Hiporrespuesta del agente estimulante de la eritropoyetina en pacientes que viven con enfermedad renal crónica

Abstracto

1. Antecedentes

La hiporreactividad del agente estimulante de la eritropoyetina (ESA) se observa comúnmente en pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica (ERC). Debido a su complejidad, aún no está disponible un consenso global sobre cómo deberíamos definir la hiporreactividad de la ESA. La prevalencia informada y la información demográfica sobre la hiporreactividad del AEE en la población con ERC son variables y no hay una definición consensuada.

2. Resumen

La hiporreactividad de ESA se define como la ausencia de un aumento en la concentración de hemoglobina desde el inicio después del primer mes de tratamiento con la dosis adecuada basada en el peso. Los factores importantes asociados con la hiporrespuesta de ESA incluyen deficiencia de hierro absoluta o funcional, inflamación y uremia. Se ha demostrado que la hepcidina juega un papel importante en este proceso. La enfermedad de los huesos minerales secundaria a la ERC y la desnutrición sin hierro, entre otros factores, también se asocian con la hiporreactividad de los ESA. Continúa el debate sobre la determinación de una vía de tratamiento de referencia para controlar la hiporreactividad del AEE. El desarrollo de estabilizadores del factor inductor de hipoxia brinda nuevos conocimientos y oportunidades en el manejo de la hiperreactividad de la ESA.

3. Mensaje clave

El manejo de la hiporreactividad del ESA implica un enfoque integral de equipo multidisciplinario para abordar sus factores de riesgo. La progresión de la investigación básica y clínica sobre la identificación de los factores de riesgo y el manejo de la hiporreactividad de los ESA brinda una mayor esperanza de encontrar soluciones para abordar eventualmente uno de los problemas más difíciles en el tema de la anemia en la ERC.

Palabras clave

Anemia · Agente estimulante de la eritropoyetina · Hiporrespuesta · Enfermedad renal crónica.

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Introducción

La anemia se observa con frecuencia en pacientes que viven con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada y se asocia con resultados adversos [1]. Desde la aprobación para su uso por parte de la FDA de los EE. UU. en 1989, los agentes estimulantes de la eritropoyetina (ESA) representan un agente terapéutico importante en el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC avanzada. El informe de datos anuales de USRDS 2020 destacó que más del 85 por ciento de los pacientes de hemodiálisis (HD) recibieron tratamiento con ESA [2].

La hiporreactividad del AEE sigue siendo un problema difícil en la práctica clínica. Actualmente, no existe una definición global estandarizada para definir la hiporreactividad de ESA. Dado que no se determina una definición unificada, la prevalencia informada de hiporrespuesta ESA varía según la definición aplicada. La hiporreactividad del AEE representa un peor pronóstico [3]. El aumento de las dosis de ESA para lograr los objetivos de hemoglobina (HgB) puede elevar los riesgos cardiovasculares, trombóticos y de mortalidad posterior [4]. La compleja relación entre la dosis de ESA y los niveles de HgB se aprecia cada vez más. La investigación continúa ampliando los numerosos factores que influyen en esta relación dinámica y no lineal. La deficiencia de hierro, la inflamación y el papel de la hepcidina en estos procesos es un tema reciente de interés en la literatura relacionada con la hiporreactividad de los AEE [5, 6]. Otros factores como la uremia, la enfermedad mineral ósea CKD (CKD-MBD) y la desnutrición no relacionada con el hierro también se estudian cada vez más [7, 8].

La identificación de los factores y el tratamiento de las causas reversibles deben buscarse inicialmente cuando se trata la hiporreactividad del AEE [9]. La decisión de continuar el tratamiento con AEE depende del control de los síntomas de la anemia, la morbilidad, el estado de la calidad de vida y las oportunidades futuras de trasplante renal [9]. La última década transcurrió con innovaciones para controlar la anemia en la ERC, incluido el logro de la adecuación de la diálisis en pacientes con HD a través de la HD convectiva, la aplicación de membranas de diálisis unidas con vitamina E y otros métodos para mejorar la permeabilidad de la membrana [10–12]. El desarrollo progresivo de inhibidores de la prolil-hidroxilasa (estabilizadores de HIF) del factor inducible por hipoxia (HIF), ahora en ensayos clínicos de fase III, permite la producción endógena de eritropoyetina [13–15]. Administrados por vía oral, los beneficios rentables de los estabilizadores HIF para controlar la anemia en la ERC son evidentes [16]. Sin embargo, existen preocupaciones con respecto a los efectos cancerígenos de los estabilizadores HIF y queda por ver si son la solución óptima a largo plazo [17].

En esta revisión, recapitularemos las definiciones actualizadas y la prevalencia de la hiporreactividad de los ESA en la ERC y el debate que los rodea. Se revisará la evidencia reciente relacionada con los resultados clínicos de la hiporreactividad de los ESA. Se discutirá nuestra comprensión más reciente de los factores que contribuyen a la hiporreactividad de la ESA y se explorarán los mecanismos de estos factores. Evaluaremos las vías para tratar la anemia en la ERC y cómo se podría minimizar la hiporreactividad de los ESA. Con base en la evidencia actual, nuestro objetivo es conectar un enfoque práctico para abordar la hiporreactividad de los ESA en el manejo de la anemia renal e identificar las brechas restantes en nuestra base de conocimientos que pueden proporcionar futuras vías de investigación.

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Definición de la hiporespuesta del ESA en la ERC

No existe una definición de consenso para la hiporreactividad de la ESA a nivel internacional. En las Directrices Europeas de Mejores Prácticas (ERBG) revisadas de 2004, se recomienda la evaluación de la hiporreactividad de los ESA en pacientes con ERC si hay un aumento en la dosis de eritropoyetina mayor o igual al 25 por ciento para mantener el mismo nivel de HgB o<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Una medida cuantitativa de la hiporrespuesta ESA desarrollada en los últimos 15 años es el índice de resistencia ESA (ERI). El ERI se basa en una relación entre la dosis de ESA por kilogramo y el nivel de HgB según los promedios semanales [24]. Se sugiere que juegue un papel en la predicción de resultados y la guía de dosificación de ESA [3, 25]. Sin embargo, la validez de ERI sigue siendo controvertida, y la mayoría de las guías aún no recomiendan el uso de ERI en el entorno clínico [24].

Prevalencia de hiporespuesta ESA en ERC

Los datos del registro nacional que informan sobre la prevalencia de la hiporreactividad del AEE no están disponibles actualmente. Se espera que la anemia se observe con mayor frecuencia en los pacientes con ERC en diálisis que en los que no reciben diálisis. En un estudio observacional que abarcó tanto pacientes en HD como en diálisis peritoneal, Bae et al. [26] dividieron el ERI en terciles para representar el grado de respuesta al ESA y observaron que el 33 % de los pacientes con HD o diálisis peritoneal se clasificaron en el tercil más alto, donde el tercil más alto representa a los pacientes con la respuesta más pobre al ESA. A partir de otros estudios de cohortes centrados principalmente en grupos de HD, la hiporrespuesta de ESA varió entre el 5 y el 20 por ciento en la población de HD [27, 28]. Minutolo et al. [29] realizaron un estudio observacional prospectivo para evaluar la hiporrespuesta a los ESA en pacientes con ERC no sometidos a diálisis durante 4 años dividiendo la respuesta a los ESA en categorías buena, intermedia y deficiente, y observaron que el 34 % de las cohortes del estudio se ubicaron en el grupo de respuesta deficiente a los ESA.

La raza se señaló como un factor de riesgo para la falta de respuesta de ESA en un estudio observacional de 20.516 pacientes que recibían HD por Okoro et al. [30] aunque esta asociación no es significativa cuando se tienen en cuenta la edad, el sexo y la época de diálisis en un modelo multivariante. Se requiere más trabajo para evaluar la hiporrespuesta de ESA en varios sistemas de salud a nivel internacional y el impacto de los factores socioeconómicos en esto.

Importancia clínica de la hiporreactividad del AEE en la ERC

Durante la última década, los resultados clínicos de la hiporreactividad del AEE se investigaron con mayor frecuencia. Los resultados en pacientes con HD atrajeron la mayor atención de la investigación [3, 31, 32]. En un estudio que evaluó la dosificación de AEE y la capacidad de respuesta frente a eventos compuestos definidos por eventos cardiovasculares, infección, hospitalización y mortalidad, Kuragano et al. [31] han demostrado que la dosis elevada de AEE y la hiporrespuesta se correlacionan con una mayor aparición de eventos clínicos adversos, entre 1.095 pacientes con HD de mantenimiento seguidos durante 2 años. El estudio "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) siguió a 753 pacientes en HD de mantenimiento durante 36 meses en los que se obtuvieron datos demográficos, clínicos y de laboratorio; condiciones de comorbilidad; medicamentos administrados; mortalidad por cualquier causa; y se registraron eventos cardiovasculares fatales y no fatales [33]. Los investigadores midieron ERI, proteína C reactiva (PCR) e interleucina-6 (IL-6) en los pacientes del estudio. Con valores ERI categorizados en cuartiles (cuartil I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), ERI demostró una correlación significativa con la mortalidad por todas las causas, así como con los eventos cardiovasculares mortales y no mortales (RR 1,97, IC del 95 % 1,39–2,79 y RR 1,62, IC del 95 % 1,12–2,33, respectivamente) en el estudio RISCAVID [33 ]. Además, los niveles de PCR fueron más altos en pacientes con el cuartil más alto de hiporrespuesta a la ESA, es decir, el cuartil IV (p < 0.001), y pronosticaron mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares [33]. En el estudio RISCAVID, se demostró que IL-6 es un fuerte predictor de hiporreactividad de ESA; sin embargo, este no fue el caso de CRP [33].

Las asociaciones entre la hiporreactividad del AEE y los primeros eventos trombóticos están ampliamente validadas en pacientes en HD [3, 32, 34]. Los datos recientes también han destacado un mayor costo de atención médica asociado con peores resultados clínicos en la hiporreactividad de ESA [35].

Los estudios observacionales que analizan los resultados adversos en la hiporrespuesta a los AEE para grupos con ERC sin EH siguen siendo limitados [36]. La evidencia sólida que muestra asociaciones entre la hiporreactividad del AEE y otros parámetros de resultado, como la trayectoria de la función renal, es escasa. Los objetivos futuros para abordar estas lagunas en la investigación deberían involucrar a una población más amplia de pacientes con ERC que reciben diferentes formas de terapia de reemplazo renal.

Factores asociados con la hiporespuesta de ESA en la ERC

En la Tabla 2 se muestra un resumen de los factores actualmente conocidos asociados con la hiporreactividad de los ESA en la ERC y sus tratamientos de respuesta.

1. Deficiencia de hierro

La deficiencia de hierro es la causa más común de hiporrespuesta de ESA en la ERC, siendo la eritropoyesis el principal consumidor de hierro en el cuerpo humano. Los principales biomarcadores del estado del hierro son la ferritina sérica y la transferrina. La ferritina refleja el almacenamiento de hierro del cuerpo, pero puede no ser del todo precisa en un estado inflamatorio debido a su perfil proteico de fase aguda. Puede elevarse en pacientes con anemia por deficiencia de hierro cuando hay enfermedad hepática o malignidad concurrentes [37]. La transferrina es una proteína plasmática que transporta el hierro a través del torrente sanguíneo para su utilización y es un indicador de la disponibilidad funcional del hierro. Los niveles de transferrina caen en la deficiencia de hierro [37].

La deficiencia absoluta de hierro se define por un nivel de saturación de transferrina reducida (TSAT) inferior o igual al 20 por ciento y una concentración de ferritina sérica inferior o igual a 100 ng/mL para pacientes en prediálisis y diálisis peritoneal o inferior o igual a a 200 ng/ml para pacientes en HD [37, 38]. La pérdida de sangre, como el sangrado gastrointestinal y el exceso de menstruación, conduce a un aumento de la demanda de hierro [39]. La deficiencia absoluta de hierro es causada por una absorción gastrointestinal inadecuada relacionada con trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal y la enfermedad celíaca [39]. La ingesta dietética inadecuada se observa con frecuencia en la ERC. El equilibrio nutricional deficiente y el alcoholismo crónico también son factores que contribuyen a la deficiencia absoluta de hierro [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/mL con TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Inflamación

La inflamación es un factor importante en la hiporrespuesta del AEE y los resultados clínicos asociados [41]. Entre el 30 y el 50 por ciento de los pacientes con EH tienen niveles elevados de PCR e IL-6, incluso en ausencia de fuentes identificables de inflamación o infección. La inflamación en la uremia puede ser episódica o crónica, pero se asocia con una elevada mortalidad por todas las causas [42]. Las causas de la inflamación tienden a ser multifactoriales. El estrés de la insuficiencia renal crónica se ve agravado por las comorbilidades, el aumento del estrés oxidativo y el riesgo de infección, la obesidad y los factores genéticos e inmunológicos [6, 42, 43]. Para los pacientes que reciben diálisis, la insuficiencia de la diálisis acumula citocinas inflamatorias [44]. Las infecciones del catéter y del acceso al injerto añaden riesgos inflamatorios [45]. El mecanismo por el que se produce la inflamación en la ERC probablemente se relacione con la disminución de la eliminación renal del factor de necrosis tumoral, la interleucina-1 y la IL-6, entre otras citocinas proinflamatorias [6, 46]. Se espera una mayor producción de estas citocinas [6, 46]. La activación de las citocinas proinflamatorias en la uremia se desencadena principalmente por la actividad reducida de las enzimas antioxidantes, la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa [47]. El mecanismo fisiopatológico de este proceso no está del todo claro y merece más investigación. Lo que se sabe es que las citoquinas inflamatorias inhiben directamente la eritropoyesis y promueven la apoptosis de los precursores eritroides [6, 46].

3. Hepcidina

La hepcidina es una hormona peptídica de 25-aminoácidos rica en cisteína [48]. Su acción principal es inhibir la entrada de hierro al plasma desde el medio celular [49, 50]. La hepcidina reduce el hierro circulante en el cuerpo humano al unirse a la ferroportina, un transportador celular de hierro que exporta el hierro absorbido de los enterocitos duodenales, el hierro reciclado de los macrófagos esplénicos y hepáticos y el hierro almacenado de los hepatocitos al plasma [49, 50]. El aumento de la hepcidina sérica aumenta la frecuencia de unión de hepcidina-ferroportina y, por lo tanto, una mayor inhibición de la salida de hierro [49, 50]. La unión directa de hepcidina-ferroportina desencadena la endocitosis en ambas moléculas y, en consecuencia, conduce a la degradación lisosomal [49, 50].

Los hepatocitos son el principal lugar de producción de hepcidina, aunque otros tipos de células, como los macrófagos y los adipocitos, también expresan ARNm de hepcidina [51]. La investigación en curso continúa explorando fuentes de producción de hepcidina extrahepática. La síntesis de hepcidina es estimulada por diferentes transferrinas plasmáticas y hierro almacenado dentro de los hepatocitos [50]. La producción de hepcidina está regulada principalmente por señales de retroalimentación que reflejan la concentración sistémica de hierro y el almacenamiento en el cuerpo humano, así como la actividad de la eritropoyesis del cuerpo y la función de defensa del huésped [50]. Cuando los niveles de hierro son abundantes, se produce más hepcidina, mientras que los hepatocitos producen menos hepcidina en la deficiencia de hierro [50]. En menor medida, la producción de hepcidina está regulada por las demandas eritropoyéticas de hierro en el organismo [50]. La producción de hepcidina se suprime durante la eritropoyesis activa, lo que permite una mayor disponibilidad de hierro para la síntesis de HgB [50]. Aunque todavía no se ha explicado exhaustivamente, la supresión de la producción de hepcidina se produce en este contexto a través del factor eritroide, un factor circulante producido por los precursores eritroides de la médula ósea [52]. En la Figura 1 [53] se muestra un diagrama resumido de la regulación y acción de la hepcidina en la homeostasis del hierro.

En la ERC, 2 mecanismos principales (depuración renal alterada y aumento del estado inflamatorio) contribuyen a niveles elevados de hepcidina sérica [52]. Para que el riñón funcione bien, la hepcidina pasa cómodamente a través de la membrana glomerular donde es captada y degradada en el túbulo proximal, de manera similar a otras proteínas de pequeño tamaño. Pequeñas fracciones de hepcidina filtrada pasarán intactas a la orina, donde es fácilmente detectable [54]. La ERC altera el aclaramiento de hepcidina y conduce a su acumulación en el plasma [54]. Aunque hay sugerencias de que la hepcidina sérica puede circular en asociación con 2-microglobulina, su afinidad por la hepcidina es baja y una proporción significativa de la hepcidina sérica será ilimitada [55]. La hepcidina sérica elevada limita la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis, lo que contribuye a la hiporreactividad de los ESA.

La fase transcripcional de la síntesis de hepcidina por parte de los hepatocitos está regulada por IL-6 a través de la vía de señalización STAT-3 [56]. Debido a esto, se observa un aumento en la producción de hepcidina durante las fases agudas de infección e inflamación sistémica. En comparación con otros mecanismos inductores de hepcidina que reducen la disponibilidad de hierro, la infección aguda y la inflamación disminuyen los niveles de hierro a un ritmo más rápido [52]. El mecanismo de defensa del huésped que involucra el proceso de multiplicación de microbios extracelulares dependientes de hierro está limitado por las reservas funcionales de hierro del cuerpo [52]. La desventaja de este mecanismo es el aumento del secuestro de hierro en respuesta. La activación del sistema reticuloendotelial y el aumento de la producción de hepcidina limitarán el potencial de eritropoyesis [52]. La anemia de la inflamación (enfermedad crónica) conduce a la deficiencia funcional de hierro y a la hiporreactividad de los ESA en la ERC.

Múltiples estudios han demostrado la capacidad diagnóstica de la hepcidina sérica para la hiporrespuesta a los ESA en pacientes con ERC tanto en diálisis como sin diálisis [5, 6]. La relación instantánea entre los niveles séricos de hepcidina y la hiporrespuesta a los ESA aún requiere una evaluación adicional y se justifica que se realicen investigaciones futuras para abordar esto.

4. ERC-Enfermedad ósea mineral

CKD-MBD es una manifestación común de CKD y un factor reconocido de hiporeactividad de ESA. Los vínculos entre la deficiencia de vitamina D, el hiperparatiroidismo secundario y la hiporreactividad al AEE están bien establecidos [57].

La incapacidad para sintetizar vitamina D activa (1,25(OH2) D3) a partir de su forma inactiva 25(OH2)D3 es la causa principal de la deficiencia de vitamina D en la ERC [58]. Esto se ve exacerbado por la ingesta dietética inadecuada, la escasa exposición a la luz solar y la pérdida urinaria nefrótica [58]. Las funciones pleiotrópicas de la vitamina D involucran al sistema hematopoyético, lo que explica el papel de la deficiencia de vitamina D en la hiporreactividad de los ESA [8, 58]. La 1,25(OH2)D3 se une al receptor de vitamina D para ejercer sus efectos sobre la eritropoyesis [8].

La circulación elevada de la hormona paratiroidea (PTH) por hiperparatiroidismo secundario es un factor de la hiporreactividad del AEE [57, 59]. La PTH inhibe directamente a los progenitores eritroides tempranos y reduce la eritropoyesis endógena y la supervivencia de los glóbulos rojos [59]. La acidosis metabólica y la hiperfosfatemia asociadas con el hiperparatiroidismo secundario fomentan un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno y una regulación a la baja de los receptores de eritropoyetina [59]. El exceso de carga urémica e inflamatoria exacerba el estado hiperparatiroideo a través de mecanismos dependientes e independientes del calcio [59]. La regulación a la baja del receptor del factor de crecimiento transformante y del factor de crecimiento similar a la insulina-1 se exacerba con el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con estados urémicos graves, lo que aumenta la carga de la hiporreactividad del AEE [59]. Se ha informado que la fibrosis de la médula ósea, una complicación del hiperparatiroidismo secundario, está asociada con la hiporreactividad del AEE [57, 59].

En los últimos años, el factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF-23) y la fosfatasa alcalina se han recomendado como biomarcadores para reflejar el estado de hiporreactividad de los ESA; sin embargo, se necesita una evaluación más extensa [60, 61]. Se ha demostrado previamente que FGF-23 es un regulador negativo de la eritropoyesis en ratones [60]. Si la eritropoyesis restringida en hierro mejora consistentemente con la reducción de los niveles de FGF-23 en la ERC requiere una validación adicional [62].

5. Desnutrición no ferrosa

No se debe subestimar el impacto de la nutrición sin hierro en la hiporreactividad de los ESA. El ácido fólico es vital para apoyar los procesos involucrados en la proliferación eritroide, como la síntesis de nucleótidos, la reparación del ADN y la remetilación de la homocisteína [63]. La vitamina C promueve la absorción y utilización del hierro de los depósitos tisulares y regula a la baja la síntesis de citoquinas de los hepatocitos a través de su papel como un eliminador de oxígeno libre antioxidante [64]. El cobre estimula la absorción de hierro en el tracto intestinal [65]. Tanto el ácido -lipoico como la L-carnitina desempeñan funciones para suprimir la inflamación [66, 67]. -El ácido lipoico, necesario para la síntesis de ATP, reduce el estrés oxidativo al disminuir la concentración sérica de dimetilarginina simétrica [66]. La L-carnitina estimula la hemooxigenasa 1, que tiene efectos antioxidantes y comparte la misma vía metabólica con la eritropoyetina [67]. Se ha demostrado previamente que la pérdida de energía proteica y la deficiencia de vitamina B12 muestran asociaciones con la anemia y la hiporreactividad de los ESA [42, 68]. Los resultados contradictorios describen la relación entre la vitamina B6 y la hiporreactividad de los ESA [69]. El mecanismo de estas asociaciones requiere más investigación.

6. Otros factores

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina promueven la hiporrespuesta de ESA a través de varios mecanismos, de los cuales la inhibición de la liberación de eritropoyetina inducida por angiotensina-II y el aumento de N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina para prevenir el reclutamiento de células madre hematopoyéticas pluripotentes son los principales mecanismos [70]. Los pacientes con cáncer, con o sin ERC, muestran con frecuencia una hiporrespuesta al AEE [71]. Esto se observa con mayor frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica [71]. Se ha demostrado que la hiporreactividad de ESA se asocia con trastornos primarios de la médula ósea y secundaria a agentes mielosupresores; sin embargo, esto es poco común [72]. La aplasia pura de glóbulos rojos mediada por anticuerpos a partir de la producción de anticuerpos neutralizantes anti-ESA durante la administración de ESA es rara [73]. Rara vez se informa sobre la hiporrespuesta de ESA derivada de la sobrecarga de aluminio debido a la distorsión en los procesos involucrados en la síntesis de hemo [74].

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Manejo de la Hiporrespuesta de ESA y la Anemia en la ERC

1. Suplementos de hierro

No existe una guía clara para un régimen óptimo de suplementos de hierro en la ERC. KDIGO 2012 recomienda la reposición de hierro si la TSAT es inferior o igual al 30 % y la ferritina sérica es inferior o igual a 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 recomienda reposición de hierro solo si TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Las preparaciones ferrosas de hierro administrado por vía oral se usan con más frecuencia debido al costo y la disponibilidad [76]. Para los pacientes con ERC que requieren hierro intravenoso, se recomiendan dosis más pequeñas y frecuencias de administración más altas para mejorar la rentabilidad de la eritropoyesis restringida en hierro [76].

Los niveles de ferritina en la suplementación con hierro se controlan de cerca debido a los temores relacionados con la sobrecarga de hierro [76]. Las preocupaciones se relacionan con el daño por estrés oxidativo, mayores riesgos de infección, aterosclerosis y depósito de hierro en los tejidos [76]. Cada vez hay más pruebas que respaldan regímenes más liberales de suplementos de hierro, como lo demuestran los resultados del ensayo controlado aleatorizado PIVOTAL que comparó los suplementos de hierro IV en dosis altas versus los reactivos en dosis bajas en pacientes con HD [77]. Con un techo de ferritina<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

La deficiencia absoluta de hierro podría tratarse con hierro oral o intravenoso, mientras que la deficiencia funcional de hierro requerirá suplementos de hierro intravenoso debido a la mala absorción intestinal y la utilización de las reservas de hierro [37, 38]. Numerosos ensayos como REVOKE y FIND-CKD evaluaron el balance riesgo-beneficio del hierro intravenoso en comparación con el uso de hierro oral, en el que se observan resultados mixtos [78, 79].

2. Estabilizadores HIF

Desde el descubrimiento del HIF para el gen EPO en 1992, el desarrollo de fármacos, conocidos como estabilizadores de HIF o inhibidores del dominio de la prolil hidroxilasa (Ph.D.), que actúan a través de la vía HIF-PHD ha brindado nuevas oportunidades para el tratamiento de la anemia renal. . La eritropoyesis en HIF-PHD depende del estado hipóxico dentro del entorno celular porque la degradación de HIF dependiente del oxígeno controla sus niveles [16]. En la ERC avanzada, se produce una disminución de la difusión de oxígeno en las células renales debido al aumento de la fibrosis, con una mayor transformación de las células productoras de eritropoyetina en miofibroblastos renales [80]. La hipoxia se ve exacerbada por otros factores, como la destrucción de las redes capilares peritubulares, el aumento de las demandas metabólicas del túbulo renal y la reducción del flujo sanguíneo capilar peritubular [80].

HIF es un heterodímero formado por subunidades y [80]. Hay 3 isoformas de la subunidad: HIF-1, HIF-2 y HIF-3, de las cuales todas pueden combinarse con la subunidad para inducir la expresión de diferentes combinaciones de genes diana [80]. La regulación de la actividad de HIF ocurre con la subunidad HIF-, sintetizada continuamente en las células, que sufre hidroxilación en residuos de prolina específicos [80]. Este proceso es ejecutado por Ph.D., y el HIF- hidroxilado luego es ubiquitinado por el complejo de ligasa von Hippel Lindau-E3 antes de la degradación por el proteasoma [81]. Cuando Ph.D. la actividad disminuye en la hipoxia, la hidroxilación reducida de HIF- le permite estabilizarse y trasladarse al núcleo, donde se produce la dimerización con HIF- [80, 81]. La activación del gen EPO tiene lugar en el núcleo después de unirse al elemento de respuesta a la hipoxia (HRE) en las regiones reguladoras del gen diana entre otros genes [80, 81]. En un estado hipóxico, una mayor estabilización de HIF- elevará inicialmente la actividad de la eritropoyesis [80, 81]. Eventualmente, la función y expresión de HIF son insuficientes para manejar las demandas de la eritropoyesis en el ambiente hipóxico, exacerbado por el estrés oxidativo excesivo, la uremia y la producción de citoquinas inflamatorias.

Los estabilizadores HIF han traído esperanza a este problema al restaurar la eritropoyesis a un ritmo constante y abordar los factores de hiporreactividad de la ESA. La regulación de la homeostasis del hierro para satisfacer las demandas de hierro es un efecto clave. Los mecanismos implicados en este proceso aumentan la transferrina, la concentración del receptor de transferrina, el citocromo B duodenal, el transportador de metales divalentes-1 y los niveles de ceruloplasmina [82]. Los efectos de los estabilizadores de HIF en la supresión de la producción de hepcidina y otras citoquinas proinflamatorias han sido bien validados [16, 83]. Se observan asociaciones con un mejor estado nutricional y salud ósea en ensayos relacionados con estabilizadores HIF [83]. El desarrollo y la integración de los estabilizadores de HIF en la práctica clínica han ido viento en popa y la mayoría ha completado o se encuentran actualmente en ensayos de fase III en curso [15, 84–87]. Están bajo estrecha vigilancia en la fase de vigilancia posterior a la comercialización durante la próxima década, con aprobación para uso clínico en países de Asia-Pacífico como China y Japón actualmente [88]. Queda por ver si los estabilizadores HIF serían aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, luego de la solicitud fallida de roxadustat en julio de 2021.

Aunque existen múltiples ventajas de los estabilizadores de HIF, las preocupaciones con respecto a estos medicamentos están asociadas con sus posibles riesgos de malignidad. La transcripción del gen VEGF está regulada por la unión de HIF-1 y HIF-2 a elementos de respuesta a la hipoxia [17]. Debe reconocerse el riesgo de neoplasia y retinopatía diabética por el uso de estabilizadores HIF, ya que el VEGF promueve la angiogénesis, la permeabilidad vascular y el crecimiento tumoral [17]. Los estudios de fase II para vadadustat y daprodustat no demostraron un cambio en los niveles de VEGF en el rango de dosis dispuesto para los ensayos clínicos de fase III [89, 90]. Otros efectos adversos, como acidosis metabólica, hiperpotasemia e infecciones del tracto respiratorio superior, se informaron en el primer ensayo clínico de fase III con estabilizador de HIF del mundo para roxadustat en el grupo de tratamiento [15, 86]. En el futuro, esperamos conclusiones más importantes para determinar si los estabilizadores HIF son la solución viable para abordar la hiporreactividad de ESA en la anemia en la ERC a largo plazo.

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3. Manejo de Factores Inflamatorios

El enfoque tradicional para controlar la inflamación en la ERC es tratar la fuente causal, ya sean antibióticos para la infección aguda o tratamiento con esteroides para la inflamación sistémica crónica. Los suplementos de hierro y la diálisis suficiente abordan la anemia de la inflamación y reducen los niveles de hepcidina. Se están evaluando terapias más nuevas dirigidas a inhibir la producción de hepcidina. Los tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-IL-6 e IL-6, como tocilizumab y sultuximab, se promocionan como posibles opciones [91, 92]. Se ha discutido el uso de atorvastatina en la ERC para reducir los niveles séricos de hepcidina [93]. Investigaciones recientes también propusieron que el uso de pentoxifilina, un derivado de la metilxantina, puede tener efectos antiinflamatorios y mejorar la capacidad de respuesta de los ESA en pacientes con nefropatía crónica y anemia [94]. Dentro de un rango de concentración óptimo, la pentoxifilina suprime la producción de varias citocinas proinflamatorias, como la interleucina-2 y el interferón-gamma [94].

4. Adecuación de la diálisis

El aumento de la intensidad de la diálisis y del flujo de dializado para reducir la hiporrespuesta del AEE podría lograrse a través de numerosos mecanismos. La disponibilidad de HD convectiva permite una eliminación más eficiente de moléculas de peso medio, como las citocinas inflamatorias y péptidos como la hepcidina [10]. El estudio REDERT es un ensayo cruzado aleatorizado que compara los resultados en pacientes que se sometieron a hemodiafiltración en línea de alto volumen con membranas de polisulfona de alto flujo y volumen de intercambio de 20 l/sesión versus diálisis estándar con bicarbonato con membranas de polisulfona de bajo flujo [10]. En el grupo de hemodiafiltración en línea se observó una mejor capacidad de respuesta de ESA y niveles reducidos de hepcidina sérica en seguimientos de 3- y 6-meses, respectivamente [10].

Las opciones para alterar la permeabilidad de la membrana durante la diálisis se han ampliado en los últimos tiempos. Debido a los efectos antioxidantes de la vitamina E, se ha considerado la aplicación de membranas de diálisis sintéticas unidas con vitamina E durante la diálisis. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado realizado por Locatelli et al. [11] ha ilustrado una mejor capacidad de respuesta de ESA para pacientes que reciben HD con polisulfona recubierta de vitamina E en comparación con un dializador sintético de bajo flujo. La evidencia que evalúa el impacto de la permeabilidad de la membrana en la capacidad de respuesta de ESA sigue siendo generalmente prematura y se requiere una mayor validación de estas medidas.

5. Manejo de CKD-MBD

La optimización del tratamiento de CKD-MBD puede mejorar la capacidad de respuesta de ESA para los pacientes que viven con CKD. La vitamina D administrada como suplementos diarios, semanales o mensuales es importante como tratamiento antiinflamatorio [95]. El uso de varios análogos de la vitamina D y activadores de los receptores de la vitamina D ha demostrado aumentos en la capacidad de respuesta de los ESA, particularmente para los grupos con EH [96]. La suplementación con vitamina D tiene efectos supresores directos sobre los niveles de PTH y hepcidina sérica [97].

Las guías KDIGO 2017 sobre CKD-MBD recomiendan el manejo médico del hiperparatiroidismo secundario inicialmente y considerar la paratiroidectomía si el tratamiento médico es refractario [98]. Las notas de evidencia publicadas mejoraron la capacidad de respuesta de ESA después de la paratiroidectomía o el tratamiento con calcimiméticos [99, 100]. A pesar de sus beneficios potenciales, se debe reconocer el aumento de los riesgos de mortalidad aguda por complicaciones quirúrgicas para quienes se someten a paratiroidectomía [99]. Se ha demostrado que la hiperfosfatemia por hiperparatiroidismo secundario está asociada con la hiporreactividad de los ESA; sin embargo, el mecanismo requiere más evaluación [101].

6. Manejo de la desnutrición sin hierro

Las reposiciones para corregir las deficiencias de nutrientes que no son de hierro pueden mejorar la anemia en la CKD y la capacidad de respuesta de ESA. Las pautas actuales no recomiendan la suplementación adyuvante de estos nutrientes para pacientes con ERC sin deficiencia, debido a preocupaciones sobre los niveles de seguridad y el balance riesgo-beneficio. Sigue siendo deseable un régimen óptimo de suplementos de ácido fólico, vitamina C, cobre, ácido lipoico, L-carnitina y vitamina B6 y B12. Se deben realizar ensayos controlados aleatorios con muestras más grandes para establecer esto.

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Conclusión

Nuestra comprensión de los problemas relacionados con la hiporrespuesta de la ESA y las posibles soluciones sin duda se ha ampliado en los últimos años. A pesar de las preocupaciones restantes con respecto a algunos de sus efectos adversos, los estabilizadores de HIF pueden ser la fórmula para erradicar nuestras preocupaciones sobre la hiporreactividad de los ESA en el manejo de la anemia renal. La Figura 2 ilustra nuestro enfoque propuesto para la evaluación y el manejo de la hiporreactividad de ESA según la evidencia actual. No obstante, todavía hay muchas lagunas en nuestra base de conocimientos en relación con este tema. La comunidad de nefrología debe esforzarse por alcanzar un consenso más amplio con respecto a la definición, evaluación y manejo de la hiporreactividad de los ESA a través de esfuerzos continuos de investigación para determinar una vía de referencia. Un futuro emocionante espera para resolver este enigma.

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Henry HL Wu a, b Rajkumar Chinnadurai b, c

un Departamento de Medicina Renal, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, Reino Unido;

b Facultad de Biología, Medicina y Salud, Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido;

c Departamento de Medicina Renal, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, Reino Unido