Estimación del efecto causal del tratamiento con antivirales de acción directa sobre la función renal en personas con infección por el virus de la hepatitis C Ⅱ

Resultados

Las características descriptivas al inicio del estudio para cada cohorte se presentan entabla 1. Las características descriptivas estratificadas por tratamiento con AAD se presentan enMesa S5. La cohorte 1 incluyó 1442 pacientes elegibles confunción renal basal normal. En este grupo, la edad mediana [RIQ] fue 49 [35, 57] años, la mediana [RIC] de TFGe fue de 105 ml/min/1,73 m2 [98, 114] y 1.022 (71%) eran hombres. Al inicio del estudio, el 53% de los pacientes teníanhipertensióny el 14% teníadiabetes. Encohorte 1, 927 (64%) pacientes iniciaron AAD durante el seguimiento y de estos, 538 (58%) lo iniciaron dentro de los 3 meses posteriores al inicio. Entre los 927 pacientes que iniciaron AAD, 822 (89%) tuvieron unARN-VHC post-tratamientomedido y 792 de 822 (96%) lograron una RVS definida como un ARN-VHC indetectable.

Tabla 2. Efecto causal estimado de las intervenciones de inicio de AAD sobre la función renal estratificada por función renal inicial

En la cohorte 1, 101 (7%) individuos desarrollaronERC en etapa 3eventos y 13 murieron durante 3.048 años-persona de seguimiento. Como se presenta en la Tabla 2, el riesgo estimado ajustado 2-año (IC del 95%) de alcanzar la ERC en etapa 3 fue del 5% (3%, 6%) y del 5% (4%, 8%) bajo el inicio de AAD y sin inicio de AAD, respectivamente (diferencia de riesgo -1% (-3%, 2%)).

La cohorte 2 incluyó a 733 pacientes elegibles conERC en estadios 2 a 4en la línea de base. En este grupo, la mediana de edad [RIQ] fue de 59 [53, 64] años, la mediana [RIQ] de TFGe fue de 76 [64, 83] ml/min/1,73 m2 y 435 (59%) eran hombres. Al inicio del estudio, el 68% tenía hipertensión y el 26% diabetes. En la cohorte 2, 514 (70%) pacientes iniciaron AAD durante el seguimiento y de estos, 316 (61%) iniciaron AAD dentro de los 3 meses posteriores al inicio. Entre los 514 que iniciaron AAD, a 494 (96%) se les midió el ARN-VHC posterior al tratamiento y 481 de 494 (97%) lograron una RVS definida como un ARN-VHC indetectable.

En la cohorte 2, el cambio medio observado (desviación estándar, DE) con respecto a la TFGe inicial fue de 0 (16) ml/min/1,73 m2. El cambio medio estimado ajustado (IC del 95 %) desde el inicio en la TFGe fue de 0 (-3, 2) ml/min/1,73 m2 y 3 (-1, 8) ml/min/ 1,73m2 bajo inicio DAA y sin inicio DAA, respectivamente. En comparación con ningún inicio de AAD, la diferencia media fue de -3 (-8, 2) ml/min/1,73 m2 con el inicio de AAD. Hubo 14 muertes durante el seguimiento en la cohorte 2.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >Las personas de 45 años tuvieron una mayor incidencia de ERC en etapa 3 (cohorte 1) y una disminución más rápida de la TFGe (cohorte 2) a los 2 años del inicio en comparación con sus contrapartes sin diabetes, sin hipertensión o con edades inferiores a 45 años. Las estimaciones del efecto fueron similares a las del análisis principal, aunque con menor precisión debido a tamaños de muestra más pequeños. El subgrupo de pacientes de �45 años en la cohorte 2 tenía muy pocos pacientes (N=78) para permitir la estimación.

Los resultados de los análisis de sensibilidad fueron consistentes con los resultados principales para ambas cohortes (Figuras S6 y S7). La distribución de las medias variables en el tiempo predichas por nuestros modelos fue similar a las medias observadas (Figuras S3 y S4).

Discusión

Estimamos el efecto causal de iniciar versus no iniciar el tratamiento con AAD sobre la función renal en dos cohortes de pacientes con infección por VHC: una con función renal normal (cohorte 1) y otra con insuficiencia renal basal.ERC en estadios 2 a 4(cohorte 2). Para aquellos con función renal normal al inicio del estudio, no observamos diferencias en el riesgo de alcanzar la ERC en etapa 3 cuando todos los pacientes iniciaron el tratamiento con DAA versus cuando todos los pacientes no iniciaron el tratamiento con DAA. De manera similar, para aquellos conERC en estadios 2 a 4Al inicio del estudio, no observamos diferencias en el cambio de 2-año después del inicio del estudio en la TFGe cuando todos los pacientes iniciaron AAD versus ninguno. Estos resultados fueron sólidos ante varios análisis de sensibilidad que variaron las decisiones analíticas y las especificaciones del modelo. Además, en nuestro análisis secundario, evaluamos subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse particularmente del tratamiento y no encontramos ningún efecto de los AAD sobre la función renal. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el tratamiento con AAD para la infección por VHC no altera ni mejora la función renal durante un período de 2-años.

Estudios observacionales anteriores estimaron la asociación entre el tratamiento con AAD y las tendencias de la TFGe. Específicamente, Driedger et al. no informaron cambios notables en la función renal antes y después del inicio de AAD [17]. En otro estudio, Medeiros et al. no encontró asociación entre los regímenes de AAD basados ​​en sofosbuvir y la TFGe entre un grupo de pacientes con niveles basalesTFGe<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/min/1,73 m2, pero se informaron mejoras entre aquellos con eGFR inicial<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withERC etapa 3[10]. Finalmente, un estudio observacional prospectivo con mediciones bianuales de la TFGe no encontró diferencias significativas en la evolución de la TFGe entre los individuos tratados con AAD que lograron y no lograron una RVS [19]. Todos estos estudios compararon la función renal antes y después del tratamiento con AAD, por lo tanto, solo analizaban a pacientes que recibieron tratamiento con AAD. Si bien este enfoque permite controlar los factores de confusión iniciales, mediante los cuales los pacientes actúan como sus propios controles, estas estimaciones podrían estar sesgadas si los pacientes que recibieron tratamiento con AAD tuvieran una función renal peor (o mejor) que aquellos que no lo recibieron [9, 40, 41]. . Por el contrario, diseñamos nuestro estudio para incluir a todos los pacientes elegibles para recibir tratamiento con AAD y ajustamos los posibles factores de confusión. A pesar de un diseño de estudio diferente, nuestros resultados no solo son consistentes con la falta de una asociación clara entretratamiento con AADyfunción renalen la literatura, pero también son generalizables a todos los pacientes elegibles para recibir AAD.

Nuestro estudio tiene importantes fortalezas. Utilizamos datos longitudinales de un hospital de la red de seguridad urbana con un notable programa de pruebas y detección del VHC, lo que nos permitió incluir una población de pacientes diversa. Analizamos esta rica fuente de datos del mundo real con métodos de inferencia causal que se ajustaron explícitamente por factores de confusión y sesgos de selección que varían en el tiempo. La confusión que varía en el tiempo es intrínseca al entorno de este estudio: las pruebas de función hepática elevadas y la presencia de ciertas covariables indican una necesidad más urgente de tratamiento, y el tratamiento mejora la función hepática [12, 13]. También está presente un sesgo de selección, por el cual los pacientes con ERC al inicio del estudio tienen mediciones de eGFR post-basal más frecuentes que los individuos con función renal normal [32]. Abordamos ambas cuestiones metodológicas ajustando las variables asociadas con la función renal, incluido el ajuste explícito por la frecuencia de la monitorización renal. Al estratificar a los pacientes en cohortes según la función renal inicial, intentamos reducir el impacto del sesgo de selección en nuestros resultados. Nuestro estudio estimó explícitamente lo que habría sucedido si todos los pacientes hubieran iniciado versus no iniciado AAD, lo que difiere, pero complementa, estudios previos que compararon la función renal antes y después del tratamiento con AAD. Como no sería ético realizar un ensayo controlado aleatorio (ECA) que asigne a algunos pacientes atratamiento del VHCy otros no, nuestro estudio es lo más cercano metodológicamente posible a un ECA y, en particular, nos permite comentar sobre la causalidad, no simplemente la asociación.

Nuestro estudio también tiene varias limitaciones. En primer lugar, nuestros métodos se basan en el supuesto de que no existen factores de confusión residuales, aunque es posible que no hayamos capturado todas las características de confusión. Sin embargo, analizamos por separado dos cohortes con diferentes funciones renales iniciales y características clínicas y demográficas y, por lo tanto, probablemente también tenían diferentes estructuras de confusión. Encontramos el efecto nulo en ambas cohortes, por lo que reforzó nuestras conclusiones. En segundo lugar, el uso retrospectivo de los HCE está sujeto a errores: es posible que hayamos pasado por alto muertes, tratamientos contra el VHC o

mediciones de laboratorio realizadas fuera del sistema hospitalario. En tercer lugar, utilizamos prescripciones para determinar el inicio del tratamiento con AAD, pero no teníamos registros de cumplimiento de la medicación. Se han informado tasas de finalización del tratamiento con AAD de tan solo el 68% en pacientes infectados por el VHC [11]. Sin embargo, un estudio reciente en una subpoblación superpuesta en el Boston Medical Center encontró, al comparar la adherencia a los AAD revisada por los registros de prescripción de la HCE, que solo el 7% de las personas a las que se les recetaron AAD nunca comenzaron el tratamiento [42]. En cuarto lugar, debido a la eGFR relativamente alta en nuestra muestra, utilizamos un límite de eGFR inicial de 90 ml/min/1,73 m2. El límite para la ERC clínicamente significativa es 60 ml/min/1,73 m2, por lo que estudios futuros con un tamaño de muestra más grande y/o más pacientes con insuficiencia renal deberían replicar esta investigación con el límite más estricto [21]. Finalmente, la mayoría de las personas que iniciaron el tratamiento con AAD recibieron regímenes que contenían vir sofosbu, en línea con el tratamiento con AAD en los Estados Unidos durante el período del estudio. Un estudio futuro con una base de datos más grande, que quizás combine datos de centros médicos, podría analizar el efecto de combinaciones específicas de AAD sobre la función renal [20].

A pesar de estas limitaciones, nuestros resultados tienen implicaciones importantes para la monitorización renal en pacientes tratados con AAD. La frecuencia de la monitorización renal debe seguir siendo la misma después del tratamiento con DAA que antes para aquellos con y sin insuficiencia renal. Según las directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes, esto significa al menos una monitorización anual de la TFGe para aquellos con función renal normal y de 1 a 4+ veces al año para aquellos con ERC, dependiendo de la gravedad [21]. Nuestro estudio sugiere que los AAD pueden no ser nefrotóxicos y que la eliminación del VHC puede no restaurar la función renal, pero las investigaciones futuras deberían continuar trabajando para dilucidar estas relaciones. En conclusión, utilizamos una metodología sólida combinada con una rica fuente de datos y no encontramos ningún efecto causal de los DAA.tratamiento sobre la función renal.

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