Vesículas Extracelulares En Riñones Y Su Potencial Clínico En Enfermedades Renales
Mar 03, 2023
Las vesículas extracelulares (EV), como los exosomas y las microvesículas, son partículas de membrana de bicapa lipídica derivadas de células, que transmiten información de las células huésped a las células receptoras. Los EV están involucrados en varios procesos biológicos, incluida la modulación de la respuesta inmune, las comunicaciones de célula a célula, la trombosis y la regeneración de tejidos. Se sabe que diferentes tipos de células renales liberan EV en condiciones fisiológicas y patológicas, y estudios recientes han encontrado que los EV tienen un papel fisiopatológico en diferentesenfermedades renales. Dado el reciente avance en las técnicas de análisis y aislamiento de EV, muchos estudios han demostrado el potencial diagnóstico y terapéutico de los EV en variosenfermedades renales, como agudalesión renal, poliquístico nefropatía, enfermedad renal cronica, ktrasplante de idneyy carcinoma de células renales. Esta revisión actualiza hallazgos clínicos y experimentales recientes sobre el papel de los vehículos eléctricos enenfermedades renalesy destaca laaplicabilidad clínica potencial de los vehículos eléctricoscomo nuevos diagnósticos y terapias.
Palabras clave: Biomarcadores, Exosomas, Vesículas extracelulares,Inmunidad, Enfermedades renales, Microvesículas
Introducción
Las vesículas extracelulares (EV) se refieren a todas las vesículas unidas a la membrana producidas endógenamente que se liberan de las células al espacio extracelular. Los vehículos eléctricos contienen varias moléculas, como ADN, ARN mensajero (ARNm), proteínas, lípidos y microARN (miARN). Se han descrito diferentes subtipos de EV que incluyen exosomas, microvesículas o micropartículas, cuerpos apoptóticos, exosomas y endosomas en función de su origen, tamaño, contenido y biogénesis (Tabla 1). En sentido estricto, los EV generalmente se refieren a exosomas o microvesículas. En esta revisión, utilizaremos el término integral 'EV' para centrarnos en exosomas y microvesículas debido a las características superpuestas entre los diferentes subtipos. Los vehículos eléctricos se descubrieron inicialmente hace más de 30 años, pero se pensó que su función fisiológica se limitaba a la excreción de componentes intracelulares o de membrana de las células. Sin embargo, avances recientes han demostrado que los vehículos eléctricos están involucrados en múltiples procesos biológicos, como la modulación inmunitaria, la hemostasia y la proliferación/regeneración de tejidos, que pueden afectar el desarrollo y la regeneración de órganos. Los EV también se encuentran ampliamente en condiciones patológicas. Su presencia en cualquier fluido corporal amplía el papel diagnóstico de los vehículos eléctricos como biomarcadores en varios tipos de enfermedades. Los EV también contribuyen a la progresión de la enfermedad al afectar el nivel de inflamación, trombosis y tumorigénesis. Por otro lado, los vehículos eléctricos han recibido mucha atención médica como vehículo terapéutico potencial debido a su capacidad de transportar proteínas y materiales genéticos. En esta revisión, nos centraremos en el papel de los EV en la fisiología renal y los procesos de enfermedad, así como en su posible aplicabilidad como diagnóstico y terapéutico en múltiplesenfermedades renales
El papel fisiológico de las vesículas extracelulares en los riñones
En condiciones fisiológicas, las principales funciones biológicas de los vehículos eléctricos son eliminar las sustancias no deseadas de las células huésped. Los vehículos eléctricos también pueden transferir información biológica importante a las células receptoras mediante la entrega de material genético, proteínas, lípidos y receptores. El transporte de ARN o miARN puede tener un efecto sustancial en las células receptoras mediante la reprogramación de sus características genéticas. A continuación, discutiremos en detalle la función biológica de los EV en la fisiología renal (Fig. 1A).
Figura 1. Papel de las vesículas extracelulares (EV) en riñones normales y enfermedad renal. (A) Los vehículos eléctricos median las comunicaciones de célula a célula, modulando la homeostasis celular, el equilibrio de electrolitos/agua, la regeneración tubular y las reacciones inflamatorias en los riñones normales. (B) Los EV afectan la progresión de la enfermedad al amplificar la inflamación e inducir fibrosis tubulointersticial o transición epitelial-mesenquimatosa glomerular (EMT). Los EV también pueden estar involucrados en la patogénesis del carcinoma de células renales (RCC) y el rechazo del aloinjerto renal.
Ag, antígeno; CD, conducto colector; DC, célula dendrítica; DT, túbulo distal; ENaC; canal de sodio epitelial; PT, túbulo proximal; TEC, células epiteliales tubulares.
Modificado del artículo de Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479)bajo la Licencia Creative Commons.
Homeostasis y supervivencia celular
Una de las funciones biológicas más importantes de los vehículos eléctricos es la eliminación de materiales tóxicos intracelulares en los espacios extracelulares. A medida que las células pasan por múltiples procesos biológicos, acumulan orgánulos dañados y desechos celulares, lo que puede inducir estrés celular que conduce a la muerte celular o inflamación. Las células eucariotas han desarrollado un mecanismo de autodefensa para la eliminación de desechos intracelulares: la secreción de vehículos eléctricos en el espacio extracelular. De esta forma, las células pueden eliminar eficazmente fragmentos de ADN cromosómico potencialmente dañinos a través de los exosomas. La inhibición de este proceso puede inducir una respuesta inmunitaria innata, daños en el ADN y apoptosis en células humanas normales.Riñónlas células son relativamente susceptibles al estrés biológico. En condiciones hipóxicas, las células tubulares renales aumentan de forma proactiva la cantidad de secreción de exosomas y alteran la composición de los exosomas para satisfacer necesidades biológicas específicas. La captación de EV en las células receptoras también es un proceso biológico muy importante en la comunicación intercelular. El mecanismo más común de captación celular es la endocitosis, en la que las células receptoras engullen los vehículos eléctricos. El equilibrio entre la liberación y la captación de EV depende de la condición fisiológica de las células progenitoras/receptoras, el tipo de células progenitoras/receptoras y el reconocimiento de ligandos/receptores en las células EV y receptoras.
Inflamación/inmunomodulación
Los vehículos eléctricos son una versión en miniatura de sus células progenitoras, por lo que su función inmunológica depende en gran medida de su origen y del microambiente al que están expuestas sus células progenitoras. Por ejemplo, los vehículos eléctricos de las células dendríticas pueden funcionar como vesículas presentadoras de antígenos a través de la presentación directa de complejos de péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) a las células T. Estos complejos de péptido-MHC pueden transferirse a otras células receptoras, presentando antígenos indirectamente y, posteriormente, conduciendo a la estimulación de las células inmunitarias. Por otro lado, los vehículos eléctricos secretados por las células tumorales pueden mediar una respuesta inmunosupresora cambiando los monocitos y las células T a subtipos tolerogénicos, inhibiendo la diferenciación de los monocitos o induciendo la apoptosis de las células T transeúntes, lo que se conoce como muerte celular inducida por activación. . El estado fisiológico de las células madre afecta significativamente el contenido de los vehículos eléctricos. Por ejemplo, los exosomas derivados de células tumorales hipóxicas podrían inducir mayores niveles de diferenciación y activación de células supresoras derivadas de mieloides en comparación con los exosomas derivados de células en condiciones normóxicas.
Efecto antimicrobiano
El sistema del tracto urinario está constantemente expuesto a microorganismos del ambiente exterior, lo que lo pone en alto riesgo de infección del tracto urinario. Sin embargo, la mayor parte del tracto urinario, excepto la uretra, generalmente permanece estéril. Esta resistencia a la infección está mediada por varios factores. Tradicionalmente, las barreras anatómicas, como la placa de glicoproteína y una capa de moco hidratado, así como las barreras inmunológicas de varias células inmunitarias residentes y el revestimiento de células epiteliales, se consideraban los principales mecanismos de defensa del huésped. Recientemente, se descubrió que los EV desempeñan un papel importante contra la infección dentro del tracto urinario. Un estudio proteómico mostró que las proteínas inmunes innatas enriquecidas, incluidas la calprotectina y la lisozima C en los vehículos eléctricos urinarios, podrían mediar un efecto antimicrobiano. Aunque la autofagia es un mecanismo de defensa celular bien desarrollado para eliminar patógenos extraños, algunas bacterias han desarrollado mecanismos de defensa para superar la autofagia al neutralizar el pH lisosomal. Un estudio de Miao et al. muestra que las células epiteliales de la vejiga pueden superar este fenómeno a través de los exosomas, al expulsar las bacterias encerradas en exosomas del espacio intracelular.
Regeneración/reparación renal
Las células madre mesenquimales (MSC) son bien conocidas por su potencial regenerativo y reparador en diferentes órganos, incluido elriñonesSin embargo, el potencial reparador de las MSC está mediado por los EV en lugar del potencial de diferenciación de las propias MSC. Los EV derivados de MSC contienen diferentes tipos de antioxidantes y factores de crecimiento para estimular la diferenciación de las células progenitoras residentes. La entrega de materiales genéticos como ADN, miARN o ARNm a través de vehículos eléctricos también puede introducir el potencial reparador de las MSC parentales en las células receptoras. En un estudio realizado por Ranghino et al., los EV derivados de MSC glomerulares mediaron la regeneración de células epiteliales tubulares y aliviaron la lesión renal aguda (IRA) isquémica mediante la transferencia de ARNm y miARN con posibles efectos pro-regenerativos.
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Hemostasia y agregación plaquetaria
Un amplio número de publicaciones han informado de las propiedades coagulantes de los vehículos eléctricos de plasma en humanos. Se descubrió que los vehículos eléctricos que se originan en plaquetas, células endoteliales o leucocitos están involucrados en el curso de la hemostasia. Estos EV pueden iniciar el proceso de coagulación al exponer fosfatidilserina (PS) en sus superficies para permitir sitios de unión para los factores de coagulación. Otro mecanismo es a través de la expresión de factores tisulares en sus superficies, iniciando la vía extrínseca de la coagulación y conduciendo al estallido de trombina y la formación de coágulos de plaquetas. Un estudio de Yu et al. mostró que los pacientes conriñón diabéticoenfermedad tenía un nivel significativamente más alto de microvesículas que expresan PS en comparación con los grupos de control. También encontraron que los niveles más altos de microvesículas positivas para PS estaban asociados con un estado de hipercoagulabilidad, así como con una peor función renal. Un hallazgo similar se mostró en pacientes con nefropatía por inmunoglobulina A.
Recientemente, varios estudios han revisado la propiedad pro-coagulación de los vehículos eléctricos debido a las mejoras técnicas en la extracción de sangre, la preparación del plasma y el aislamiento de los vehículos eléctricos. Curiosamente, los EV de plasma aislados de individuos sanos promueven la fibrinólisis de manera más dominante que la coagulación. Esta discrepancia sugiere un papel ambivalente de los vehículos eléctricos en los procesos de hemostasia, que depende del microambiente. Además, la preparación adecuada de las muestras de vehículos eléctricos es importante para comprender mejor su papel en el cuerpo humano.
Integridad de los vasos y revascularización
Los vehículos eléctricos derivados de células endoteliales ayudan a mantener la integridad de los vasos y promueven la supervivencia de las células endoteliales vasculares eliminando las señales de muerte celular y liberando el exceso de complementos de las células endoteliales vasculares. En los vasos dañados, los EV derivados de plaquetas inducen la adhesión de las células endoteliales a la matriz extracelular, lo que ayuda a la regeneración del endotelio y atenúa la permeabilidad vascular.
Los EV derivados de tumores son bien conocidos por sus propiedades angiogenéticas, pero los EV también pueden inducir la angiogénesis en condiciones fisiológicas. Los EV derivados de células endoteliales modulan la angiogénesis al promover la invasión de células endoteliales y la formación de estructuras similares a capilares. Recientemente, se ha descubierto que la transferencia de ciertos miARN, incluidos miR-126 o miR-124, utilizando vehículos eléctricos derivados de células endoteliales y células endoteliales receptoras, tiene un papel importante en la angiogénesis. Los EV inducidos por MSC también inducen la angiogénesis mediante la transferencia de proteínas como transductores de señales fosforilados y activadores de la transcripción-3 o proteínas asociadas a la vía del factor nuclear kB, lo que conduce a la transcripción de proteínas proangiogénicas. Los EV derivados de MSC también pueden transferir varios factores de crecimiento, incluido el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento endotelial vascular, a las células endoteliales que promueven la angiogénesis. Se puede encontrar información más detallada sobre el mecanismo angiogenético de los vehículos eléctricos de múltiples orígenes celulares en un artículo de revisión de Todorova et al..
Equilibrio de electrolitos y agua
La reabsorción de sodio/agua es una de las principales funciones de las células tubulares renales. Dos tercios del sodio filtrado se reabsorben en las células epiteliales del túbulo proximal y se produce un ajuste fino para el sodio, la reabsorción se produce en el túbulo distal y los conductos colectores. Por lo tanto, la comunicación interactiva entre las células tubulares colectoras proximales y distales es importante para el mantenimiento adecuado del equilibrio de electrolitos y el control del volumen. Un estudio realizado por Jella et al. mostró que los exosomas de las células tubulares proximales pueden regular la actividad del canal de sodio epitelial en el túbulo distal y los conductos colectores a través del suministro exosómico de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. Tras la exposición a la vasopresina, las células tubulares del conducto colector cortical aumentan la producción de canales de agua de acuaporina dentro de sí mismas y dentro de sus exosomas. Estos exosomas podrían transferir canales de acuaporina funcionales a otras células tubulares, aumentando su capacidad de transporte de agua. Al mediar en la comunicación intercelular e intracelular de las células epiteliales renales entre los diferentes segmentos de la nefrona, los exosomas desempeñan un papel importante en el equilibrio de electrolitos y líquidos en el cuerpo humano.
Vesículas extracelulares como mediadoras de la enfermedad renal
En condiciones patológicas, la producción de vehículos eléctricos aumenta significativamente, lo que contribuye al inicio y la propagación de la enfermedad a través de la inmunomodulación, la trombogénesis y la oncogénesis. El papel detallado de las EV renales en diferentes cursos de la enfermedad se analiza a continuación (Fig. 1B).
enfermedad glomerular
En la enfermedad glomerular avanzada, el daño tubular y la fibrosis son los principales mecanismos de disfunción renal. Un estudio reciente de Jeon et al. mostró que los miARN en los EV liberados por los podocitos lesionados pueden inducir la apoptosis de las células epiteliales tubulares, lo que sugiere una posible diafonía glomerulotubular. Este estudio también mostró que el perfil de miARN en los vehículos eléctricos de los podocitos lesionados es diferente al de los podocitos no lesionados, y los imitadores de miARN de los podocitos lesionados podrían reproducir un efecto proapoptótico en las células epiteliales tubulares renales. En la nefropatía diabética, la exposición a niveles elevados de glucosa puede inducir la producción de EV a partir de los podocitos. Las células epiteliales tubulares captan estos vehículos eléctricos derivados de podocitos y generan fibrosis tubular a través de la fosforilación de p38.
Lesión renal aguda
Un estudio reciente de secuenciación de miARN mostró que los miARN exosómicos urinarios tienen perfiles característicos y propiedades funcionales que dependen de la etapa de LRA. Varios exo-miARN (miR-16, miR-24 y miR-200c) aumentaron durante el estado de lesión inicial y la expresión de sus ARNm diana se vio significativamente afectada en la médula renal. . Durante la fase de recuperación temprana, los exo-miARN que comparten Zeb1/2 como un objetivo común aumentaron significativamente, lo que implica su papel en la fibrosis renal asociada con el factor de crecimiento transformante (TGF)- 1-. En la lesión por isquemia-reperfusión, el daño hipóxico induce el aumento de la producción de vehículos eléctricos en las células epiteliales tubulares que contienen ARNm de TGF- 1. La entrega exosómica de estos ARNm de TGF- 1 en los fibroblastos finalmente conduce a la activación y proliferación de fibroblastos. Por otro lado, Ranghino et al. mostró recientemente que las MSC dentro de los glomérulos pueden contribuir a la recuperación renal posisquémica principalmente a través de la liberación de EV.
En la LRA relacionada con la sepsis, los EV derivados de plaquetas y neutrófilos demuestran efectos proinflamatorios y procoagulantes, que pueden prevenir el crecimiento de bacterias y su diseminación. Sin embargo, estos vehículos eléctricos pueden inducir sistemáticamente estrés oxidativo y diseminar respuestas inflamatorias, lo que conduce a peores resultados clínicos.
inflamación tubulointersticial
La inflamación tubulointersticial es una característica común tanto de la enfermedad aguda como de laenfermedad renal crónica.Lv et al. encontraron un aumento significativo en el miARN exosómico derivado de células epiteliales tubulares-19b-3p tanto en un modelo de AKI inducido por lipopolisacáridos como en un modelo crónico inducido por adriamicina.riñón proteinúricomodelo de enfermedad. El miARN exosómico derivado de células epiteliales tubulares-19b-3p promovió la activación de macrófagos M1 y la inflamación tubulointersticial. Este grupo también mostró que la entrega exosomal de ARNm de CCL2 desde las células epiteliales tubulares a los macrófagos podría mediar en la inflamación tubulointersticial inducida por albúmina. La hipoxia es otro estimulador bien conocido de la inflamación tubulointersticial en el riñón. La estimulación hipóxica induce la expresión del factor inducible por hipoxia-1 en las células epiteliales tubulares. Este estímulo conduce a la transferencia de miARN exosomal-23a de las células epiteliales tubulares a los macrófagos, lo que desencadena la activación de los macrófagos y promueve la inflamación tubulointersticial. Por lo tanto, la modulación de la activación de los macrófagos mediante el bloqueo de la liberación de miARN exosómico o ARNm de las células epiteliales tubulares puede ser un enfoque terapéutico novedoso.
Fibrosis
La fibrosis en glomérulos y túbulos es un proceso patológico último deenfermedades renales cronicasy etapa finalenfermedad renal, y el papel fisiopatológico de los vehículos eléctricos en la fibrosis se ha explorado en varios estudios. Varios estímulos en las células renales, como la hipoxia, el estrés oxidativo o la glucosa alta, pueden provocar la secreción de EV o cambios en la composición de EV. Los vehículos eléctricos secretados por las células renales dañadas pueden transferirse a otras células renales normales, cambiando su fenotipo y activando los fibroblastos. En condiciones hipóxicas, las células epiteliales tubulares dañadas transfieren el ARNm de TGF- 1 a los fibroblastos a través de la secreción de exosomas, lo que finalmente conduce a la proliferación/activación de los fibroblastos y la progresión de la fibrosis tubular renal. Un estudio in vitro de Wu et al. demostraron que los vehículos eléctricos secretados por células endoteliales glomerulares tratadas con glucosa alta pueden desencadenar la transición epitelial-mesenquimatosa de los podocitos mediante la transferencia de ARNm de TGF- 1 a las células mesangiales glomerulares. Este proceso induce la proliferación celular y la sobreproducción de matriz extracelular dentro de los glomérulos, que es un mecanismo patológico clave de la nefropatía diabética. Varios miARN en los vehículos eléctricos, como miR-21, miR-192 y miR-34a, también afectan los procesos biológicos de la fibrosis tubular y la fibrosis glomerular, respectivamente.
Nefrolitiasis
Dado el importante papel de los vehículos eléctricos como mediadores de variosenfermedades renales, varios estudios han especulado que los vehículos eléctricos tienen un papel en la formación de cálculos. Por ejemplo, un estudio in vitro realizado por He et al. mostró que la exposición de las células tubulares renales a diferentes concentraciones de oxalatos podría afectar el tamaño y la composición de los exosomas de las células tubulares. Este resultado sugiere que el papel biológico de los exosomas puede depender del nivel de exposición al oxalato en un microambiente dado. Otros estudios in vitro de Singhto et al. mostró que los exosomas derivados de macrófagos humanos expuestos a cristales de oxalato de calcio podrían inducir la migración/activación de monocitos/células T/neutrófilos y mejorar la producción de citocinas proinflamatorias interleucina-8. Estos exosomas tenían una mayor capacidad para unir cristales de oxalato de calcio y, posteriormente, aumentaron la invasión de cristales a través de la matriz extracelular, lo que sugiere el posible papel de los exosomas derivados de macrófagos en la invasión de cristales del intersticio renal.
Cáncer renal
Los vehículos eléctricos median la comunicación intercelular entre las células tumorales. Los vehículos eléctricos de las células cancerosas contienen ARNm proangiogénicos y varios miARN con propiedades invasoras de tumores. Los vehículos eléctricos derivados del carcinoma de células renales claras pueden afectar negativamente a las células inmunitarias adyacentes mediante la activación de la vía de señalización TGF-/SMAD. También se sabe que los EV median la quimiorresistencia en las células de cáncer renal a través de la entrega de ARN endógeno largo no codificante/competidor, lo que en última instancia conduce a una mayor expresión de receptores prometastásicos. En un artículo de revisión de Linxweiler y Junker se describe bien más información sobre el papel de los vehículos eléctricos en las neoplasias malignas urológicas.
Vesículas extracelulares como biomarcadores en diversas enfermedades renales
La mayoría de los estudios de EV en enfermedades renales se han centrado en descubrimientos de biomarcadores. Los EV se pueden encontrar en múltiples tipos de fluidos biológicos, incluidos el suero, la orina, la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, la saliva, la ascitis y el líquido de lavado broncoalveolar. En condiciones fisiológicas, casi todos los EV urinarios se originan en las células renales porque los EV circulantes generalmente no atraviesan la membrana basal glomerular. Por lo tanto, el origen específico de los órganos de los EV urinarios comprende la principal ventaja de usar los EV urinarios como biomarcadores enenfermedades renales. Además, las EV urinarias se pueden obtener de forma no invasiva y repetida, lo que proporciona información importante sobre el diagnóstico, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.
Aunque los EV circulantes pueden originarse en diferentes órganos, suero y plasma, aún pueden proporcionar información significativa sobre el alcance y el pronóstico de la enfermedad.enfermedad renalporque el resultado clínico está determinado no solo por el daño renal en sí, sino también por la disfunción de órganos distantes, incluidos los pulmones, el corazón, el cerebro, el hígado y el sistema inmunitario. La accesibilidad clínica más fácil también es un gran beneficio del uso de vehículos eléctricos circulantes como biomarcadores en la enfermedad renal.
Los avances recientes en los estudios "ómicos" han acelerado el descubrimiento de nuevos biomarcadores EV que permiten la detección de procesos patológicos incluso antes que los biomarcadores tradicionales. Salih et al. compararon los EV urinarios depoliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD)pacientes y controles sanos mediante proteómica cuantitativa. Entre las proteínas con mayor abundancia, se seleccionaron cinco proteínas, incluidos complementos y plaquinas, para su posterior análisis en función de su importancia en el análisis de vías. Especialmente, se encontró un nivel más alto de complemento en los EV urinarios en pacientes más jóvenes con PQRAD con función renal conservada, lo que aumenta su potencial como biomarcador. Debido a la gran cantidad de información de varios estudios y al espacio limitado, la función de los vehículos eléctricos como biomarcadores se resume en la Tabla 2.
ADPKD, poliquistosis renal autosómica dominante; AGS3, un activador de la señalización de proteína G 3; AKI, lesión renal aguda; ATF3, factor de transcripción activador 3; ERC, enfermedad renal crónica; ND, nefropatía diabética; DM, diabetes mellitus; EV, vesícula extracelular; GFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal; IgA, inmunoglobulina A; NL, nefritis lúpica; lncRNA, ARN largo no codificante; MCD, enfermedad de cambios mínimos; miARN y miR, microARN; ARNm, ARN mensajero; NGAL, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; PKD, poliquistosis renal; RCC, carcinoma de células renales; RT-qPCR, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcripción inversa; RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; SH2D1B, proteína 1B que contiene el dominio SH2; TIMP, inhibidor tisular de metaloproteinasas; TNF-, factor de necrosis tumoral alfa; WT-1, tumor de Wilms 1.
Vesículas extracelulares como terapéutica en diversas enfermedades renales
Vesículas extracelulares como cargamento de material terapéutico El papel de los vehículos eléctricos como transportadores ha recibido mucha atención recientemente. Los EV tienen varios beneficios biológicos como vector sobre otros métodos, incluida la estabilidad, el tamaño pequeño y la baja inmunogenicidad. Las moléculas específicas de la superficie celular en los vehículos eléctricos aumentan su capacidad de focalización con menos efectos fuera del objetivo. Los vehículos eléctricos de tamaño nanométrico con ciertas moléculas de superficie pueden incluso penetrar barreras naturales como la barrera hematoencefálica. Además, los EV utilizan los mecanismos nativos de las células receptoras en el curso de la internalización y el tráfico intracelular. La entrega de carga biomolecular, como ARNm, miARN y proteínas, puede modificar el perfil genético y la respuesta biológica de las células receptoras, lo que conduce a la modulación de los procesos patológicos.
Se ha estudiado la carga de EV de fármacos tradicionales con propiedades antiinflamatorias para determinar su aplicabilidad terapéutica. La dexametasona, por ejemplo, se usa ampliamente para suprimir la inflamación en variosenfermedades renales, pero su uso clínico es limitado debido a los efectos adversos significativos. Al incubar macrófagos con dexametasona, se produjeron con éxito EV que contenían dexametasona derivada de macrófagos y se administraron a los riñones inflamados de ratones, lo que mostró una supresión significativa de la inflamación y fibrosis renal. En particular, los EV que contienen dexametasona redujeron sustancialmente los efectos adversos del tratamiento con esteroides sistémicos, como la hiperglucemia y la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal.
Durante la última década, ha habido un avance explosivo en la investigación de vehículos eléctricos. La cooperación interdisciplinaria entre la medicina y la ingeniería biomédica ha aprovechado los vehículos eléctricos como potentes herramientas de administración de fármacos mediante la aplicación de la nanotecnología. Varios estudios han cargado con éxito material genético en vehículos eléctricos y han demostrado efectos en la modificación del curso de la enfermedad. Yim et al. desarrollaron recientemente una técnica novedosa para la transferencia intracelular eficaz de proteínas solubles a través de exosomas mediante el uso de ingeniería optogenética. Esta tecnología se adoptó en un modelo de sepsis experimental, que muestra el efecto protector del inhibidor superrepresor exosomal de la liberación de kappa B (IκB) en un modelo murino de LRA séptica. Recientemente, nuestro grupo también ha demostrado el efecto beneficioso de la administración del superrepresor exosomal IκB en un modelo de LRA isquémica (en revisión).
Vesículas extracelulares para la reparación renal
La terapia con células madre tiene grandes beneficios en múltiples experimentoslesión renalmodelos, no a través de su potencial de diferenciación sino a través de los efectos paracrinos de sus vehículos eléctricos. Se ha demostrado que los EV secretados por MSC o células progenitoras endoteliales desempeñan un papel importante en la mejora de la apoptosis/fibrosis de células tubulares y la proliferación de células tubulares y endoteliales en varios modelos de LRA. Este efecto beneficioso también se encontró en modelos experimentales de enfermedad renal crónica, mejorando la transición epitelial a mesenquimatosa y previniendo la infiltración de células inflamatorias. Las MSC que se diseñaron para sobreexpresar miARN-let7c podrían entregar selectivamente miARN-let7c ariñón dañadocélulas usando exosomas, lo que condujo a la protección contra la lesión renal y disminuyó la fibrosis en un modelo de obstrucción ureteral unilateral. Nagaishi et al. demostraron que los factores tróficos renales derivados de MSC, incluidos los exosomas, podrían aliviar la albuminuria y la infiltración de células inmunitarias en los riñones en un modelo de nefropatía diabética. Los exosomas derivados de MSC mostraron un efecto antiapoptótico y protegieron la estructura de unión estrecha en las células epiteliales tubulares. Las inyecciones intravenosas de exosomas derivados de células madre urinarias también podrían reducir la excreción urinaria de microalbúmina y prevenir la apoptosis de podocitos/células epiteliales tubulares en ratas diabéticas.
Además de las MSC, los EV de otros orígenes han mostrado un efecto renoprotector en animales.lesión renalmodelos Los exosomas derivados de sueros de animales después del preacondicionamiento isquémico remoto podrían atenuar el daño renal inducido por sepsis, y esto fue mediado por la regulación al alza de miARN exosomal-21. Domínguez et al. demostraron que la administración intravenosa de EV de células tubulares renales de rata podría reducir notablemente el daño renal en los receptores después de un insulto isquémico. Este grupo también demostró que los exosomas renales humanos pueden prevenir la lesión renal isquémica en ratas desnudas. Sin embargo, la evidencia clínica del efecto renoprotector de la terapia EV en humanos es relativamente escasa. Varios problemas limitan la aplicación terapéutica de los vehículos eléctricos en humanos; el bajo rendimiento de EV a partir de células cultivadas y el aislamiento/purificación prematura de EV con riesgo de contaminación por otras moléculas con densidad similar. Aunque varios estudios han mostrado avances prometedores en el aislamiento y la purificación de EV, que se revisan en otro lugar, se necesitan más esfuerzos para mejorar la eficiencia y la pureza del aislamiento. Además, se requiere una producción a gran escala para la aplicación terapéutica de vehículos eléctricos en humanos. Yang et al. recientemente usó un método de nanoporación celular para producir exosomas a gran escala que contienen ARNm terapéuticos y péptidos dirigidos. Mediante el uso de esta estrategia, podrían producir un número significativamente mayor de exosomas y transcripciones de ARNm exosómico en comparación con la electroporación a granel y otras estrategias de producción de exosomas. Por último, se necesitan técnicas avanzadas en la modulación fina del contenido de EV utilizando transfección o ingeniería celular para entregar transcritos específicos o composición de proteínas en las células objetivo. Esto conducirá a una mejor comprensión del papel biológico de ciertos vehículos eléctricos enenfermedad renalmodelos y ampliará la aplicabilidad terapéutica de los vehículos eléctricos en variosenfermedades renales.
Vesículas extracelulares como posibles dianas terapéuticas
Como hemos mencionado, los vehículos eléctricos pueden mediar en la propagación del daño renal en condiciones sépticas, inflamatorias o trombogénicas. Por lo tanto, el bloqueo temporal de la liberación y la captación de vehículos eléctricos puede aliviar el daño tisular. Se encontró que varios agentes farmacológicos, incluidos los agentes antiplaquetarios, las estatinas, los bloqueadores de los canales de calcio y el abciximab, afectan negativamente el proceso de liberación y captación de EV, que se revisa en otra parte. Sin embargo, no se ha investigado a fondo si el bloqueo de la liberación y la absorción de los vehículos eléctricos puede afectar directamente el curso de la enfermedad. Un estudio de Mossberg et al. mostró que el inhibidor C1-puede reducir significativamente la liberación de microvesículas endoteliales positivas para el receptor quimiotáctico de cinina B1-, lo que sugiere que tiene potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias. Se requieren más estudios para comprender la aplicabilidad clínica de controlar la interacción EV con las células receptoras en condiciones inflamatorias sistémicas.
Conclusiones y perspectivas
Los vehículos eléctricos participan en las comunicaciones de célula a célula dentro deriñones,mediación de la diafonía podocitaria-tubulointersticial/proximal-distal tubular/glomérulo-tubular. Los EV pueden proporcionar funciones fisiológicas en la reparación renal y la inmunomodulación o mediar en procesos patológicos que inducen trombosis e inflamación. Estudios recientes han mejorado significativamente nuestra comprensión de las funciones de los vehículos eléctricos enriñónfisiología y patología. Sin embargo, la mayoría de los resultados se limitan al análisis transcriptómico/proteómico descriptivo y carecen de consistencia y confiabilidad. Es necesaria una validación estricta a través de ensayos clínicos y estudios de cohortes a gran escala antes de entrar en la aplicación clínica. La optimización adicional de las técnicas de aislamiento de EV y la manipulación meticulosa de los materiales genéticos o las composiciones de proteínas de los EV también son necesarias para la consideración clínica. Estos esfuerzos ampliarán nuestro conocimiento sobre el papel de los EV en el desarrollo/progresión de las enfermedades renales y ampliarán la aplicabilidad clínica de los EV como nuevos diagnósticos y terapias deenfermedades renales
Conflictos de interés
Tae-Hyun Yoo es miembro del Consejo Asesor Científico de ILIAS Biologics Inc. y editor en jefe deInvestigación del riñóny Práctica Clínica. Chulhee Choi es la fundadora y accionista de ILIAS Biologics Inc. Los autores no tienen intereses financieros adicionales.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C2084535), que está financiada por el gobierno coreano (MSIP).
Expresiones de gratitud
Los autores también agradecen a Medical Illustration & Design, parte de los Servicios de Apoyo a la Investigación Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, por todo el apoyo artístico relacionado con este trabajo.
Referencias
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