Estimación del efecto causal del tratamiento con antivirales de acción directa sobre la función renal en personas con infección por el virus de la hepatitis C
Dec 21, 2023
Abstracto
FondoLos antivirales de acción directa (AAD) son muy eficaces en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), con una tasa de curación>95%. Sin embargo, el efecto de los AAD sobreFunción del riñónsigue siendo objeto de debate.
MétodosAnalizamos los datos de los registros médicos electrónicos de pacientes con infección crónica por VHC que no habían recibido AAD y que recibieron atención para el VHC en el Boston Medical Center entre 2014 y 2018. Comparamos las siguientes intervenciones hipotéticas utilizando métodos de inferencia causal: 1) inicio de AAD y 2) no inicio de AAD . Para pacientes confunción renal normalat baseline (eGFR>90 ml/min/1,73m2), estimamos y comparamos el riesgo de alcanzarEnfermedad renal crónica en etapa 3(ERC) (eGFR-60 ml/min/1,73m2) en cada intervención. Para pacientes con ERC basal en estadios 2 a 4 (15
ResultadosPrimero, entre 1390 pacientes confunción renal normalal inicio del estudio, la diferencia de riesgo estimada de 2-años (IC del 95 %) de alcanzar la ERC en etapa 3 con el inicio de AAD versus ningún AAD fue del -1% (-3, 2). En segundo lugar, entre 733 pacientes con ERC, etapa 2 a 4 al inicio del estudio, la diferencia media estimada de 2-años en el cambio en la TFGe para el inicio de AAD versus ningún tratamiento con AAD fue de -3 ml/min/1,73 m2 ({{ 14}}, 2).
ConclusionesNo encontramos ningún efecto del inicio de AAD sobreFunción del riñón, independiente del estado renal inicial. Esto sugiere que los AAD pueden no ser nefrotóxicos; además, a corto plazo, la eliminación del VHC puede no mejorar la ERC.
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Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y tiene importantes secuelas extrahepáticas [1-3]. Además de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares [4], los pacientes con infección por el VHC tienen un mayor riesgo de sufrirenfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal terminal (ESRD) en comparación con la población general, posiblemente debido a inflamación sistemática y daño vascular [5–7].
El tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) es muy eficaz para eliminar el VHC: aproximadamente el 95% de los pacientes tratados con AAD logran una respuesta virológica sostenida (RVS) equivalente a la curación [8-11]. Los ensayos clínicos han demostrado que una RVS después del tratamiento con AAD se asocia con mejoras en la función hepática en pacientes con y sin ERC [12-14]. Además, el tratamiento con AAD se ha asociado con una reducción tanto de la incidencia como de la gravedad de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares [15]. Sin embargo, el efecto del tratamiento conAAD sobre la función renalsigue siendo ambiguo y necesita ser investigado más a fondo.
Los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación de los AAD generalmente tuvieron una duración de seguimiento relativamente corta y no estimaron el efecto a mediano y largo plazo del tratamiento con AAD sobre la salud.Función del riñón. Estudios observacionales recientes que utilizan datos del mundo real que comparan los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) antes y después del tratamiento con AAD arrojan resultados inconsistentes. Algunos estudios observaron una estabilización o un aumento de la eGFR, mientras que uno demostró una disminución de la eGFR, específicamente entre personas tratadas con AAD con función renal basal normal [10, 16-20]. Sin embargo, las directrices actuales sobre el VHC no recomiendan una monitorización renal frecuente y de rutina después del tratamiento con AAD en personas con función renal normal [21]. Por lo tanto, los estudios que comparan la tasa de disminución de la TFGe antes y después de la AAD podrían estar sesgados por la frecuencia y la causa de las mediciones de creatinina. Además, si bien los ensayos clínicos de terapias con DAA no indicaron toxicidad renal, ha habido preocupaciones sobreefectos adversos renales, especialmente en relación con sofosbuvir, que se elimina principalmente [20, 22, 23,].
La emulación de ensayos objetivo es un enfoque novedoso para el diseño de estudios de efectividad comparativa [24]. Con este método, el diseño del estudio y el análisis estadístico de un estudio observacional emulan fielmente los componentes del protocolo de un ensayo objetivo, es decir, el ensayo ideal que realizaría un investigador para responder a la pregunta de investigación. Por lo tanto, hemos utilizado el enfoque de ensayo objetivo para estimar el efecto de los AAD.tratamiento sobre la función renalcomparando dos intervenciones hipotéticas: si todos los pacientes habían iniciado el tratamiento con AAD versus si todos los pacientes no habían iniciado el tratamiento con AAD.
Métodos Datos del estudio
Extrajimos datos de registros médicos electrónicos (EHR) no identificados del Boston Medical Center Clinical Data Warehouse de todos los pacientes con un registro de infección crónica por VHC entre 2014 y 2018. Boston Medical Center es el hospital de red de seguridad más grande de Nueva Inglaterra; sirve como proveedor líder de atención primaria para las poblaciones vulnerables de Boston, incluidos pacientes de minorías y de bajos ingresos; y tiene un amplio programa de pruebas y detección del VHC [25, 26]. Recopilamos información sobre visitas a salas de emergencia, de pacientes hospitalizados y ambulatorios; medidas de laboratorio; recetas; listas de problemas activos (es decir, lista compilada por un médico de los diagnósticos de salud de un paciente); procedimientos; estado del seguro; estado vital; y características demográficas. La infección crónica por VHC se definió como un resultado de ARN del VHC superior al nivel de detección de laboratorio o un resultado positivo del genotipo del VHC. Utilizamos el algoritmo CKD-EPI para calcular la TFGe [27, 28]. La Junta de Revisión Institucional del Campus Médico de la Universidad de Boston aprobó este estudio. El comité renunció a la necesidad del consentimiento de los participantes porque los datos no estaban identificados.
Emulación de prueba de destino
En nuestros datos del mundo real, las personas conERCofunción renal alteradatendían a tener una monitorización renal más frecuente que aquellos con normalFunción del riñón(Figuras S1 y S2). El seguimiento diferencial y el posible sesgo debido al mismo fueron consideraciones importantes. Además, la interpretación de los cambios en la TFGe difiere para individuos con y sin ERC. Por lo tanto, diseñamos dos ensayos objetivo separados. En el ensayo 1 incluimos pacientes con valores basales normales.Función del riñón, defined as eGFR>90ml/min/1,73m2. En el ensayo 2 incluimos pacientes con ERC en estadio 2 a 4 al inicio del estudio, definida como eGFR entre 15 y 90 ml/min/1,73 m2. Los ensayos objetivo fueron idénticos en todos los componentes excepto en los criterios de inclusión de la TFGe inicial y la definición de resultados. Luego diseñamos dos estudios de cohorte para emular los protocolos de cada ensayo objetivo. Las tablas S1 y S2 detallan las pruebas de destino y las emulaciones de prueba.
Criterio de elegibilidad
Las personas elegibles cumplieron con los siguientes criterios entre enero de 2014 y diciembre de 2018: edad de 18 años, infección crónica por VHC como se describe anteriormente, sin antecedentes detransplante de riñóno ESRD (definida como ERC en etapa 5 o en diálisis), y la presencia de creatinina sérica (para calcular la eGFR inicial), transaminasas y mediciones de plaquetas con tres meses de diferencia entre sí (para calcular una fibrosis-4 [ puntuación FIB-4]). Además, para capturar a los pacientes que participan activamente en la atención del VHC, restringimos la elegibilidad a personas con una visita ambulatoria por infección por VHC dentro de los tres meses posteriores a su infección por VHC identificada en el EHR. Las personas que cumplieron con estos criterios de elegibilidad se dividieron en la Cohorte 1 y la Cohorte 2 según su eGFR inicial y se analizaron por separado. En la figura 1 se presenta un diagrama de flujo de estas muestras.
Intervenciones
Para ambas cohortes, comparamos las siguientes dos estrategias de inicio de AAD: 1) inicio de AAD dentro de los 3 meses posteriores al inicio y 2) ningún inicio de AAD. La tabla S3 detalla las terapias DAA utilizadas.
Resultado Las definiciones de resultados difirieron según la cohorte. El resultado para la cohorte 1 (individuos confunción renal normal) fue el desarrollo de ERC en estadio 3, definida como la primera TFGe registrada de 60 ml/min/1,73 m2.
El resultado para la cohorte 2 (individuos con ERC en etapa 2-4 inicial) se cambió de la TFGe inicial a la última TFGe registrada entre 24- y 30 meses después del inicio.
Fig 1. Diagrama de flujo de los participantes del estudio.
Seguimiento Para ambas cohortes, el seguimiento comenzó al inicio, definido como la fecha más temprana en que se cumplieron todos los criterios de elegibilidad, y finalizó en el momento más temprano de uno de los siguientes eventos: muerte, trasplante de riñón, ESRD (definida como ERC en etapa 5 o en diálisis), 2 años después del inicio, final administrativo del seguimiento (diciembre de 2018) o, en el ensayo 1, fecha del resultado. En la figura 2 [29] se presenta un resumen del diseño del estudio.
Análisis estadístico
Resumimos las características iniciales de cada cohorte por separado utilizando estadísticas descriptivas.
Para la cohorte 1, utilizamos un marco de tiempo hasta el evento para estimar y comparar la incidencia acumulada de 2-años de alcanzar la ERC en etapa 3 bajo las dos estrategias de inicio de AAD. Para la cohorte 2, estimamos y comparamos el cambio medio de 2-años con respecto a la TFGe inicial en cada intervención. Debido a que los métodos estadísticos estándar no pueden ajustarse adecuadamente a los factores de confusión que varían en el tiempo, utilizamos la fórmula g paramétrica para generar estimaciones ajustadas [30-32]. Las covariables se eligieron a priori según el juicio clínico de los coautores y la revisión de la literatura publicada.
Fig 2. Descripción del cronograma de ingreso a la cohorte.Enfermedad renal en etapa terminal(ESRD) incluye diálisis yEnfermedad renal crónica en etapa 5(ERC). b Covariables basales: fibroscan, genotipo, índice de masa corporal, tipo de seguro, alanina transaminasa, aspartato transaminasa, plaquetas, VIH, trastorno por consumo de drogas o alcohol, enfermedad mental, diabetes, hipertensión. c Covariables que varían en el tiempo: alanina transaminasa, aspartato transaminasa, plaquetas, cambio en la TFGe, diagnóstico de trastorno por consumo de drogas o alcohol, enfermedad mental, hipertensión, visitas a la clínica, tratamiento con AAD. d La ventana de seguimiento finaliza cuando ocurra uno de los siguientes eventos, lo primero que ocurra: muerte, trasplante de riñón, ESRD, 104 semanas (2 años) después del inicio, fin administrativo del seguimiento (diciembre de 2018) o, en el ensayo 1, fecha del resultado.
Como todos los métodos de inferencia causal, la fórmula g paramétrica estima el efecto causal de una intervención hipotética (en este caso, el inicio de la terapia con AAD) bajo los supuestos de identificabilidad (positividad, intercambiabilidad y consistencia) y asume una especificación correcta del modelo [30]. El algoritmo paramétrico de la fórmula g se ha descrito en detalle en otro lugar [33–35]. Brevemente, funciona en dos pasos: 1) los modelos de regresión paramétrica estiman la distribución conjunta del resultado, el tratamiento y las covariables que varían en el tiempo condicionadas al tratamiento previo y al historial de las covariables y 2) las estimaciones del paso 1 se utilizan para simular la distribución de el resultado de cada intervención utilizando el método de Monte Carlo.
En el primer paso, se modelaron covariables continuas y binarias que varían en el tiempo con modelos de regresión lineal y logística separados, respectivamente. Todos los modelos se ajustaron a las covariables iniciales y al valor rezagado más reciente de las covariables que varían en el tiempo. Las covariables iniciales incluyeron edad, sexo, raza/etnia (hispano o latino, blanco, negro, otros), índice de masa corporal, nivel educativo, genotipo del VHC, tipo de seguro, grado de fibrosis hepática (mediante fibroscan), coinfección por VIH y diabetes. Las covariables que variaron en el tiempo fueron alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), recuento de plaquetas, cambio con respecto al valor inicial de TFGe, trastorno por consumo de drogas o alcohol [36], enfermedades mentales, visitas ambulatorias e hipertensión. También tratamos el momento de las mediciones de laboratorio (AST, ALT, recuento de plaquetas, eGFR) como posibles factores de confusión: ajustamos modelos de regresión logística para estos procesos de visita con un resultado binario de 1 si se tomó una medición en ese momento y {{5 }} si no. Para la cohorte 1, se incluyó la TFGe continua como una covariable inicial adicional, y para la cohorte 2, el estadio de ERC se incluyó como una covariable inicial adicional. Las covariables continuas asimétricas (ALT y AST) se transformaron logarítmicamente para determinar la normalidad. Los detalles sobre la definición y determinación de las covariables se presentan en la Tabla S4.
En el segundo paso, utilizamos las estimaciones de los parámetros del primer paso para simular las covariables que varían en el tiempo después del inicio y el resultado por separado en cada una de las dos intervenciones. En nuestros datos del mundo real, la eGFR se mide esporádicamente y pueden transcurrir largos períodos entre mediciones. Por lo tanto, impusimos una medición de eGFR después de 12 meses en individuos sin una nueva medición.
Utilizamos bootstrapping no paramétrico con 500 muestras para obtener intervalos de confianza (IC) del 95% alrededor de nuestras estimaciones basadas en percentiles.
Para explorar la validez de nuestros supuestos paramétricos, comparamos las medias de los resultados observados y las covariables que varían en el tiempo con las predichas por nuestros modelos (Figuras S3 y S4).
Todos los análisis se realizaron en SAS versión 9.4 utilizando la macro GFORMULA disponible públicamente [37].
Análisis de subgrupos
As secondary analyses, we reran the estimation procedure in the following patient subgroups with elevated risk of CKD [38]: those with 1) type II Diabetes, 2) hypertension, and 3) age>45 años. El límite de edad se eligió de acuerdo con la bimodalidad de la distribución de la edad en la muestra del estudio (S5 Fig).
Análisis de sensibilidad
Realizamos varios análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de nuestros resultados. En primer lugar, volvimos a realizar el análisis tanto para la cohorte 1 como para la cohorte 2, excluyendo a los pacientes coinfectados por VHC y VIH [39]. En segundo lugar, volvimos a realizar el análisis para ambas cohortes restringiéndolos únicamente a mediciones de eGFR para pacientes ambulatorios. Esto se hizo para intentar excluir lesiones renales agudas. En tercer lugar, volvimos a realizar el análisis para la cohorte 1 con el seguimiento extendido hasta el cierre de la base de datos (2018), y volvimos a realizar el análisis para la cohorte 2 con el seguimiento extendido a 3 años. Cuarto, realizamos los análisis con el tiempo discretizado en meses, en lugar de semanas como se hizo en el análisis principal. Quinto, realizamos una serie de análisis reordenando las covariables que varían en el tiempo, ya que cada modelo paramétrico condiciona las covariables pasadas. En sexto lugar, volvimos a realizar los análisis 1) imponiendo una medición de eGFR después de 6 meses, en lugar de 12 meses, y 2) no imponiendo una nueva medición de eGFR. Además, para la cohorte 1, realizamos un análisis de sensibilidad definiendo la ERC en estadio 3 como la primera de dos mediciones de eGFR<60 ml/min/1.73m2 to be consistent with the official CKD diagnosis guidelines [23]. We also reran the primary analysis additionally adjusting for concomitant use of nephrotoxic medications (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diuretics, and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers). Finally, we reran the primary analyses to estimate the effect of treatment with Sofosbuvir-containing regimens on renal function. We did this by censoring patients treated with non-Sofosbuvir-containing regimens at their treatment start date.
