Fatiga en la Investigación de Enfermedades Inflamatorias Intestinales

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. moneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

RESUMEN

Fatigaes un síntoma oneroso, multidimensional y multifactorial que se asocia con una amplia gama de enfermedades crónicas, y ocurre específicamente en casi el 50 por ciento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Aunque es común, dada su naturaleza subjetiva, los médicos a menudo no reconocen ni tratan este síntoma debilitante. Existen múltiples etiologías que pueden contribuir a la fatiga en pacientes con EII, incluida la actividad de la enfermedad, la anemia, los medicamentos, los síntomas psicosomáticos y las alteraciones del eje intestino-cerebro. losmanejo de la fatigaen la EII puede ser un desafío, ya que a menudo es multifacético. En esta revisión, resumimos las herramientas disponibles para el diagnóstico y la medición de la fatiga, discutimos las etiologías y hacemos recomendaciones para su manejo. Identificamos brechas de conocimiento para el estudio y tratamiento de la fatiga y proponemos un algoritmo para ayudar a los médicos en la evaluación y manejo de la fatiga en esta población única. Sin embargo, se necesita investigación futura para abordar varias áreas de déficit de conocimiento y mejorar el manejo de la fatiga en la EII.

Palabras clave:Anemia; Enfermedad de Crohn; actividad de la enfermedad; Fatiga; Enfermedad inflamatoria intestinal; Colitis ulcerosa

INTRODUCCIÓN

Fatigaimplica falta de energía o agotamiento desproporcionado con el esfuerzo físico, con limitación de las actividades diarias, y que no se alivia con el descanso [1]. La fatiga se asocia con muchas afecciones inflamatorias crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, y tiene un impacto adverso en la calidad de vida (CdV). Aunque es común, la fatiga a menudo no se reconoce ni se trata en la población con EII, lo que afecta negativamente la calidad de vida de los pacientes. Los proveedores de atención médica expresaron su frustración al abordar esta queja debido a una brecha percibida en el conocimiento para abordarla de manera efectiva [2]. La fatiga es dos veces más común en pacientes con EII que en controles sanos [3]. Ocurre en hasta el 50 por ciento de los pacientes con EII en el momento del diagnóstico y es más común en la enfermedad de Crohn (EC) (48 a 62 por ciento) que en la colitis ulcerosa (CU) (42 a 47 por ciento) [4]. Múltiples estudios han demostrado que la fatiga está asociada con la gravedad de la enfermedad [5, 6]. Un estudio transversal de un solo centro mostró que la fatiga tiene una relación inversa con la remisión clínica y endoscópica, y que la remisión profunda tiene tasas más bajas de quejas de fatiga en comparación con la remisión clínica solamente [7]. En otro estudio transversal de 247 pacientes con EII, la falta de energía fue el síntoma más agobiante, más que las molestias gastrointestinales, como la diarrea [8].Fatigaocurre en pacientes con EII de todas las edades y de ambos sexos, aunque algunos estudios sugieren una mayor carga en mujeres [9]. También se asocia con la falta de educación más allá de la escuela primaria, el horario de trabajo a tiempo parcial y otras condiciones comórbidas [10]. Los factores de riesgo, además de la EII, son la angustia psicológica subyacente, los trastornos del sueño y la anemia [5, 6]. Como era de esperar, la fatiga se asocia con un impacto perjudicial en la calidad de vida y el funcionamiento, independientemente de la actividad de la enfermedad [11-13]. En un estudio prospectivo de 440 pacientes, se observó una disminución de la productividad laboral, es decir, presentismo, en el 62,9 % de los pacientes con EII y en el 27,3 % de los controles (p=0,004). También hubo costos médicos indirectos más altos en pacientes con EII que en los controles ($ 17,766 por año versus $ 9,179 por año, respectivamente, p \ 0.03) [14]. Otro estudio corroboró esta asociación de fatiga con presentismo y deterioro general de la actividad en pacientes con EII, artritis reumatoide y esclerosis múltiple después de controlar los factores sociodemográficos, el deterioro cognitivo y la discapacidad [15]. Esta revisión resume la literatura actual sobre la fatiga en la EII, con un enfoque en las principales etiologías de la fatiga en la EII, específicamente inflamación, anemia, deficiencias de micronutrientes, medicamentos, eje intestino-cerebro y trastornos psicológicos (Tabla 1). Proponemos un enfoque sistemático para la evaluación ymanejo de la fatigaen pacientes con EII. Este artículo se basa en estudios realizados previamente y no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales realizado por ninguno de los autores.

Tabla 1: Etiologías de la fatiga

EVALUACIÓN DE LA FATIGA

Cuandofatigaes un síntoma pernicioso, el paciente generalmente lo informará al médico. Sin embargo, puede ser incipiente desde el principio y pasar desapercibido. Aunque faltan datos, un paso inicial importante en la evaluación sería la detección rutinaria de la fatiga simplemente preguntando al paciente si se siente o se ha sentido fatigado recientemente. Varias escalas, desarrolladas para evaluar la fatiga en enfermedades crónicas, están disponibles para pacientes con EII, como se resume en la Fig.1. El inventario de fatiga multidimensional (MFI), un cuestionario de 20-elementos, mide la fatiga en cinco dimensiones, a saber, general, física, motivación, actividad y mental [16]. La IMF-20 es particularmenteútil porque se puede utilizar para evaluar la capacidad de respuesta al cambio después de las intervenciones terapéuticas. Esta escala, aunque se utiliza con frecuencia para medir la fatiga en la EII, no ha sido validada en la EII [2]. De manera similar, la escala Multidimensional Assessment Fatigue (MAF), desarrollada para estudiar pacientes con artritis reumatoide, tiene 16 ítems para medir la fatiga en cuatro dimensiones, a saber, gravedad, angustia, grado de interferencia con las actividades de la vida diaria y momento de la fatiga.17]. La Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas-Fatiga (FACIT-F) es una subescala de 13-preguntas del Sistema de medición de la Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas (FACIT) que se enfoca en la fatiga general pero no tiene en cuenta la fatiga física. , mental y actividad como lo hace la IMF. El FACIT-F, sin embargo, está validado para medir la fatiga en enfermedades crónicas, incluida la EII, con buena consistencia interna, reproducibilidad y sensibilidad.18]. En el Cuestionario de Fatiga (FQ), los pacientes se califican entre {{0}} y 3; 0 y 3 indican mejor de lo habitual y mucho peor de lo habitual, respectivamente, en cada uno de los 11 ítems relacionados con la fatiga física y mental [19]. La escala de autoevaluación del paciente IBD-fatigue (IBD-F) evalúa la frecuencia y la gravedad de la fatiga, así como la experiencia del paciente. Esta escala tiene buena confiabilidad [2] así como correlación con las escalas MFI y MAF [20]. Existe una falta de consenso sobre qué escala es mejor usar para medir la fatiga en la población con EII.21]. De las escalas mencionadas, IBD-F es la única escala específica para pacientes con EII. Los estudios han demostrado que IBD-F se correlaciona con los instrumentos MFI y MAF. Los pacientes con EII prefieren utilizar la escala IBD-F [2]. La falta de escalas uniformes de fatiga en la investigación de la EII limita nuestra capacidad para hacer comparaciones y generalizaciones. Además, existen preguntas sobre la fatiga entre los dominios medidos evaluados por las herramientas de evaluación de la calidad de vida, como el cuestionario IBD (IBDQ) [22] y el Estudio de resultados médicos 36-elemento Encuesta de salud de formato corto (SF-36) [23]. Estos instrumentos de resultados informados por los pacientes (PRO) fueron parte de la guía de la FDA para la industria con respecto a las medidas de resultados recomendadas en ensayos clínicos de EII desde 2016 [24]. Del mismo modo, el EuroQol-5D (EQ-5D) es una herramienta 5-item para determinar la calidad de vida y está validado para su uso en la EII [25]. Sin embargo, las preguntas sobre la fatiga constituyen solo 1 de las 32 preguntas del IBDQ y 4 de las 36 preguntas del SF-36 [23]. Debido a que los estudios informan una mejora general en las puntuaciones o enumeran los resultados de los dominios (es decir, la vitalidad) en lugar de la fatiga específicamente, es difícil llegar a conclusiones sobre la resolución de los síntomas de fatiga según los datos publicados. Estas herramientas se utilizan principalmente en estudios de investigación clínica para la evaluación de la calidad de vida y no son comunes en la práctica clínica habitual.

Figura 1Cuestionarios validados para evaluar la fatiga en la EII

FATIGA EN LA EII: ETIOLOGÍAS Y MANEJO

Estado proinflamatorio

Es bien sabido que la fatiga ocurre en enfermedades inflamatorias crónicas, como la esclerosis múltiple (EM) y el lupus eritematoso sistémico (LES). Del mismo modo, ocurre en pacientes con cáncer [26, 27]. Se supone que la fatiga está mediada por citocinas inflamatorias [28] y un sistema inmunitario Th1- activado [29], principalmente a través del eje cerebro-intestino. El eje cerebro-intestino es la vía bidireccional entre los sistemas nervioso central y entérico, mediada por el eje HPA. Las citocinas proinflamatorias, en respuesta al estrés ambiental o clínico, activan el eje HPA a través de las secreciones del factor liberador de corticotropina (CRF) del hipotálamo. CRF luego estimula la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la glándula pituitaria, que luego estimula la liberación de cortisol, una hormona del estrés, de la glándula suprarrenal [30]. El cortisol tiene efectos sistémicos y puede afectar el cerebro, lo que provoca fatiga [30].

Múltiples estudios han demostrado que la fatiga está asociada con la EII clínicamente activa. En un estudio transversal de un solo centro, se descubrió que el 48,7 por ciento de los 187 pacientes con EII sufría de fatiga. Después del ajuste por edad y sexo, la fatiga se asoció inversamente con la remisión clínica y endoscópica, pero no con la histológica [7]. En un estudio más amplio de la cohorte de Enfermedad Inflamatoria Intestinal en el Sudeste de Noruega (IBSEN), de los 440 pacientes con EII que tenían la enfermedad durante al menos 20 años y completaron el FQ, aquellos con enfermedad clínicamente activa tenían puntajes de fatiga más altos que aquellos con enfermedad inactiva (UC 17.1 versus 12.4, p \ 0.001, y CD 17.5 versus 13.3, p \ 0.001) [6]. En un estudio de pacientes con EII en remisión clínica, el número de células T de memoria y neutrófilos fue significativamente mayor (p=0.005 y 0.033, respectivamente), mientras que el de monocitos fue menor (p=0 .011) en aquellos con fatiga (n=55) en comparación con aquellos sin fatiga (n=29), medido por la escala de fatiga CIS. Además, los niveles de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interferón-c (IFNc), interleucina-12 (IL-12) e IL-10 fueron significativamente más altos y IL-6 inferior, lo que sugiere diferencias en la actividad inmunológica entre los dos grupos [29]. Además, los datos longitudinales durante 2 años de la cohorte de Mani Toba IBD (n=312) revelaron que la fatiga estaba fuertemente asociada con la inflamación [5]. En un estudio de 67 niños con EII, aquellos en el cuartil más bajo de la puntuación z del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-1) tenían una fatiga significativamente mayor (p=0.02), así como niveles más altos de IL-10, IL- 17A, IL-6 e IFNc [31] que implican vías inflamatorias en la patogénesis de la fatiga. Sin embargo, estos estudios no determinaron la remisión endoscópica o bioquímica, lo que dificulta determinar con precisión la carga inflamatoria subyacente relacionada con la EII. En un estudio (n=288), en el que se evaluó la fatiga durante la enfermedad activa y durante la remisión profunda, las personas en remisión profunda no tuvieron diferencias significativas en los marcadores inmunitarios, es decir, calprotectina, proteína C reactiva (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}}, e IL-12, entre aquellos con fatiga y aquellos sin fatiga [9]. Por lo tanto, en la enfermedad latente, la inflamación puede no tener un papel importante en la patogenia de la fatiga. Sin embargo, la EII activa con citocinas elevadas, como TNFa e IFNc, así como calprotectina fecal elevada, se correlaciona con la gravedad de la fatiga [5, 6, 9, 29, 32–34].

La inflamación se asocia con un mayor estado catabólico y un aumento del gasto energético en reposo, lo que podría contribuir a la fatiga. En un estudio de 75 pacientes adultos con EC, aquellos con enfermedad activa tenían un mayor gasto energético en reposo (GER) que aquellos en remisión (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Además, las citocinas proinflamatorias pueden provocar anorexia y una disminución de la ingesta calórica [36], desregulación del eje HPA [37] y promover la ansiedad y los síntomas depresivos a través del eje intestino-cerebro en personas susceptibles [38], lo que podría ser percibido como fatiga.

Si bien la mayoría de los estudios notan una asociación entre la inflamación y la fatiga, existe heterogeneidad entre los estudios publicados. En un estudio realizado por Villoria et al., entre 202 pacientes con EII en remisión clínica, no hubo correlación entre los niveles de PCR, IL-5, IL-8 e IL-12 y la fatiga puntuaciones, aunque la fatiga prevaleció en el 54 por ciento de la cohorte. Sin embargo, en este estudio no se proporcionaron la inflamación endoscópica ni la calprotectina. La PCR media en los tres grupos (sin fatiga, leve y severa) fue normal y con una amplia desviación estándar [39]. Un segundo estudio prospectivo de 544 pacientes con EII encontró que la fatiga estaba asociada con la ansiedad, la depresión y los trastornos del sueño, pero no con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, este estudio definió la enfermedad activa en la EC como una puntuación del índice de Harvey-Brad Shaw superior a 4 puntos. Este sistema de puntuación se basa en factores que incluyen dolor abdominal, masa abdominal y complicaciones como la artralgia. No tiene en cuenta medidas objetivas de enfermedades activas, como PCR, calprotectina fecal, marcadores endoscópicos, de inflamación [40].

Control de la Inflamación

El tratamiento de la EII y el control de la inflamación se asocian sistemáticamente con una mejoría de la fatiga. En análisis post hoc de varios ensayos aleatorios, el tratamiento de la EC con infliximab, adalimumab, certolizumab o ustekinumab en lugar de placebo se asocia con una mejoría en la fatiga, medida por IBDQ, SF-36, EQ-5D , y FACIT [41–44] y de manera similar en pacientes con CU, en tratamiento con infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab o tofacitinib [45–49]. También se ha observado una mejoría en la fatiga en pacientes con CU que fueron tratados con terapias no biológicas, como inmunomoduladores y 5-aminosalicilatos (ASA) [50]. La curación de la mucosa se asocia con una mejoría en la fatiga [51]. Por lo tanto, los pacientes con síntomas de fatiga en curso en remisión clínica, pero no en remisión endoscópica, también pueden beneficiarse de la terapia ajustada a este objetivo. Recientemente, el uso de Cannabis sativa entre pacientes con EII también se ha vuelto más frecuente con la legalización o despenalización en todo el estado [52]. Hay al menos 70 cannabinoides conocidos, que son los ingredientes activos de la planta y actúan sobre el sistema endocannabinoide (SEC) [53]. El ECS tiene un papel en todo el tracto gastrointestinal, regulando la ingesta de alimentos, las náuseas y los vómitos, la secreción gástrica, la motilidad, la inflamación intestinal y la proliferación celular [54]. El cannabis ha mejorado los síntomas relacionados con la EII, como el dolor abdominal, la diarrea y la anorexia [55, 56]. Un estudio que evaluó el cannabidiol en el tratamiento sintomático de la CU encontró que la fatiga era un efecto secundario común [57]. Ningún estudio ha evaluado el efecto del cannabis o sus derivados sobre la fatiga en pacientes con EII.

Anemia

La anemia ocurre en hasta el 20 por ciento de los pacientes ambulatorios y hasta en el 68 por ciento de los pacientes hospitalizados con EII [34, 58], y es una causa importante de fatiga. La anemia por deficiencia de hierro (IDA) es la anemia más común en la EII y puede deberse a hemorragia gastrointestinal crónica y disminución de la ingesta nutricional [59]. La inflamación continua, las úlceras de la mucosa y los pseudopólipos de la mucosa frágil pueden provocar IDA. La deficiencia de hierro, sin anemia manifiesta, no se asoció con fatiga en la cohorte de Manitoba de 280 pacientes [60]. La deficiencia de vitamina B12 y folato también puede estar relacionada con la debilidad y la fatiga [59]. La deficiencia de folato y la anemia macrocítica resultante pueden ocurrir en el contexto del uso o malabsorción de metotrexato (MTX) [61]. La deficiencia de B12 y la anemia macrocítica resultante pueden ocurrir en pacientes con ileítis, resección ileal [62] o sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) [63]. La anemia de la inflamación crónica puede ocurrir en personas con inflamación continua y alteración de la absorción y el metabolismo del hierro. La hemólisis puede ocurrir como una complicación rara de la EII, así como en asociación con terapias para la EII, como la sulfasalazina y los 5-aminosalicilatos [64, 65]. Además, la anemia como componente de la supresión de la médula ósea se asocia con el uso de azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP), especialmente en aquellos con deficiencia de tiopurina S-metil transferasa (TPMT) o nivel intermedio [66].

Manejo de la Anemia

Se recomienda el hemograma completo (CBC), la ferritina y la medición de PCR de rutina cada 3 meses en pacientes con enfermedad activa y cada 6 a 12 meses para aquellos en remisión. Las mediciones de folato y vitamina B12 se recomiendan anualmente o en el contexto de macrocitosis, según la Organización Europea de Crohn y Colitis [67]. También se recomienda la evaluación de la actividad de la TPMT antes de la medición rutinaria del recuento celular durante la terapia inmunomoduladora [68]. El estudio básico de la anemia incluye índices de glóbulos rojos, recuento de reticulocitos, ferritina sérica, saturación de transferrina y medición de PCR [67]. Por lo general, se realizan estudios adicionales en consulta con un hematólogo si existe alguna confusión con respecto a la etiología de la anemia. Se recomienda el tratamiento temprano y agresivo de la deficiencia de hierro con hierro parenteral u oral para mejorar los resultados de la EII. El primero se recomienda en pacientes con EII activa para maximizar la biodisponibilidad sistémica y evitar el riesgo de toxicidad gastrointestinal con el hierro oral [69]. En un estudio de 543 pacientes, se descubrió que de las diferentes preparaciones parenterales de hierro disponibles, la carboximaltosa férrica es la más eficaz y segura con una tasa de respuesta del 79 por ciento y con una tasa de eventos adversos del 12,0 por ciento. y un evento adverso grave (embolia pulmonar) [70]. Se prefiere el hierro oral en pacientes motivados con enfermedad inactiva. El enfoque de tratar al objetivo puede ser útil para el tratamiento a largo plazo de la deficiencia de hierro, lo que significa que el tratamiento con hierro debe continuar con el objetivo de normalizar marcadores predeterminados como la ferritina y la saturación de hierro [71]. La vitamina B12 y el folato deben complementarse si las reservas se encuentran por debajo. La dosis recomendada es la suplementación con folato de 1 mg/día. El folato también se recomienda en pacientes que toman metotrexato o sulfasalazina y un componente común en las vitaminas prenatales, aunque la dosis es menor a 400 lg/día [72, 73]. La dosis recomendada de B12 si hay deficiencia es más de 1000 lg diarios por vía oral [72]. Sin embargo, el método óptimo para la suplementación con vitamina B12 son las inyecciones parenterales en aquellos que han tenido una resección de más de 60 cm de íleon o tienen inflamación ileal relacionada con EC que resulta en la interrupción de la absorción ileal de B12; Se recomienda B12 1000 lg IM mensual para la profilaxis [74].

Otras deficiencias de micronutrientes

La deficiencia de macro y micronutrientes puede ocurrir en pacientes con EII como resultado de varios factores, como malabsorción, diarrea, restricciones dietéticas autoimpuestas o un estado catabólico, y puede provocar fatiga [75]. Las dietas restrictivas conllevan el riesgo de deficiencias nutricionales [76], por ejemplo, los alimentos sin gluten pueden ser deficientes en calcio, hierro, niacina y tiamina a menos que estén fortificados [77]. Los pacientes con EII tienen una ingesta inadecuada de calcio, folato y alimentos que contienen hierro [78]. Las deficiencias de vitamina B6, vitamina B12, folato, ferritina y zinc se han relacionado con una mayor actividad de la enfermedad, mientras que las deficiencias de vitamina D se han encontrado tanto en pacientes con enfermedad activa como en remisión clínica [32, 78]. Sin embargo, se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D no tiene una asociación significativa con la EII en pacientes fatigados [79]. Probar y reemplazar el nutriente deficiente y asegurar una dieta nutricionalmente completa, generalmente en colaboración con un dietista experimentado, podría mejorar los síntomas, aunque los datos son limitados [32].

Medicaciones concomitantes

Con menos frecuencia, la fatiga puede ser un efecto adverso directo relacionado con la medicación, p. ej., debido a AZA, 6-MP o MTX en lugar de un mecanismo secundario de supresión de la médula ósea [32]. En una serie de casos de cinco pacientes con la EII, la interrupción de 6-MP se asoció con una mejoría en la fatiga [80]. Además, vedolizumab e infliximab incluyen la fatiga como un posible efecto secundario, que ocurre en el 6 % y el 9 % de los pacientes, respectivamente. Si bien los esteroides controlan rápidamente la inflamación y se asocian con un aumento de la energía e incluso con el insomnio, el uso a largo plazo puede causar miopatía y fatiga. Por el contrario, la insuficiencia suprarrenal, que se manifiesta por fatiga severa, puede ocurrir con una disminución rápida de esteroides [81] y justificaría la confirmación con la medición de cortisol y ACTH temprano en la mañana. Minderhoud et al. no encontró relación entre la fatiga y la insuficiencia suprarrenal clínicamente detectable entre un grupo de 80 pacientes bien descritos con EII [82]. Se requerirán estudios de mayor poder para dilucidar si existe una correlación entre la fatiga y la insuficiencia suprarrenal en esta población, lo que sugiere que esta vía de investigación debe limitarse a aquellos con dosis altas y exposición prolongada a esteroides. Otros medicamentos, como los antidepresivos y los narcóticos, que se recetan con más frecuencia a los pacientes con EII que a la población general, pueden asociarse con letargo y somnolencia [83]. De hecho, el uso de narcóticos se asoció con una carga significativamente mayor de fatiga en pacientes con EII [84]. El consumo de cannabis, especialmente por parte de pacientes jóvenes con EII, se asocia con síntomas depresivos [85], así como con un síndrome motivacional, que puede interpretarse como fatiga.

Reconciliación de medicamentos

Microbioma intestinal alterado y su impacto en el eje intestino-cerebro

La EII se asocia con disbiosis y una disminución en la diversidad del microbioma intestinal, en comparación con controles sanos. En pacientes con EII, hay una composición funcional disminuida de bacteroides y Faecalibacterium prausnitzii y una mayor abundancia de Escherichia coli enteroagregativa (EAEC), entre muchos otros cambios en la diversidad a/b. El aumento de la permeabilidad intestinal debido a la inflamación permite que contenidos tales como bacterias y metabolitos bacterianos atraviesen las barreras epiteliales hacia la circulación sistémica [86]. Estos pueden actuar para incitar al sistema inmunológico del huésped, lo que resulta en una inflamación sistémica. Las citocinas inflamatorias aumentan la permeabilidad del eje hematoencefálico, lo que puede desempeñar un papel en el aumento de la percepción de los síntomas de fatiga. La evidencia que respalda esta hipótesis proviene de estudios realizados en pacientes con síndrome de fatiga crónica (SFC). Las personas con SFC tienen una menor diversidad de bacterias en las heces, de manera similar a las que tienen EII [87]. Más recientemente, Borren et al. correlacionó una abundancia reducida de Faecalibacterium spp. a pacientes con EII con fatiga alta y postuló que esto afecta el flujo bidireccional de señales entre el intestino y el sistema nervioso central, lo que resulta en fatiga [87]. Curiosamente, una revisión sistemática reciente mostró que hubo cambios constantes en el microbioma de los pacientes que respondieron a los agentes biológicos, incluidos infliximab, adalimumab, vedolizumab y ustekinumab. Hubo una disminución en la abundancia de Escherichia y Enterococcus spp. y un aumento en los géneros de especies productoras de ácidos grasos de cadena corta [88]. Nuestras estrategias actuales de manipulación microbiana incluyen antimicrobianos, bacterioterapia fecal y probióticos. Los antimicrobianos tienen dudas sobre su seguridad, especificidad y durabilidad [89]. Una revisión sistemática de estudios controlados aleatorizados de probióticos encontró solo respaldo para una sola formulación (VSL#3) en una indicación limitada de prevención de recaídas de CU. Sin embargo, esta formulación, tal como se estudió originalmente, ya no existe con ese nombre comercial, sino que se ha rebautizado como Visibiome [90]. En este punto, hay cambios microbianos asociados con la actividad de la enfermedad y la fatiga, pero actualmente no existe una estrategia específica para manipular el microbioma para controlar la fatiga.

Alteración del sueño y fatiga

Los trastornos del sueño se han implicado como la causa del empeoramiento de los síntomas, incluidos el dolor y la fatiga, en las enfermedades inflamatorias crónicas. La falta de sueño se ha convertido en un área de gran interés para la investigación porque se cree que es un factor ambiental que está estrechamente relacionado con el empeoramiento de los síntomas de la EII, específicamente la fatiga [91, 92]. Se ha demostrado que la fatiga significativa está fuertemente correlacionada con la mala calidad del sueño y la somnolencia diurna [93]. Los estudios de calidad del sueño basados ​​en la población estiman que el 32 por ciento de los adultos reportan dormir mal. La deficiencia de sueño es un problema aún más común entre los pacientes con EII con numerosos autores, incluidos Graff et al. lo que sugiere que las tasas de sueño problemático en personas con EII activa e inactiva son superiores al 50 por ciento [5, 32, 84, 93–96].

Los pacientes con EII informan sueño inadecuado

Los estudios de encuestas confirman la presencia de problemas de sueño en pacientes con EII. La mayoría de estos estudios utilizaron cuestionarios validados para evaluar la calidad subjetiva del sueño, incluido el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PQSI), el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS), la Escala de impacto de fatiga modificada (MFIS) o la Escala de somnolencia de Epworth ( ESS). Los datos de estos estudios fueron consistentes y los pacientes con EII, independientemente de si la enfermedad estaba inactiva o activa, informaron dormir menos que los controles sanos [5, 91, 97–104]. Las evaluaciones subjetivas del sueño sugieren que existe una fuerte asociación entre la EII y el sueño. Los pacientes con EII informan de peor sueño que los controles sanos, y los sujetos con EII activa informan de peor sueño que los que están en remisión. Además, los pacientes con EII tienen puntajes de calidad de vida inferiores. En un estudio de casos y controles, Ranjbaran et al. encontró que los sujetos con EII identificaron la latencia prolongada del sueño, el aumento de la fragmentación, el uso de ayudas para dormir y la disminución de la energía como factores asociados con un sueño general más pobre [91]. Otro estudio de cohorte prospectivo corroboró la mayor utilización de medicamentos para dormir en pacientes con EII [100]. Los factores que limitan el sueño reparador identificados por los sujetos de estudio en estas encuestas incluyen el dolor de la enfermedad activa en curso y los síntomas nocturnos. Otros factores asociados con la falta de sueño entre los pacientes con EII incluyen el uso de esteroides, narcóticos, terapia anti-TNF, tabaquismo, sexo femenino y depresión [102, 105, 106]. Los pacientes con EII son vulnerables a la creciente epidemia de obesidad y también corren el riesgo de padecer apnea obstructiva del sueño (AOS) [107]. Curiosamente, un estudio de polisomnografía realizado por Keefer et al. encontró que el 13 por ciento de los pacientes con EII tenían AOS [108]. Se estima que la prevalencia de AOS es de alrededor del 20 % en la población general [109].

Estudios de polisomnografía

Actualmente hay datos limitados del sueño en pacientes con EII a través de parámetros objetivos. En la literatura, hay dos estudios que utilizan polisomnografía y dos estudios que utilizan actigrafía de muñeca. La actigrafía consiste en recopilar datos de un sensor que se lleva en la muñeca no dominante durante el sueño. Los algoritmos informáticos ayudan a analizar las características del sueño [110]. Aunque la polisomnografía sigue siendo el estándar de oro para los estudios del sueño, la actigrafía de muñeca tiene algunas ventajas porque se puede realizar en el entorno del hogar del paciente, es rentable, no invasiva y menos onerosa, por lo que los datos se pueden recopilar durante un período de tiempo más prolongado [110]. ]. Keefer y sus colegas fueron los primeros en realizar un pequeño estudio prospectivo utilizando medidas subjetivas (PSQI) y objetivas (PSG) de los trastornos del sueño en controles adultos sanos, pacientes con SII y pacientes con EII [108]. Al comparar el PSQI con el PSG, las horas de sueño autoinformadas se correlacionaron significativamente con el tiempo total de sueño del PSG. Los sujetos con EII tenían una peor calidad del sueño según la encuesta PQSI y la polisomnografía en comparación con los controles sanos. Sin embargo, curiosamente, los pacientes con EII no parecieron puntuar de manera diferente a los pacientes con SII en los parámetros de sueño objetivos o subjetivos. Curiosamente, todos estos pacientes tenían la enfermedad inactiva, lo que sugiere que algún otro factor puede ser responsable de la experiencia de un sueño más pobre.

Bar-Gil Shitrit et al. también encontró diferencias similares entre pacientes con EII con enfermedad inactiva y controles sanos en un estudio de polisomnografía [111]. Realizaron polisomnografía durante la noche en 36 pacientes con EII inactiva y 27 controles sanos. Los resultados mostraron un menor porcentaje de sueño con movimientos oculares rápidos (REM) en sujetos con EII en comparación con los controles sanos y más eventos de desaturación de oxígeno no relacionados con la AOS. Recientemente hubo un pequeño estudio que utilizó Fitbit Charge HR, un monitor de sueño disponible comercialmente [106]. Se encontró que los datos de estudios de actigrafía de muñeca en pacientes con EII y estudios de polisomnografía entre pacientes con EII tienen una latencia de sueño más prolongada y una menor eficiencia del sueño [97]. Además, los pacientes con EII tenían un mayor número de despertares nocturnos [95]. En un estudio que utilizó Fitbit charge HR, Sofia et al. encontró que la fragmentación del sueño se asoció con mayores posibilidades de tener una enfermedad clínicamente activa [104].

Ciencia detrás de la EII y los trastornos del sueño

El sueño y la intrincada relación entre el sueño y la EII son un área de gran interés para la investigación porque ahora se cree que son un factor ambiental importante que puede contribuir a los brotes de la enfermedad. Existe buena evidencia sobre el vínculo entre la privación del sueño y la activación del sistema inmunitario y la capacidad de generar una respuesta inmunitaria [112]. En un metanálisis de estudios experimentales de privación del sueño, las alteraciones del sueño se asociaron con aumentos de la PCR y la IL-6 [113]. Los estudios más grandes que muestran una relación entre patrones de sueño alterados y trastornos inflamatorios se encuentran en trabajadores por turnos. En un estudio, los electricistas masculinos (OR 1,7) y los trabajadores masculinos de la industria de alimentos y bebidas (OR 1,6) tuvieron una mayor propensión estadísticamente significativa a desarrollar CU y EC, lo que se pensó que estaba relacionado con horarios irregulares y patrones de sueño interrumpidos [114]. Los pacientes con EII con sueño deficiente tienen mayores tasas de recaída de la enfermedad, y las puntuaciones más bajas de calidad del sueño son predictivas de inflamación histológica subclínica y recaída de la enfermedad a los 6 meses [101]. En otro estudio, los pacientes con EC en remisión tenían un riesgo dos veces mayor de recurrencia de la enfermedad a los 6 meses; sin embargo, esto no se observó en pacientes con CU [102]. Anan Radhakrishnan et al. también encontraron una mayor incidencia de CU en individuos con menos de 6 h de sueño o más de 9 h [105]. Hay datos científicos básicos que respaldan la relación observada entre la privación del sueño y el aumento de los estados inflamatorios. En modelos experimentales de roedores con colitis y privación del sueño, la privación del sueño empeoró el grado de colitis inducida por sulfato de dextrano (DSS) en animales [92]. Además, se han observado elevaciones del sueño en los marcadores proinflamatorios (IL-6, TNFa y CRP) en respuesta a la privación del sueño en modelos animales y humanos [113, 115–118]. Curiosamente, la administración de IL-6 y TNFa a animales resultó en la supresión de REM [119]. En humanos, la administración de endotoxinas aumentó los niveles de TNFa, IL-6 y el sueño y la vigilia no REM [120].

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Tratamiento de los trastornos del sueño

La mala calidad del sueño y la fatiga resultante en la población con EII tienen implicaciones para los médicos. La privación del sueño es un factor de riesgo modificable y, por lo tanto, debemos incorporar evaluaciones del sueño de manera más rutinaria para el cuidado de nuestros pacientes con EII. Aquí describimos una estrategia respaldada por datos para abordar este problema en nuestros pacientes. A través de la inducción de la remisión, los gastroenterólogos pueden mejorar significativamente la calidad del sueño. Teniendo en cuenta el efecto de la inflamación sobre el sueño, es intuitivo que al disminuir la actividad de la enfermedad, se puede lograr una mejora significativa en el sueño. Los pacientes tratados con vedolizumab y medicamentos anti-TNF mostraron una mejora significativa en las puntuaciones de la encuesta del sueño con una reducción de la diarrea nocturna y menos dolor abdominal [121]. También es importante que los médicos identifiquen los factores de riesgo iatrogénicos para la alteración del sueño y modifiquen los regímenes de tratamiento. Las intervenciones efectivas incluyen el cese del uso de esteroides y narcóticos. Además, dada la asociación entre la calidad del sueño y las comorbilidades psiquiátricas, existe la necesidad de detectar estas afecciones y derivar para tratamiento [91].

Cuando la calidad del sueño es motivo de preocupación, la terapia cognitiva conductual (TCC) para el sueño ha demostrado ser eficaz como intervención de primera línea y puede tener un papel importante en el cuidado de los pacientes con EII [98]. La educación sobre la higiene adecuada del sueño también es importante [122]. Recientemente, el cannabis ha generado mucho interés como opción para el control de los síntomas de la EII. Además, muchos pacientes con EII usan cannabis como terapia complementaria para el control de los síntomas [52]. Los pacientes con EII informan que mejoran el sueño con el consumo de cannabis, aunque esta conclusión se basa en algunos estudios pequeños. En un estudio de adultos jóvenes con EII, las puntuaciones de actividad de la enfermedad para los consumidores de cannabis fueron similares a las de los no consumidores; sin embargo, hubo un impacto positivo percibido en la calidad del sueño informado por pacientes con EII [123]. En otro estudio controlado con placebo, los consumidores de cannabis con EII informaron una mejora significativa en el sueño [56]. La melatonina, una hormona natural liberada por la glándula pineal en respuesta a la oscuridad, se muestra prometedora. Los modelos animales muestran cierta disminución de los marcadores inflamatorios [124]. Las ratas que tenían colitis inducida fueron tratadas posteriormente con melatonina y mostraron una mejoría en la colitis [125, 126]. Sin embargo, dados los datos limitados de ensayos en humanos, no recomendamos esto de forma rutinaria para nuestros pacientes.

CONCLUSIÓN

En resumen, la fatiga es un síntoma común y poco reconocido en pacientes con EII que afecta negativamente la calidad de vida y puede ser una queja clínicamente difícil de abordar por completo. Hemos resumido los datos para mostrar una clara correlación entre la fatiga y la actividad de la enfermedad, y que el primer paso en el manejo de esta dolencia es usar terapia médica para lograr una remisión profunda. Además, está claro que incluso en la población con actividad de la enfermedad bien controlada, la fatiga sigue siendo una queja frecuente. Hemos proporcionado un enfoque algorítmico basado en la experiencia clínica (Fig. 2), de un solo centro de referencia terciario para el estudio sistemático de la fatiga y el tratamiento en pacientes con EII. Existen muchas herramientas de evaluación diferentes para medir la fatiga, pero la mayoría de las escalas se desarrollaron en pacientes sin EII. La definición de fatiga varía en algunas de estas escalas, algunos se refieren a ella como "baja vitalidad", "baja energía" y, por lo tanto, no está claro si todos estos estudios miden el mismo criterio de valoración. En ausencia de una explicación a pesar de una evaluación exhaustiva entre aquellos en remisión profunda, creemos que la fatiga puede considerarse una manifestación extraintestinal de la EII. Actualmente, la metodología de notificación de los resultados informados por los pacientes (PRO) puede oscurecer la persistencia de la fatiga a pesar de una mejora general en las puntuaciones con tratamientos específicos. Se necesitará una cohorte de pacientes con EII en remisión profunda y con quejas de fatiga para estudiar el impacto de las intervenciones enumeradas para poder proporcionar una estrategia rigurosa para el manejo de la fatiga en pacientes con EII.

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