Galato de epigalocatequina-3-(EGCG): nuevas perspectivas terapéuticas para la neuroprotección, el envejecimiento y la neuroinflamación en la era moderna, parte 3

3.2. Microglía y Tau

La senescencia de la microglía se manifiesta como alteraciones morfológicas, expresión de citocinas, fagocitosis, estimulación y densidad [67]. Las investigaciones en curso muestran que la microglia puede ser responsable de la circulación sináptica y no sináptica de tau patológica.

En los últimos años, cada vez más estudios científicos han confirmado la estrecha relación entre la expresión de citoquinas y la memoria. Las citoquinas son moléculas de señalización que pueden estimular o inhibir la respuesta del sistema inmunológico del cuerpo. También pueden afectar la transmisión de información entre las neuronas del cerebro. Los estudios han descubierto que los niveles de expresión de determinadas citocinas están estrechamente relacionados con la mejora de la memoria.

Por ejemplo, un estudio publicado en la revista Nature encontró que una proteína en el cerebro llamada BDNF puede promover las conexiones entre las neuronas y mejorar la memoria. Los niveles de BDNF se ven afectados por muchos factores, incluido el ejercicio, la dieta, el sueño y las actividades sociales. Las investigaciones muestran que las personas que participan en estas actividades tienen más probabilidades de mantener niveles más altos de BDNF, lo que facilita el mantenimiento de una buena memoria.

Además, las respuestas inflamatorias también pueden afectar la memoria. Un estudio publicado en la revista Cell muestra que una respuesta inflamatoria en el cerebro puede provocar que las conexiones entre las neuronas se vuelvan inestables, afectando la memoria. Por lo tanto, mantener un estilo de vida saludable y controlar la respuesta inflamatoria del cuerpo también son formas importantes de mantener una buena memoria.

En conclusión, existe una estrecha e importante relación entre la expresión de citoquinas y la memoria. Debemos participar activamente en actividades como el ejercicio, la dieta, el sueño y la interacción social mientras prestamos atención a controlar la respuesta inflamatoria del cuerpo para mantener niveles altos de citocinas y así tener una mejor memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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La microglia envuelve tanto los estados solubles como insolubles de tau. La envoltura de tau permite la degradación o liberación de tau en microvesículas exocitosas conocidas como exosomas en las que se encuentran niveles elevados en el LCR y la sangre de pacientes con EA [68]. Otra postulación es que la tau desfosforilada contribuye a la neurotoxicidad microglial [69].
4. Mediadores neuroinflamatorios

Se ha investigado exhaustivamente la alteración cognitiva debida a asociaciones reguladas por citocinas/quimiocinas entre los cuerpos neuronales del SNC [70]. La patología de la EA conduce a la sobreexpresión de estos mediadores, lo que da como resultado una mayor formación de placas y un deterioro de las células neuronales [70].

Los reguladores inflamatorios implicados en la EA son los siguientes: (1) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), (2) interleucina (IL)-6, (3) interferón gamma (IFN)-, (4)proteína inducible -10 (CXCL10), (5) proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y (6) ligando del motivo CXC (CXCL-8). La interleucina 6 (IL-6) regula numerosas reacciones inmunes que afectan el desarrollo de las células del SNC y la diversidad celular al cooperar con receptores precisos solubles o unidos a membrana [30].

Se ha demostrado que la IL-6 tiene innumerables propiedades reguladoras de la inflamación [71], pero también puede estimular proteínas de fase aguda que conducen a una mayor permeabilidad vascular, la provocación de linfocitos y la creación de anticuerpos. La activación de IL-6 por el factor nuclear kappa B (NF-κB) modula la inflamación vascular [72]. TNF- es otra citocina proinflamatoria que se ha relacionado con muchos trastornos neurológicos.

Los estudios con ratones han mostrado una mayor pérdida neuronal después de una lesión debido a la falta del receptor de TNF en comparación con ratones normales con receptores de TNF adecuados. Estudios adicionales han demostrado que el TNF-instiga la presencia de moléculas protectoras, como la superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD) [73-75]. Nuevas investigaciones han demostrado que los TGF-aumentan la expresión de APP en astrocitos y microglías cultivados y la formación de apolipoproteína E (ApoE) en cultivos de cortes de cerebro [30].

Las quimiocinas de la subfamilia CXC o alfa () consisten en residuos de cisteína posicionalmente conservados en el extremo amino divididos por un solo aminoácido que permite la quimiotaxis de neutrófilos y células endoteliales (IL-8). Las quimiocinas dirigen las respuestas biológicas a través de siete receptores de superficie celular acoplados a proteína G transmembrana (GPCR). El ligando 12 de CXC Motif participa en la neurogénesis y moviliza los cuerpos neurológicos hacia los sitios de lesiones en el SNC [76].

El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) es una citocina proinflamatoria pleiotrópica que mejora la creación de otras citocinas inflamatorias y se localiza en la microglía. Las investigaciones han demostrado que el FOMIN se adhiere a A en áreas comprometidas por la EA [76].

La expresión de la proteína inflamatoria 1 de los macrófagos (MIP-1) se produce en numerosas áreas neurológicas e inmunológicas, como los astrocitos, la microglía y las células T. La investigación demostró que la vía de señalización del receptor de quimiocina tipo 5 MIP-1/CC (CCR5) es responsable de la agregación estimulada de células gliales, reacciones inflamatorias y desregulación sináptica/cognitiva [76].

La inflamación vascular ha sido implicada como progenitora de la EA en forma de artritis reumatoide (RH), aterosclerosis y enfermedad cardiovascular (ECV). La inflamación vascular puede ser fundamental para elevar una gran cantidad de mediadores proinflamatorios que actúan a través de microvasos cerebrales como el TNF- y la IL-6 [77].

4.1. Estrés oxidativo

El estrés oxidativo es una condición que se eleva en el cerebro con el envejecimiento, producida por un desequilibrio en el estado redox, que implica la generación de exceso de ROS o la disfunción del sistema antioxidante. Debido a la excesiva tasa metabólica del cerebro y la disminución de su capacidad de regeneración celular, es altamente susceptible a las ROS [78].

El cerebro también contiene muchos fosfolípidos, que son ricos en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), como el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (AA). Las investigaciones han demostrado que a medida que aumenta la producción de radicales libres, el contenido de PUFA en el cerebro disminuye gradualmente [79]. Los hidroperóxidos lipídicos son parcialmente inestables y pueden degradarse automáticamente en varios productos, como malondialdehído (MDA), 4-hidroxinonenal (4-HNE), cetonas, epóxidos e hidrocarburos en presencia de hierro. En el cerebro con EA, hay un nivel elevado de proteínacarbonilo.

Las reacciones de varias ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS) con tirosina conducen a la producción de 3-nitrotirosina y tirosina [79]. La oxidación del ADN puede provocar la creación de 8-Oxo-20-desoxiguanosina (8-OHdG), que se expresa altamente en el ADN mitocondrial de los pacientes con EA [79].

En todas las variaciones de generación de ROS, se debe activar el oxígeno molecular, y el sistema celular ha desarrollado muchas metaloenzimas que facilitan la generación de ROS tras la interacción de metales redox con O2 utilizando diversas vías catalíticas [80].

La cadena de transporte de electrones mitocondrial gasta casi el 98% del oxígeno molecular en el complejo citocromo oxidasa, y el oxígeno restante se reduce a peróxido de hidrógeno y radicales superóxido. Durante el metabolismo normal se crean diversas funciones del anión superóxido radical de oxígeno −(O2−•), el peróxido de hidrógeno oxidante no radical (H2O2) y el ácido hipocloroso (HOCl o HClO).

Cuando la producción de (O2−) y (H2O2) se vuelve desenfrenada, puede provocar daño tisular que a menudo implica la generación del radical hidroxilo (OH·) altamente reactivo y otras moléculas oxidantes en presencia de iones catalíticos de hierro o cobre [81]. El cerebro tiene abundantes células lipídicas susceptibles a la peroxidación y es un órgano con una gran indulgencia hacia el oxígeno.

Además, el líquido cefalorraquídeo no puede unirse a los iones de hierro expulsados. En consecuencia, el estrés oxidativo en el tejido nervioso puede dañar gravemente el cerebro a través de varios mecanismos interconectados, como el aumento del Ca2+ libre intracelular, la liberación de aminoácidos excitadores y la neurotoxicidad [82].

Otros progenitores del estrés oxidativo son el RNS, el NO y el peroxinitrito (ONOO-), que pueden ser altamente reactivos con proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y otras moléculas, modificando la estructura y funcionalidades y teniendo efectos perjudiciales en el cerebro.

Las células con una acumulación de productos oxidados, es decir, aldehídos, carbonilos de proteínas y aductos de bases procedentes de la oxidación del ADN, pueden sufrir transformaciones importantes. La gran formación de ROS elevada por el sistema de transporte de electrones dentro de las mitocondrias en situaciones de estrés y envejecimiento supone un riesgo para el desarrollo de EA [81].

El NO no sólo contribuye al estrés oxidativo sino que también actúa en la inflamación [83]. El NO es un mediador inflamatorio en diversas enfermedades articulares, intestinales y pulmonares, es decir, la artritis reumatoidea [84].

NINGUNA asociación con el sistema inmunológico y las células gliales ha despertado interés en la mediación de enfermedades neurodegenerativas, como la EA y la EP. Investigaciones recientes han demostrado el papel del NO en la demencia vascular [85], en la que se pueden utilizar mecanismos moleculares inflamatorios similares para examinar la patología de la EA.

4.2. Óxido nítrico

El NO es una molécula mediadora multifacética que se expresa altamente en las neuronas [{{0}},87]. La enzima óxido nítrico sintasa (NOS) se aisló en 1990 en el cerebro de rata (neuronalnNOS o NOS{{3 }}), así como en macrófagos (iNOS inducible o NOS-2) y células endoteliales (eNOS o N0S-3) [88].

Las reacciones enzimáticas de iNOS están reguladas transcripcionalmente por citocinas, mientras que las modificaciones postraduccionales a través de Ca2+/calmodulina controlan la actividad de eNOS o nNOS [88]. Normalmente, el NO se expulsa de manera constante en pequeños incrementos y actúa en la vasodilatación. Muchas células diferentes del sistema inmunológico (leucocitos, mastocitos, plaquetas y macrófagos) producen y responden al NO [83,86].

NO detiene la unión de plaquetas y leucocitos al endotelio, lo que disminuye los procesos proinflamatorios [86]. El envejecimiento y la inflamación aumentan la generación del anión superóxido ROS/RNS (O2−•) que puede reaccionar con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), lo que interfiere con la respiración mitocondrial y provoca una alteración de la homeostasis del NO que conduce a una disfunción mitocondrial y muerte neuronal [88,89] .

Se ha demostrado que el envejecimiento provoca una disminución de la producción de NO generada por la NOS, lo que lleva a un aumento de los riesgos cardiovasculares, lo que puede implicar una reducción de la actividad antioxidante, una sobreproducción de superóxido y modificaciones de la actividad de expresión/enzima de la NOS.

La EA puede correlacionarse con la degeneración vascular en el sistema nervioso central que actúa a través de la desregulación de la señalización del NO. La evidencia muestra que la neurotoxicidad mediada por el NO en la EA es causada por la estimulación de las células microgliales, lo que promueve la descarga de NO regulada por INOS [89]. Además, la citoquina proinflamatoria TNF- induce el ensamblaje de NO. Los componentes inmunorreactivos, como los macrófagos, pueden producir superóxido a través de la NADPH oxidasa [87].

La microglía, la glía y las neuronas liberan grandes cantidades de glutamato [89]. El NO puede detener la respiración y provocar la liberación de glutamato desde los sinaptosomas y las neuronas, lo que dificulta la respiración mitocondrial e invierte la absorción de glutamato o inicia la exocitosis vascular [89]. Se ha demostrado que el NO causa muerte neuronal mediante necrosis inducida por agotamiento de energía, fosforilación oxidativa o excitotoxicidad [83].

Los mecanismos que se postula que están involucrados, según el artículo de Brown y Bal Price [87], son los siguientes: (1) estimulación de la poliADP ribosa polimerasa (PARP) seguida de nicotinamida adenosina difosfato (NAD+) y reducción de ATP, (2) promoción de la apoptosis mediante reacciones poco comprendidas, (3) liberación de glutamato y (4) parada de la respiración mitocondrial.

RLas investigaciones han demostrado que el flujo sanguíneo cerebral disminuye con el envejecimiento, lo que promueve la disfunción de las células endoteliales debido a la disminución de la descarga de NO [87]. Se postula que NF-κB está involucrado debido a sus propiedades reguladoras de la inflamación; eNOS suprime su activación a través de citocinas proinflamatorias [87].

Puede surgir microvascolopatía debido a la reducción de la liberación de NO y la estimulación de NF-κB [87]. El NO en concentraciones reducidas suprime la citocromo oxidasa en contención con el oxígeno y puede servir como mediador del metabolismo energético celular [88].

4.3. Autofagia

La autofagia es un mecanismo preservado evolutivamente para mantener la homeostasis neuronal durante el desarrollo y la maduración celular. Se mantiene mediante acción lisosomal, que controla el reciclaje de nutrientes en caso de inanición, la liberación de neurotransmisores, la reestructuración sináptica y la poda durante el crecimiento de axones y dendritas [90].

Hasta la fecha, existen tres tipos principales de autofagia en los mamíferos: (1) Macroautofagia, que se refiere al aislamiento de materiales citoplasmáticos en vesículas dobles o multimembranas llamadas autofagosomas.

El proceso implica un transporte autofagosómico desarrollado utilizando microtúbulos en los que los subproductos celulares se entregan a compartimentos degradativos; mientras tanto, durante esta operación, los lisosomas crean autolisosomas. (2) La microautofagia implica la absorción distintiva de la sustancia citosólica mediante la invaginación de la membrana lisosomal. (3) La autofagia mediada por chaperonas (CMA), que consiste en proteínas que tienen un patrón pentapeptídico (secuencia similar a KFERQ) que se identifican por la chaperona citosólica. La proteína afín de choque térmico de 70 kDa (hsc70) y sus co-chaperonas las distribuyen a la superficie celular de los lisosomas [91].

La autofagia juega un papel fundamental en la supervivencia celular al proteger situaciones estresantes, es decir, ER y estrés metabólico. La autofagia selectiva permite una mejor regulación de los orgánulos, limitando el compartimento disfuncional y la eliminación de patógenos al unir el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y el aparato autofágico. Por más eficiente que sea este proceso, las condiciones causadas por la sobreabundancia y la desestabilización pueden provocar la muerte celular [92-94].

El envejecimiento y la inflamación actúan como precursores de la desregulación autofágica y refuerzan la muerte celular al exacerbar la carga celular de los depósitos celulares mal plegados y dañados y disminuir la capacidad de degradación celular de las células y otras modificaciones de los sistemas proteolíticos intracelulares [95]. Se ha demostrado que la autofagia modula elementos críticos del sistema inmunológico, a saber, macrófagos, linfocitos y neutrófilos [96].

Las proteínas autofágicas (Beclin1 o ATG16L1) pueden mediar en la producción de citoquinas proinflamatorias en macrófagos y otros reguladores inflamatorios. También puede, a su vez, controlar la propia producción de citocinas, actuando a través de Il-1. Innumerables investigaciones en diversos organismos mamíferos (roedores y humanos) han demostrado que el envejecimiento contribuye al estrés oxidativo, al daño del ADN y al acortamiento de los telómeros, lo que resulta en un deterioro de la autofagia y promueve la ADgénesis [97,98].

Investigaciones recientes han demostrado que en la EA, la desregulación de la mitofagia (una forma de autofagia selectiva que involucra a las mitocondrias) conduce a la agregación de desechos mitocondriales y a la desestabilización de la integridad mitocondrial, lo que conduce a la muerte celular [93,97].

El proceso minuciosamente investigado de la vía Parkin-quinasa 1 (PINK1) inducida por el homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) muestra la disminución del potencial de membrana mitocondrial, lo que aumenta PINK1 en la membrana externa de las mitocondrias (OMM) para alistar y activar Parkin, una ubiquitina. ligasa, mediante fosforilación de ubiquitina.

Parkinubiquitina numerosas proteínas OMM, que estimulan al UPS para que degenere estas proteínas OMM ubiquitinadas, lo que resulta en la movilización de la maquinaria de autofagia para instigar la absorción de mitocondrias deterioradas por fagóforos o membranas aisladas y así crear mitofagosomas reservados para su eliminación a través del sistema lisosomal [99].

La evidencia de estrés oxidativo en el cerebro con EA incluye (1) peroxidación lipídica, en la que se generan subproductos lipídicos, es decir, 4-hidroxi-2,3-nonenal (HNE); (2) se observó oxidación de proteínas en forma de3-nitrotirosina y carbonilos de proteínas en el hipocampo de pacientes con EA; y 3) el daño del ADN/ARN conduce a mecanismos de reparación del ADN alterados y mutaciones elevadas en el ADN exhibidas dentro del hipocampo y la corteza cerebral. [100].

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