Calcificación extraósea en enfermedad renal

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RESUMEN

Una consecuencia de la enfermedad renal crónica y terminal es un mayor riesgo de depósito de calcio en sitios distintos de los huesos. Los autores de esta revisión describen la comprensión actual de la patogénesis, presentación, diagnóstico y tratamiento de este grupo de trastornos.

PUNTOS CLAVE

La calcificación extraósea es un término amplio que abarca la calcificación vascular, la calcificación de los tejidos blandos y la calcifilaxis, todas las cuales se observan en pacientes con etapa terminalenfermedad del riñon.

La patogénesis de la calcificación extraósea es un proceso activo que involucra una interacción compleja de niveles anormales de electrolitos, diferenciación celular y desregulación de muchas vías bioquímicas.

La calcificación vascular se diagnostica predominantemente de forma incidental, mientras que la calcificación de tejidos blandos y la calcifilaxis se diagnostican sobre la base de la presentación radiográfica y clínica, y en ocasiones requieren una biopsia.

El manejo se basa en evidencia de baja calidad e incluye el mantenimiento de un balance de calcio neutral, la corrección de la hiperfosfatemia y el control de las comorbilidades. Las terapias quirúrgicas y otras no médicas pueden ayudar un poco en el manejo de la calcifilaxis y las manifestaciones de los tejidos blandos.

LA ENFERMEDAD RENAL NHRONICA, DEFINIDA como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m² o daño renal estructural sostenido durante 3 meses, está aumentando en prevalencia en todo el mundo. Se estima que afecta entre el 2 y el 17 por ciento de todos los adultos, y Estados Unidos se encuentra en el extremo superior de este rango de prevalencia.

A medida que avanza la enfermedad renal crónica, conduce a tasas más altas de enfermedad mineral ósea, un trastorno sistémico que involucra lo siguiente:

●Anomalías en los niveles séricos de calcio, fosfato, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D

● Trastornos del metabolismo óseo (osteodistrofia renal)

● Depósito de calcio tanto en tejidos vasculares como blandos.

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal tienen un alto riesgo de complicaciones por trastornos del metabolismo óseo, que están fuertemente asociados con mayores tasas decardiovasculary mortalidad por todas las causas.

■ NOMBRES Y PRESENTACIONES

La calcificación de tejidos extraños puede afectar tanto a los tejidos vasculares (arterias y válvulas cardíacas) como a los tejidos blandos. Se han utilizado una variedad de términos para describirlo, según la ubicación y el tipo de tejido involucrado (Tabla 1), pero subclasificarlo con precisión y estudiar su prevalencia es un desafío porque su presentación es heterogénea.

REGULACIÓN DE CALCIO Y FOSFATO Los niveles séricos de calcio y fosfato se mantienen bajo estricto control mediante hormonas reguladoras liberadas por varios órganos, con complejos mecanismos de retroalimentación (Figura 1).

Curiosamente, tanto el calcio como el fosfato están regulados por la misma hormona, es decir, la PTH.75 Cuando los niveles séricos de calcio son bajos y los niveles séricos de fosfato son altos, las glándulas paratiroides liberan más PTH, que actúa en varios órganos para elevar el calcio y, en consecuencia, el conjunto, para bajar los niveles de fosfato.

En el riñón, la PTH aumenta directamente la reabsorción de calcio en el túbulo distal y el asa de Henle y aumenta la excreción de fosfato al inhibir su reabsorción en el túbulo proximal. También en el riñón, la PTH aumenta la producción de 1 alfa-hidroxi-lasa. lo que conduce a una mayor conversión de vitamina D activa (1,25-dihidroxicolecalciferol) a partir de su precursor, 25-hidroxicolecalciferol. Por su parte, en el intestino, la vitamina D activa aumenta la absorción de calcio y en menor grado de fosfato, y en el hueso tiene acciones directas tanto sobre los osteoblastos como sobre los osteocitos, favoreciendo la maduración, expresión de hormonas esqueléticas como el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), y una mineralización adecuada.

FGF-23 es una hormona esquelética importante que reduce los niveles de fosfato al promover su pérdida (es decir, suprimir su reabsorción) en el riñón, suprimir su absorción en el intestino y, en un ciclo de retroalimentación negativa, reducir tanto la PTH como la 1, 25-producción de dihidroxicole-calciferol. 3Klotho, una proteína que tiene múltiples efectos en muchos tejidos, facilita la unión de FGF-23 al receptor 1 de FGF en el riñón, lo que conduce a menos receptores de fosfato en los túbulos contorneados proximales, más fosfato excretado en la orina y niveles más bajos de fosfato sérico. El efecto neto de estas interacciones es el equilibrio homeostático en los niveles séricos de calcio y fosfato.

ALTERACIONES DEL EJE CALCIO-FOSFATO

Enenfermedad renal cronica, las nefronas se pierden progresivamente. Entre los efectos nocivos se encuentra un nivel más alto de fosfato, que a su vez aumenta la producción de FGF-23 por parte de los osteocitos y los osteoblastos y conduce a la enfermedad mineral ósea (Figura 1). La enfermedad de los minerales óseos puede comenzar temprano en el curso de la enfermedad renal crónica, cuando la eGFR aún puede ser tan alta como 69 ml/min/l1,73 m. Mientras tanto, la producción de klotho está regulada a la baja, por lo que se une menos FGF.23 a su receptor en el riñón, se producen menos 1 alfa-hidroxilasa y vitamina Dare activa, y se reabsorbe más fosfato en el túbulo contorneado proximal.

A medida que la enfermedad renal crónica avanza hacia su etapa final, los niveles de FGF-23 siguen aumentando y la elevación se acompaña de otros trastornos del eje calcio-fosfato, como liberación excesiva de PTH, disminución de 1,25-disy-hidroxi colecalciferol y aumento de la esclerostina (un inhibidor de la formación de hueso). Juntos, estos trastornos conducen a las manifestaciones clínicas que se describen a continuación.

Calcificación vascular

La calcificación vascular es un proceso activo que implica la desdiferenciación de las células del músculo liso vascular. Comienza con el desarrollo amorfo de nanocristales de fosfato de calcio junto con otras proteínas reguladoras del calcio en la pared de la arteria. comenzando en los propios medios, el último de los cuales es más específico para la enfermedad renal.

En la enfermedad renal en etapa terminal, la progresión de la calcificación vascular ocurre antes que en el envejecimiento normal y es probable que se deba a la hiperfosfatemia, un balance de calcio positivoinflamación, y la desregulación entre los factores reguladores pro-calcificación y anti-calcificación. Una discusión en profundidad de la patogenia de la calcificación vascular está más allá del alcance de este artículo y se puede encontrar en otro lugar.

Calcificación de tejidos blandos

La calcificación de tejidos blandos es bastante común en la enfermedad renal crónica y terminal, pero solo un pequeño número de pacientes desarrollan calcinosis tumoral, caracterizada por depósito masivo de fosfato de calcio en localizaciones periarticulares predispuestas a microtraumatismos.

La calcinosis tumoral está bien descrita en familias, con herencia autosómica recesiva derivada de varios genes, incluida la mutación de pérdida de función de FGF23 y la mutación sin sentido de alfa-Klotho, que contribuyen a la hiperfosfatemia. Es probable que la hiperfosfatemia sea un contribuyente necesario a estas formas familiares de calcinosis tumoral, pero también puede explicar su presencia en la enfermedad renal crónica y en etapa terminal, derivada de la producción tisular local o de la retención de fosfato exógeno.

PRESENTACIÓN Y DIAGNÓSTICO La calcifilaxis es intensamente dolorosa, a diferencia de otras presentaciones (Figura 2).27 Se observa con mayor frecuencia en tejidos adiposos densos, pero puede desarrollarse centralmente y en áreas apendiculares, incluidas las regiones genitales. Las lesiones cutáneas pueden variar desde la induración hasta la ulceración con formación de escaras. Su diagnóstico es predominantemente clínico. Una biopsia de piel hasta la profundidad del tejido subcutáneo puede ayudar al diagnóstico, pero presenta riesgos significativos para el procedimiento que incluyen intensificación del dolor, cicatrización deficiente e infección secundaria.

Las calcificaciones de partes blandas, por el contrario, suelen ser indoloras, a menos que se desarrollen síntomas radiculares por efecto de masa. En su lugar, suele haber una disminución en el rango de movimiento de las articulaciones afectadas, 30 de las cuales (en orden descendente de frecuencia) la cadera, el codo, el hombro, el pie y la muñeca son los más afectados (Figura 3),3 Tejido blando Las calcificaciones tienden a diagnosticarse formalmente según la ubicación de la deposición de calcio, además de las descripciones morfológicas para descartarcáncerimitadores

Calcificación vascular. Los factores de riesgo tradicionales que predicen la calcificación aterosclerótica no explican completamente la alta prevalencia de calcificación vascular en pacientes con enfermedad renal crónica y terminal. Se ha demostrado que otros factores de riesgo potencialmente modificables relacionados con la enfermedad renal o su tratamiento aceleran la calcificación (Tabla 2)

TERAPIA MEDICA

La mayor parte de la investigación se ha centrado en terapias dirigidas a la calcificación vascular, dadas sus implicaciones clínicas en enfermedades cardiovasculares. facilidad en la enfermedad renal en etapa terminal. Restricción dietética de fósforo, quelantes de fósforo.

Dada la función central de los niveles elevados de fosfato y FGF-23 en la patogenia de la calcificación extraósea, el control de los niveles séricos de fosfato, primero a través de la restricción dietética de fosfato y luego con quelantes intestinales de fosfato, es una opción de manejo lógica y de bajo costo para prevenir la enfermedad vascular. calcificación.

Los quelantes intestinales de fosfato más utilizados son a base de calcio (p. ej., carbonato de calcio, acetato de calcio) y se usan ampliamente en pacientes con enfermedad renal crónica y en etapa terminal para muchas indicaciones.

Sin embargo, estudios anteriores demostraron una relación entre una mayor ingesta de calcio y mayores tasas de calcificación vascular, y estudios posteriores llamaron la atención sobre esta asociación, lo que llevó a recomendar el uso de quelantes de fosfato intestinales no basados ​​en calcio para restaurar los niveles normales de fosfato y limitar la ingesta de calcio a mantener el calcio sérico normal.

Una serie de ensayos aleatorizados en los últimos 20 años han intentado resolver el debate sobre los quelantes de fósforo basados ​​en calcio frente a los no basados ​​en calcio y la enfermedad cardiovascular, muchos de ellos utilizando la calcificación vascular como criterio de valoración sustituto.

El ensayo IMPROVE-CKD36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) probó el uso de lantano en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

El estudio Treat-to-Goal7 en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis encontró menos calcificación de la arteria coronaria y la aorta y una menor incidencia de hipercalcemia en los asignados al azar a sevelamer en comparación con acetato de calcio. Estos resultados pueden correlacionarse con mejores tasas de supervivencia por todas las causas en pacientes que recién comenzaron hemodiálisis, a pesar de tasas más bajas de normofosfatemia cuando se usa sevelamer.5,3s Estudios posteriores que compararon carbonato de lantano con carbonato de calcio en pacientes que recién comenzaron hemodiálisis no encontraron diferencias en las puntuaciones de calcificación en los valores cardíacos.

El ensayo LANDMARK" (Estudio de resultados del carbonato de lantano en comparación con el carbonato de calcio en la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis), publicado en 2021, examinó a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en Japón que tenían factores de riesgo de enfermedad vascular calcificación que fueron aleatorizados a recibir lantano o carbonato de calcio, no encontrando diferencias estadísticamente significativas

en las tasas de mortalidad por todas las causas o eventos cardiovasculares entre los dos grupos, aunque las tasas de eventos fueron bajas. Además, en comparación con los Estados Unidos, Japón tiene una menor ingesta de calcio en la dieta, un mayor uso de fístulas arteriovenosas para el acceso a la diálisis y diferentes prácticas de detección cardiovascular, lo que podría limitar la amplia aplicabilidad de los resultados. En resumen, los datos contradicen si los quelantes de fosfato intestinal no basados ​​en calcio son superiores a los quelantes basados ​​en calcio para prevenir la calcificación vascular y los eventos cardiovasculares.

Agentes antirresortivos óseos

Los pirofosfatos (bisfosfonatos), la clase de fármacos más utilizada para prevenir la reabsorción ósea, inhiben la actividad de los osteoclastos y algunos de estos fármacos también inducen la apoptosis. Los bisfosfonatos se retienen en el hueso o son eliminados por el riñón.

Existen datos sólidos sobre el uso de esta clase de fármaco en trastornos óseos en pacientes en las primeras etapas de la enfermedad renal crónica (eGFR > 35 mL]min/1,73 m), pero los datos son significativamente limitados en aquellos con enfermedad renal crónica en etapa 4 o 5 o enfermedad renal terminal. -enfermedad renal en etapa, y existen preocupaciones teóricas de seguridad. Los bisfosfonatos se prescriben con menos frecuencia en estas últimas poblaciones, posiblemente debido a la preocupación por la toxicidad, ya que estos fármacos se excretan por vía renal. Existen informes de empeoramiento de la enfermedad renal o lesión renal para la mayoría de los medicamentos de la clase de bisfosfonatos, pero ensayos de observación más grandes han encontrado que los bisfosfonatos orales son razonablemente seguros en la enfermedad renal crónica avanzada, aunque los usuarios de bisfosfonatos tenían un riesgo 14 % mayor de progresión de la enfermedad renal crónica .

Se debe evitar el ácido zoledrónico, una formulación intravenosa potente, si la TFGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m², en vista de las asociaciones más fuertes con la lesión tubular directa.Lesión renal aguda, y empeoramiento de la eGFR.s El pamidronato es generalmente la formulación intravenosa preferida para pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, por lo general se administra en una dosis más baja o se infunde durante un tiempo más prolongado. En raras ocasiones, se puede producir un colapso de la glomeruloesclerosis segmentaria focal.

Se ha demostrado que los bisfosfonatos reducen tanto la calcificación vascular general como la mortalidad por todas las causas en ciertos grupos (p. ej., pacientes con osteoporosis o cáncer), pero no la tasa de eventos cardiovasculares.* El etidronato, un bisfosfonato de primera generación, ahora se suspendió debido a las altas tasas de osteomalacia, se usó para tratar las calcificaciones de los tejidos blandos, f-9 Eti donates también redujo la calcificación vascular en modelos de ratas con enfermedad renal crónica, mientras que los estudios en humanos mostraron una reducción de la calcificación de las arterias coronarias en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y en etapa terminal. enfermedad renal.4-5i Los bisfosfonatos más nuevos tienen datos limitados sobre sus efectos sobre la calcificación vascular en la enfermedad renal en etapa terminal, con un estudio de alendronato que no mostró mejoría en la puntuación de calcificación de la arteria coronaria.

El denosumab, un inhibidor del ligando RANK (RANK significa activador del receptor del factor nuclear kappa B) que previene la maduración de los osteoclastos, no se ha estudiado en la calcificación de los tejidos blandos. Pequeños estudios piloto han analizado los efectos del denosumab sobre la calcificación vascular en humanos y han sugerido que puede retardar la calcificación de la arteria coronaria, pero esto ha sido cuestionado en otros estudios. Se necesitan más estudios para determinar la importancia clínica de estos hallazgos. No tenemos conocimiento de ningún estudio que haya analizado denosumab en la calcificación o calcifilaxis de tejidos blandos.

Teriparatide es una formulación sintética de PTH. La única evidencia de su uso para tratar la calcinosis tumoral proviene de informes de casos, y ningún estudio importante ha analizado su uso en la enfermedad renal en etapa terminal para prevenir la calcificación vascular.

Calcimiméticos

Los calcimiméticos son fármacos que se unen alostéricamente al receptor sensible al calcio en las células paratiroideas para suprimir la liberación de PTH para un nivel de calcio sérico determinado.

Cinacalcet, el fármaco más común de esta clase, se ha estudiado ampliamente en el hiperparatiroidismo secundario en 2 ensayos, EVOLVE (Evaluación de la terapia con clorhidrato de cinacalcet para reducir los eventos cardiovasculares) y ADVANCE (Estudio aleatorizado para evaluar los efectos de cinacalcet más -Dosis de vitamina D sobre la calcificación vascular en sujetos con enfermedad renal crónica en hemodiálisis). No mostró mejoría en la calcificación aórtica o reducción en los resultados cardiovasculares o mortalidad por todas las causas a pesar de las mejoras en los niveles séricos de PTH. Por el contrario, un metanálisis más reciente del uso de cinacalcet en la enfermedad renal en etapa terminal encontró un beneficio en términos de tasas más bajas de mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular. Otros calcimiméticos se han estudiado solo en modelos animales y, por lo tanto, no se ha determinado su efecto clínico en humanos.

Tiosulfato de sodio

El tiosulfato de sodio es un medicamento antiguo conantioxidantepropiedades que se han utilizado fuera de etiqueta durante años en los trastornos del calcio incluyen. calcificación vascular y calcifilaxis. Recientemente se revisó sistemáticamente en el tratamiento de la calcifilaxis, con resultados contradictorios.

Más recientemente, un ensayo clínico aleatorizado mostró una reducción de la calcificación de la arteria ilíaca y la rigidez arterial con tiosulfato de sodio en comparación con el placebo en la calcifilaxis. Se espera que los ensayos prospectivos y aleatorizados en curso proporcionen claridad sobre el beneficio del tiosulfato de sodio en la calcificación vascular y la calcifilaxis. En una pequeña serie de casos, el fármaco mostró una mejoría en la carga de síntomas en la calcificación de tejidos blandos del hombro y la cadera, con regresión parcial del tamaño.

Vitamina K

La vitamina K es un cofactor esencial para la carboxilación de numerosas proteínas, incluidas algunas que inhiben la calcificación vascular, como la proteína Gla de la matriz.82 La evidencia de que la falta de vitamina K puede estar involucrada en la calcificación vascular incluye una alta prevalencia de deficiencia de vitamina K en esta población y mejora en los marcadores sustitutos de carboxilación con la suplementación.

La warfarina, un antagonista de la vitamina K, acelera la calcificación de la arteria media, particularmente en la enfermedad renal en etapa terminal.65 Además, la warfarina se ha identificado como un factor de riesgo para la calcifilaxis, y los niveles bajos de carboxilación de la proteína Gla de la matriz se asocian con calcifilaxis en la enfermedad renal terminal. El mecanismo sospechado por el cual la warfarina puede contribuir a la calcifilaxis es al inhibir la carboxilación dependiente de la vitamina K de la proteína Gla de la matriz, una proteína de la matriz extracelular que se une a minerales y que previene la deposición de calcio en las arterias.

Se están realizando varios ensayos de fase 3 para determinar los beneficios de la suplementación con vitamina K en la calcificación vascular y la calcifilaxis, aunque un ensayo reciente en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 4 no mostró mejoría en la rigidez vascular con la suplementación con vitamina K. No hay estudios actuales que analicen la calcinosis tumoral y la suplementación con vitamina K.

Nuevas terapias, manejo no médico SNF472, un hexafosfato de mioinositol que inhibe el crecimiento de hidroxiapatita, se ha mostrado prometedor en los primeros ensayos clínicos en la reducción del volumen de calcio de la arteria coronaria, mientras que los inhibidores de la fosfatasa alcalina no específicos de tejido se encuentran en etapas más tempranas de desarrollo.

La suplementación con magnesio y vitamina D en la enfermedad renal crónica y terminal ha tenido diversos grados de éxito en la prevención de la calcificación vascular, aunque se necesitan más estudios para confirmar su utilidad clínica.70,7i Con particular relevancia para la calcificación de tejidos blandos, el desbridamiento quirúrgico , y las terapias de oxígeno hiperbárico son prometedoras como terapias complementarias a las terapias médicas mencionadas anteriormente.