición de la enteropeptidasa en la condición de DKD.En el presente estudio, examinamos los efectos de un inhibidor de la enteropeptidasa, SCO-792, enriñón variables en ratas Wistar grasosas (WF), un modelo animal con DKD.16 Primero, evaluamos los efectos metabólicos y renoprotectores de SCO-792 en ratas WF. A continuación, se evaluó la contribución de los cambios en la absorción de AA a la eficacia de SCO-792. Se realizaron experimentos adicionales para revelar el efecto de SCO 792 sobre la actividad de autofagia glomerular y para examinar un efecto combinado de SCO-792 con un ARB.
Palabras clave:fármaco antidiabético, nefropatía diabética, desarrollo de fármacos; enfermedad del riñon; insuficiencia renal; renal
MATERIALES Y MÉTODOS
MaterialesTodos los reactivos se adquirieron de FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation (Osaka, Japón), a menos que se indique lo contrario. SCO-792 fue sintetizado por Takeda Pharmaceutical Co. Ltd (Tokio, Japón). El clorhidrato de pioglitazona se adquirió de Tokyo Chemical Industry (Tokio, Japón). Irbesartán se adquirió de LKT Laboratories, Inc. (St Paul, Minnesota).
animalesSe obtuvieron ratas macho WF y las correspondientes ratas Wistar magras (WL) no tipadas de RABICS Ltd (Kanagawa, Japón). Todos los animales se alojaron en una habitación con temperatura controlada (23 C), humedad (55 por ciento) e iluminación (las luces estaban encendidas entre las 7:00 AM y las 7:00 PM), con libre acceso a la dieta estándar de comida de laboratorio (CE-2; CLEA Japan, Inc., Tokio, Japón) y agua del grifo. Los procedimientos de cuidado animal y los protocolos experimentales con animales utilizados en los presentes estudios fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (Shonan Health Innovation Park), que está acreditado por la Asociación Estadounidense para la Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio.
CITANCHE MEJORARÁ LA FUNCIÓN RENAL/RENAL
Estudio de dosificación repetida de dos semanas en ratas WFRatas WF macho, de 31 semanas de edad, con un peso corporal inicial de 693,5 ± 22,5 g y un nivel de hemoglobina glicosilada de 7,4 ± 0,4 por ciento, se distribuyeron aleatoriamente en cinco grupos (vehículo, 6, 20 y 60 mg/kg SCO-792, y 1 mg/kg de clorhidrato de pioglitazona; n=7), considerando la relación albúmina-creatinina en orina inicial (UACR), hemoglobina glicosilada, glucosa plasmática, insulina plasmática y peso corporal. Se usaron ratas WL como controles (n=5). A las ratas se les administró por vía oral vehículo (0,5 por ciento [p/v] de metilcelulosa), SCO-792 o clorhidrato de pioglitazona una vez al día durante 15 días. El primer día de tratamiento se designó como el día 0. El peso corporal y la ingesta de alimentos se monitorearon cada 1 a 4 días, y las heces se recolectaron el día 7. Se recolectaron muestras de sangre antes de la aleatorización y el día 14 para evaluar las variables sanguíneas. Se recolectaron muestras de orina antes de la aleatorización y en los días 3, 7 y 13 para medir las variables de orina. El día 15,riñónLos tejidos se aislaron de las ratas anestesiadas y se almacenaron a -80C hasta su uso.
Medición de la tasa de filtración glomerularRatas WF macho, de 30 semanas de edad, se aleatorizaron en dos grupos (n=7) en función de su tasa de filtración glomerular inicial (GFR), UACR, hemoglobina glicosilada y peso corporal y luego se les administró por vía oral vehículo (metilcelulosa al 0,5 por ciento) o 60 mg/kg de SCO-792 durante 4 días. Se usaron ratas WL como controles (n=5). La TFG se midió usando isotiocianato de fluoresceína (FITC)-inulina (F3272; Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri). Se inyectó inulina FITC disuelta en solución salina en las venas de la cola de rata a 36 mg/kg, y se recogió sangre a los 20, 40, 60 y 80 minutos después de la inyección para medir la concentración de inulina FITC. La TFG se calculó a partir del aclaramiento de FITC-inulina.17
Evaluación de la suplementación con AA en ratas WFSe aleatorizaron ratas WF macho, de 24 semanas de edad, en cuatro grupos (n=5) en función de su UACR inicial, hemoglobina glicosilada, glucosa plasmática y peso corporal. Las ratas recibieron una dieta de CE-2 en polvo o una dieta que incluía un aumento del 51,8 % en AA (en la misma proporción de CE-2) después de la suplementación con 18 L-AA (ácido aspártico, treonina, serina, ácido glutámico ácido, glicina, alanina, valina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina, lisina, histidina, arginina, prolina, cisteína, metionina y triptófano). Se administró oralmente a las ratas vehículo (0.5 por ciento de metilcelulosa) o 60 mg/kg de SCO- 792 una vez al día durante 11 días. Para evaluar los cambios en los niveles de AA en plasma, se recolectaron muestras de sangre antes y 3, 8 y 13 horas después de la administración de SCO-792 el día 9. Se recolectaron muestras de orina el día 11 para medir la UACR.
Medición de marcadores de autofagia glomerularRatas WF macho, de 29 semanas de edad, se aleatorizaron en dos grupos en función de su UACR, nivel de hemoglobina glucosilada, nivel de glucosa en plasma y peso corporal (n=7) y luego se les administró vehículo por vía oral (0). 5 por ciento de metilcelulosa) o 60 mg/kg de SCO-792. Despues de 3 horas,riñónSe aislaron tejidos de las ratas anestesiadas y luego se aislaron los glomérulos mediante un método de cribado.18 Los niveles de proteínas objetivo, incluidas LC3A/B, p62, p-S6, S6, tumor de Wilms 1 (WT1) y los glomérulos fueron detectados por Western Blot.
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INFECCIÓN RENAL/RENAL
Tratamiento combinado de cuatro semanas de SCO-792 con irbesartán en ratas WFRatas WF macho, de 32 semanas de edad, con un peso corporal inicial de 675,7 ± 31,2 g y una hemoglobina glicosilada de 7,0 por ciento ± 0,3 por ciento, se distribuyeron aleatoriamente en seis grupos (vehículo, {{ 9}}.02 por ciento de SCO-792, 0.{{20}}5 por ciento de SCO-792, 15 mg/kg de irbesartán, { {29}}.02 por ciento de SCO-792 más 15 mg/kg de irbesartán, y 0,05 por ciento de SCO-792 más 15 mg/kg de irbesartán; n=7) basado en su UACR, hemoglobina glicosilada, glucosa plasmática y peso corporal. Se usaron ratas WL como controles normales (n=5). Las ratas tuvieron libre acceso a la dieta en polvo CE-2 que contenía cada compuesto (p/p: 0,02 y 0,05 por ciento de SCO-792) o dieta en polvo CE-2 sola. Se administró por vía oral una vez al día vehículo (0,5 por ciento de metilcelulosa) o irbesartán (15 mg/kg). Se recogieron muestras de sangre el día 28 para determinar las variables sanguíneas. Las muestras de orina se recolectaron antes de la aleatorización y los días 7 y 30 para determinar las variables de la orina.RiñónLos tejidos se aislaron de las ratas anestesiadas el día 33 y se almacenaron a -80C hasta su uso.
Análisis estadísticoPrimero se analizó la significancia estadística utilizando la prueba de Bartlett para la homogeneidad de las varianzas, seguida de la prueba de Williams (P > {{0}}.05) y la prueba de Shirley-Williams (P menor que o igual a 0.{{10}}5) para estudios dependientes de la dosis, prueba de Dunnett (P > 0.05) y prueba de Steel (P menor que o igual a 0.05) para comparaciones múltiples versus control, o la prueba de Tukey (P > 0.05) para todas las comparaciones por pares. Alternativamente, la significación estadística se analizó utilizando la prueba F para la homogeneidad de las varianzas, seguida de una prueba t de Student (P> 0.2) o una prueba de Aspin-Welch (P menor o igual a 0.2). Las pruebas de Williams y Shirley-William se realizaron utilizando un nivel de significación unilateral de 2,5 por ciento (0,025). Se realizaron otras pruebas usando niveles de significancia de dos colas de 1 por ciento (0.01) y 5 por ciento (0.05). Para evaluar si el tratamiento combinado con SCO-792 e irbesartán tenía efectos aditivos o sinérgicos significativos, se realizó un ANOVA de dos vías, que proporcionó los efectos principales y el efecto de interacción de SCO-792 e irbesartán. Todos los datos se presentan como media ± SD. Métodos para cuantificar el contenido de proteínas fecales, medir variables en sangre y orina, analizar la expresión génica, aislar el glomérulo, realizar transferencias Western y medirrenalcontenido de colágeno se describen en el Apéndice S1.
RESULTADOS
SCO-792 mejoró las variables metabólicas en ratas WFPara evaluar el potencial anti-DKD de la inhibición de la enteropeptidasa, se administró oralmente SCO-792 a ratas WF una vez al día durante 2 semanas. Las ratas WF se generaron cruzando ratas Wistar Kyoto y ratas grasas Zucker19 y son ideales para su uso como modelo DKD debido a sus fenotipos metabólicos representativos (hiperglucemia, resistencia a la insulina con obesidad severa, proteinuria progresiva a partir de las 12 semanas de edad16). Los niveles de proteína fecal, que son un marcador farmacodinámico de la disminución de la digestión de proteínas después de la inhibición de la enteropeptidasa en el intestino, aumentaron de forma dependiente de la dosis en ratas tratadas con SCO-792- (Figura 1A). Se observó una reducción de la ingesta de alimentos durante el estudio y la ingesta acumulada de alimentos disminuyó significativamente por SCO-792 (Figura 1B). Consistentemente, el peso corporal fue más bajo en las ratas tratadas con SCO-792-(Figura 1C). Las variables diabéticas, como la glucosa plasmática, la hemoglobina glicosilada, la insulina plasmática y los niveles de glucagón plasmático, se redujeron después de la dosificación repetida de 2-semanas de SCO-792 (Figura 1D–G). Los niveles de lípidos en plasma también se redujeron por SCO-792 (Figura 1H,I).
SCO-792 mejoró las variables renales en ratas WFAdemás de la mejora en las variables diabéticas, SCO-792 redujo UACR rápidamente y este efecto se mantuvo durante la dosificación repetida (Figura 2A). Por el contrario, UACR permaneció sin cambios en ratas a las que se les administró pioglitazona, un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisomas, a pesar de una potente reducción en el nivel de glucosa en plasma.
equivalente al de SCO-792 (Figuras 1D, 2A). Al final del estudio,renalLos niveles de ARNm de Col1a1, un marcador de fibrosis,20 y Ccl2, un marcador de inflamación,21 se redujeron en ratas a las que se les administró SCO-792 (Figura 2B). Urinarioriñónmolécula de lesión-1 (KIM-1), que es un biomarcador deriñónlesión tubular,22 también se redujo en ratas tratadas con SCO-792-(Figura 2C). La medición de GFR utilizando FITC-inulina reveló un estado de hiperfiltración glomerular en ratas WF en comparación con ratas WL. Sin embargo, después de 4-días de administración de SCO-792, la sobrecarga glomerular en ratas WF se normalizó por completo (Figura 2D).
La suplementación con AA de la dieta revirtió la reducción de UACR por SCO-792 en ratas WFEl aumento observado en el nivel de proteína fecal después del tratamiento con SCO-792 confirmó que la inhibición de la enteropeptidasa impedía la digestión de proteínas (Figura 1A). Por lo tanto, SCO-792 atenuó la generación de AA a partir de proteínas en la luz intestinal. Para investigar el papel de la ingesta de AA en los efectos renoprotectores de SCO-792, las ratas que recibieron dosis de vehículo o SCO-792 se alojaron con libre acceso a un alimento normal o un alimento suplementado con AA. Como era de esperar, en ratas alimentadas con chow normal, SCO- 792 redujo el nivel total de AA en plasma (Figura 3A,C). Sin embargo, la suplementación con AA en la dieta anuló el cambio inducido por enteropeptidasa (Figura 3B,C). Si bien los niveles plasmáticos de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), como la valina, la leucina y la isoleucina, se redujeron especialmente con SCO-792 en ratas normales alimentadas con chow, nuevamente, estos cambios se anularon con la suplementación con AA (Figura 3D-F ). En consonancia con los cambios observados en los niveles de AA en plasma, la reducción de UACR inducida por SCO-792- se atenuó en gran medida en ratas alimentadas con chow suplementado con AA (Figura 3G).
Señalización de autofagia activada por SCO-792 en el glomérulo de ratas WFLos aminoácidos actúan como un regulador clave de la homeostasis de las proteínas intracelulares, modulando así el equilibrio entre los procesos anabólicos (síntesis de proteínas) y catabólicos (autofagia). control general de la quinasa 2 no depresible. Para examinar si SCO-792 afecta una vía de autofagia en el glomérulo, se analizó la expresión de las proteínas LC3A/BI y LC3A/B-II en el glomérulo de ratas WF.
medida por Western Blot. LC3A/B es un marcador de autofagosoma, mientras que LC3A/BI se convierte en LC3A/B-II por lipidación C-terminal durante la autofagia. Por lo tanto, la proporción de expresión de proteínas de LC3A/B-II a LC3A/BI se utiliza como indicador de autofagia.24 Aquí, el análisis de transferencia Western reveló que SCO-792 aumentó significativamente la proporción de LC3A/B-II a LC3A/BI en el glomérulo de ratas WF (Figura 4A,B). Por el contrario, el nivel de proteína de p62, un marcador de autofagia alternativo que entrega sustratos autofágicos a los autofagosomas y se degrada por autofagia,25 se redujo por SCO-792 (Figura 4A,C). Además, SCO-792 disminuyó significativamente el nivel de fosforilación de la proteína S6; esto indicó la inactivación de la señalización de mTOR (Figura 4A,D). Por el contrario, los niveles de expresión de WT1, un marcador de podocitos y -actina, control de carga para transferencia Western, no cambiaron entre los grupos (Figura 4A, E, F).
La combinación de SCO-792 con irbesartán disminuyó de forma aditiva la UACR en ratas WFDado que los inhibidores de RAS se usan ampliamente como tratamientos estándar para pacientes con DKD, se requiere un efecto adicional a los inhibidores de RAS para nuevos medicamentos contra la DKD. Para evaluar el efecto combinado de SCO-792 con un ARB, SCO-792 (0.02 por ciento y 0.05 por ciento en la dieta) e irbesartán (dosis oral de 15 mg/kg una vez al día) solos o en combinación se administraron a ratas WF durante 4 semanas. Fue de interés evaluar la eficacia de la inhibición sostenida de la enteropeptidasa sobre las variables de la enfermedad; por lo tanto, en este estudio se llevó a cabo la administración de mezcla dietética de SCO-792. Las dosis calculadas de SCO-792 (mg/kg/d) para cada grupo fueron 6,81 para el grupo de 0.02 por ciento de SCO-792, 13,10 para el 0,05 por ciento de SCO -792, 6,59 para el grupo de 0,02 por ciento de SCO-792 más irbesartán y 11,44 para el grupo de 0,05 por ciento de SCO-792 más irbesartán. Mientras que SCO-792 solo e irbesartán solo redujeron la UACR, una combinación de SCO-792 e irbesartan redujeron aún más la UACR. Se observó un efecto aditivo significativo en la reducción de UACR luego de la administración de SCO- 792 en combinación con irbesartán (Figura 5A,B). A diferencia de,irbesartan no afectó el efecto antidiabético o antiobesidad logrado por SCO-792 (Figura 5C-F). En particular, SCO-792 redujo significativamente elrenalcontenido de colágeno (Figura 5G).
DISCUSIÓNEn el presente estudio, evaluamos los efectos de un nuevo inhibidor de la enteropeptidasa, SCO-792, sobre el estado de la enfermedad en un modelo preclínico de ratas con DKD. La administración oral de SCO-792 a ratas WF alivió rápidamente la albuminuria después de solo 3 días de tratamiento, y este efecto se mantuvo durante todo el período de administración del fármaco. Además, este efecto fue probablemente independiente del control de la glucosa. Además, una disminución de los marcadores de fibrosis, inflamación y lesión tubular en elriñónse observó en ratas tratadas con SCO-792-. SCO-792 dosificación inducida adicionalriñónefectos protectores, incluido el alivio de la hiperfiltración glomerular y la activación de la autofagia en el glomérulo. Una reducción de UACR inducida por SCO-792-fue atenuada en gran medida por la suplementación con AA de la dieta. Por último, la combinación de SCO-792 e irbesartán disminuyó de forma efectiva la UACR. Los aminoácidos son un inductor conocido de la hiperfiltración.26 En humanos, una sola comida rica en proteínas o una infusión de AA aumenta transitoriamente la TFG.27,28 El estado de hiperfiltración causado por una rico en proteínasSe supone que la dieta acelera la disminución progresiva defunción renalen pacientes con ERC.29 En el presente estudio, las ratas WF mostraron una TFG elevada, lo que indica una hiperfiltración glomerular que probablemente eleva la UACR. Si bien el tratamiento con SCO-792 redujo los niveles de AA en plasma y disminuyó la UACR en ratas WF, este efecto se anuló después de la suplementación con AA en la dieta. Además, el tratamiento con SCO-792 normalizó la TFG en ratas WF. En conjunto, la disminución inducida por SCO-792-en los AA circulantes puede desempeñar un papel en la mejora de la hiperfiltración glomerular y la reducción de UACR en ratas WF. Además, SCO-792 mejoró los marcadores de fibrosis, inflamación y lesión tubular en elriñón.El exceso de proteína en el filtrado glomerular puede inducirrenalinflamación y fibrosis intersticial en las células tubulares proximales.4 Por lo tanto, la mitigación de la albuminuria podría proteger las células glomerulares yrenalcélulas tubulares en ratas tratadas con SCO-792-de la progresión derenaldiscapacidad.
LA CITANCHE MEJORARÁ EL DOLOR DE RIÑÓN/RENAL
Los cambios en la relación LC3AB-II a LC3AB-I y el nivel de proteína p62 demostraron la activación de la autofagia inducida por SCO-792-en la fracción glomerular delriñóntejidos en ratas WF. Curiosamente, SCO-792 disminuyó de forma aguda los niveles de BCAA en plasma en ratas WF. Los BCAA, especialmente la leucina, son reguladores clave de la vía de la autofagia con la señalización de mTOR e inhiben la formación de autofagosomas.23,30 De hecho, la fosforilación de la proteína S6, que es una molécula de señalización corriente abajo de mTOR, fue fuertemente inhibida por SCO{{ 4}}, lo que indica que la disminución de los niveles de BCAA en plasma por la inhibición de la enteropeptidasa puede estar involucrada en la activación de la autofagia glomerular a través de la inactivación de la vía mTOR. La autofagia es generalmente una respuesta a la privación de nutrientes, pero también está involucrada en varios procesos fisiológicos y el desarrollo de enfermedades, que incluyenenfermedades renales.31 En el glomérulo, la autofagia es necesaria para proteger a los podocitos del estrés del retículo endoplásmico y para mantener la función de los podocitos y, por lo tanto, hay un alto nivel basal de actividad de autofagia en los podocitos.32 Un deterioro de la autofagia específica de los podocitos produce proteinuria, lo que indica el papel fundamental de la autofagia en la maquinaria de filtración glomerular.32,33 Por lo tanto, la activación de la autofagia glomerular podría ser uno de los mecanismos relacionados con AA por los cuales SCO-792 mejoró la albuminuria en ratas WF.
Se informa que la hiperglucemia crónica está involucrada en la patogénesis de la ND al inducir la activación de la vía de los polioles, la generación de productos finales de glicación avanzada, el estrés oxidativo y la inflamación.34 En el presente estudio, la pioglitazona, que mejoró la hiperglucemia, no logró disminuir la UACR. en ratas WF. Esto sugiere que mejorar la hiperglucemia no es un factor principal en la pronta reducción de UACR por SCO-792 en este modelo. RAS es una vía crucial para la progresión deinsuficiencia renal, y el efecto beneficioso de su inhibición con ARB en pacientes con DKD está bien establecido.5 Un estudio de combinación reveló que el tiempo hasta el inicio de la reducción de UACR es diferente entre SCO-792 e irbesartán, y que estos compuestos actuaron de forma aditiva. para mejorar UACR en ratas WF. Estos resultados indican que el mecanismo subyacente al efecto anti-albuminuria de SCO-792 es independiente de RAS. Las ratas WF son normotensas y SCO-792 no tuvo ningún efecto sobre la presión arterial en ratas WF; por lo tanto, el efecto observado de SCO-792 puede no depender del control de la presión arterial (Figura S1). Por lo tanto, SCO-792 puede usarse como una terapia adicional a los inhibidores de RAS en cualquier entorno clínico futuro. Además, se ha sugerido que la inhibición sostenida de la enteropeptidasa es más eficaz en el tratamiento de las variables de la enfermedad porque la administración de SCO en una mezcla dietética-792 mostró una eficacia terapéutica más potente a una dosis diaria más baja que la dosis oral una vez al día.
Como se mencionó anteriormente, los niveles de BCAA en plasma se redujeron particularmente entre los AA por SCO-792 en ratas WF. Las relaciones entre las enfermedades metabólicas y los BCAA se han correlacionado ampliamente con la resistencia a la insulina.35 Además, la ingesta de proteínas induce resistencia a la insulina muscular en humanos.36 Por lo tanto, la reducción de BCAA en plasma causada por la administración de SCO-792 puede mejorar la resistencia a la insulina y mejorar el fenotipo diabético en ratas WF. Esto es consistente con los resultados de estudios previos en ratones diabéticos que indican que SCO-792 aumentó la sensibilidad a la insulina (principalmente en el músculo) en un estudio de abrazadera hiperinsulinémica-euglucémica.15 Además, los niveles de AA disminuyeron por SCO{{7} } puede estar involucrada en la reducción del glucagón en plasma a través de un ciclo de retroalimentación mutua entre el glucagón y los AA. estudio de dosificación de SCO-792. Esto indica que es probable que los mecanismos dependientes de AA, incluida la mejora de la resistencia a la insulina y la reducción de los niveles plasmáticos de glucagón, participen en el efecto antidiabético del SCO-792 además de la acción dependiente de la reducción del peso corporal.
La principal limitación del presente estudio es que no se evaluó el efecto de SCO-792 en la fase tardía de DKD. Las ratas WF mostraron albuminuria con TFG elevada, una condición de enfermedad que representa una fase relativamente temprana de DKD. Para abordar esta limitación, se requerirían otros modelos de CKD que presenten una disminución progresiva de la TFG para la evaluación de largo plazo.renalresultado después del tratamiento SCO-792. Recientemente, el intestino...riñónEl eje se ha convertido en uno de los temas de interés, y la asociación de la microbiota intestinal y sus metabolitos conenfermedades renalesha sido investigado.38 Teniendo en cuenta el papel fisiológico de la enteropeptidasa, su inhibición puede modular la composición de la microbiota intestinal. Por lo tanto, también se necesitan análisis adicionales centrados en los cambios inducidos por SCO-792-en la microbiota.
En conclusión, este es el primer estudio que demuestra que el inhibidor de la enteropeptidasa SCO-792 mejora eficazmenteriñónvariables en modelos de rata de DKD. Es probable que la inhibición de la descomposición de proteínas en el intestino, seguida de una menor absorción de AA, sea una vía principal para los efectos renoprotectores de SCO-792, que alivian la hiperfiltración glomerular y activan la autofagia en el glomérulo. En conjunto, los resultados sugieren que SCO-792 tiene potencial como una nueva opción terapéutica para pacientes con ND.