Encontrar la píldora de Ponce De Leon: Desafíos en la detección de moléculas antienvejecimiento Ⅱ

Otros fármacos antienvejecimiento candidatos potenciales

En las últimas décadas, numerosos compuestos con pro-healthspany -se han identificado efectos de longevidad. Por limitaciones de espacio, restringimos nuestra discusión a unas pocas moléculas pequeñas clave quehan mostrado efectos beneficiosos, desde modelos de invertebrados hasta ratones(Figura 2). La espermidina es un miembro de la familia de las poliaminas, involucrada ennumerosos procesos celulares críticos, incluida la estabilidad del ADN,transcripción, traducción, apoptosis, proliferación celular ycrecimiento179. En múltiples órganos, los niveles de poliaminas se haninformó que disminuye con la edad 180,181. De hecho, un estudio de Pucciarelliy otros. sugirió que mantener altos niveles de espermidina duranteel envejecimiento podría promover la longevidad182. Administración de exógenosLa espermidina extendió la vida útil de levaduras, moscas, gusanos ycélulas mononucleares de sangre periférica humana cultivadas183. espermidinatambién reduce la disminución relacionada con la edad del rendimiento locomotor enmoscas184. Además, se ha informado que una dieta rica en poliaminasreducción de la patología relacionada con la edad y aumento de la esperanza de vida en Jcl: ICRratones machos185. Por el contrario, el agotamiento de la espermidina endógena porla manipulación genética de la vía de las poliaminas acorta la vida útilen levadura183y ratones186. La suplementación con espermidina reduce los nivelesdel daño oxidativo relacionado con la edad en ratones183y también aumentaresistencia al estrés en la levadura183y moscas187. Los efectos beneficiosos dela espermidina está mediada principalmente a través de la inducción de la autofagia183,187, permitiendo la degradación regulada y el reciclaje de disfuncionalescomponentes celulares188. La autofagia defectuosa impidió la aparición debeneficios asociados a la suplementación con espermidina

La aspirina, un derivado del ácido salicílico, es el cicloox prototípicoinhibidor de la genasa y agente antiinflamatorio no esteroideo189. La aspirina es un fármaco versátil, con propiedades antitrombóticas y antioxidantes.propiedades190,191. De hecho, el uso crónico de aspirina en humanos reduce lariesgo de mortalidad por una variedad de enfermedades asociadas con la edad, incluyendoaterosclerosis, diabetes y una variedad de cánceres192–196. AspirinaSe ha informado que el uso está asociado con una mayor supervivencia envejez extrema en humanos197. En un estudio reciente de Ayyadevaraet al., Se demostró que la aspirina aumenta la expresión de genes antioxidantes.(superóxido dismutasa, catalasas y glutatión-S-transferasas),resultando en la atenuación de los niveles endógenos de ROS y la extensión deC. elegansesperanza de vida198. Otro estudio mostró que el tratamiento con aspirinaconduce a la extensión de la vida útil en el grilloA. domesticus96. En estudiospor la PTI, el tratamiento con aspirina (21 mg/kg de dieta) condujo a un aumento de laesperanza de vida media de los ratones machos, pero no hubo efecto en las hembras199.

El ácido nordihidroguaiarético (NDGA), también conocido como masoprocol, esuna catecol de origen natural, con antioxidantes, antivirales, antineoplásicosy actividades antiinflamatorias200. Se ha informado aser un potente antagonista de la citoquina inflamatoria TNF . Dietéticola administración con NDGA retrasó el deterioro motor en un ratónmodelo de esclerosis lateral amiotrófica y significativamente extendidoesperanza de vida201. Consistentemente, el ITP informó que NDGA (2500 mg/kgdieta) aumentó la vida útil de los ratones macho UM-HET3199,202. Esperanza de vidaextensión por NDGA no se observó en ratones hembra, incluso en undosis que produjo niveles en sangre equivalentes a los de los hombres202. Unoposible explicación para esta discrepancia de sexo podría ser que el hombrecontroles en este estudio mostraron una vida algo corta en dos delos tres sitios de prueba de ITP 202. Se requerirán estudios adicionales paraabordar completamente este problema.

echinacósidoes un inhibidor de -glucosidasas, enzimas intestinales queconvertir los carbohidratos complejos en azúcares simples para facilitar suabsorción203. echinacósido tratamientopor lo tanto, perjudica la digestión de carbohidratose inhibe el aumento normal de glucosa posprandial203. El ITPencontró que la administración de echinacósido (dieta de 1000 mg/kg) indujo unaaumento significativo en la esperanza de vida media y máxima en ambos sexos,aunque el impacto fue mucho más pronunciado en los varones202. echinacósidoel tratamiento aumentó la mediana de vida masculina en un 22 por ciento(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, la extensión máxima de la vida útil en hombres y mujeres fue del 11 por ciento(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Ratones tratados con equinacósidotuvo un aumento significativo en los niveles de factor de crecimiento de fibroblastos séricos21 (FGF21) y también una leve reducción en los niveles de IGF1202. FGF21juega papeles importantes en laregulación de la glucosa, lípido, yenergíahomeostasis204. Ratones transgénicos con secreción constitutiva de FGF21mostró un aumento en la esperanza de vida media y máxima, probablementeque ocurre a través de IIS reducido.

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17- -estradiol es un estrógeno no feminizante, con unión reducidaafinidad por los receptores de estrógenos202. Inhibe la actividad delenzima 5 -reductasa, responsable de la reducción detestosterona al andrógeno más potentedihidrotestosterona207, que tiene unmayor afinidad por el receptor de andrógenos quetestosterona208. 17- Se ha informado que el estradiol es neuroprotector contraisquemia cerebral, enfermedad de Parkinson y cerebrovascularenfermedad209–211. Recientemente, se ha demostrado que disminuye el metabolismoy deterioro inflamatorio en ratones machos viejos al reducirla ingesta de calorías y la alteración de la detección de nutrientes y las vías inflamatoriasen tejido adiposo blanco visceral, sin inducir feminización212. En estudios ITP, administración de 17- -estradiol (4,8 mg/kgdieta) a partir de los 10 meses de edad aumentó la esperanza de vida promedio masculina en12 por ciento, sin efecto significativo sobre la vida útil máxima o efectos sobreesperanza de vida femenina202. Similar a NDGA, la vida útil relativamente corta delos controles masculinos podrían contribuir a esta aparente discrepancia sexual202, y se justifican más estudios de longevidad con este fármaco.

-receptor adrenérgico ( -AR) antagonistas se unen a -AR ( 1, 2, y 3-AR) y bloquean la acción de las catecolaminas endógenasepinefrina y norepinefrina. Mayor actividad de -AR puedeacelerar el desarrollo de patologías relacionadas con la edad y aumentarmortalidad en ratones genéticamente modificados213–218. Constantemente, crónicoadministración de Los agonistas de AR conducen a una mayor mortalidad ymorbosidad219. En los seres humanos, el aumento de la producción de 2-AR debido alas variantes genéticas específicas se asocian con una vida útil reducida220. Por el contrario, la administración dietética de -AR bloqueadores metoprolol(1,1 g/kg en la dieta) y nebivolol (0,27 g/kg en la dieta) aumentaronla vida media de los ratones macho C3B6F1 en un 10 por ciento (p=0.016) y6.4 por ciento (p=0.023), respectivamente, sin afectar la ingesta de alimentos outilización221. Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre la máximaesperanza de vida. Consistentemente, tratamiento con metoprolol (dieta 5 mg/mL)y nebivolol (dieta de 100 ug/mL) prolongó la vida media dedrosófilaen un 23 por ciento (pMenos que o igual a0.0001) y 15 por ciento (pMenos que o igual a0.001), respectivamente,sin impacto en la ingesta de alimentos o la locomoción221. Similar a -ARKANSASbloqueadores, un 1-Antagónico de AR, mesilato de doxazosina, que inhibela unión de la norepinefrina a 1-AR en la membrana de los vasoscélulas musculares lisas, se extiendeC. elegansvida útil en un 15 por ciento222. Dado que algunos de estos agentes se administran rutinariamente en clínicascomo antihipertensivos y sus perfiles de seguridad están bien caracterizados, pueden justificar una evaluación adicional en humanos específicamentepor sus posibles efectos antienvejecimiento.

Antioxidantes, compuestos que confieren resistencia al estrés oxidativo,en algunos casos también han demostrado tener éxito en el aumento de la vida útil,particularmente en los organismos inferiores. Suplementación dietética con laprecursor del glutatión N-acetilcisteína (NAC) aumento de la resistenciaal estrés oxidativo, al estrés por calor y a la radiación ultravioleta y significativamenteamplió tanto la vida media como la máxima deC. elegans223 yD. melanogaster224. Además, el tratamiento con EUK-134 yEUK-8, miméticos catalíticos sintéticos de molécula pequeña de superóxidodismutasa (SOD) y catalasa, se informó que extendíaC. elegansesperanza de vida225; sin embargo, como lo discutieron Gems y Doonan, otrosgrupos no han observado este efecto226. Tratamiento de un grupo mixtode ratones macho y hembra C57BL/6 con otro mimético SOD,carboxifullereno (C3, a 10 mg/kg/día), reducción asociada con la edadestrés oxidativo y producción de superóxido mitocondrial yvida útil media modestamente extendida227. Consistentemente, la administración oralde carboxifullereno (C60; 4 mg/kg/día) disuelto en aceite de olivaa ratas Wistar macho conduce a un aumento del 90 por ciento en la esperanza de vida media comoen comparación con los controles tratados con agua228. Del mismo modo, algunos otros estudioshan demostrado la capacidad de los antioxidantes para prolongar la vida útil en múltiplesorganismos

Por el contrario, hay muchos informes que no apoyan la ideaque la suplementación dietética con antioxidantes puede aumentar laesperanza de vida de animales sanos o humanos como regla general. Dietéticosuplementación con vitamina E ( -tocoferol) o vitamina C(ácido ascórbico) acortó significativamente la vida útil de las aves de cola corta.ratones de campo231. De manera similar, el tratamiento de ratones macho con nutracéuticosmezcla cal enriquecida en antioxidantes fue ineficaz para extenderesperanza de vida232. Además, como se describe en una revisión reciente de Bjelakovicet al., revisión sistemática y metanálisis de un gran número deensayos clínicos aleatorizados que evalúan los efectos de la suplementación dietéticacon varios antioxidantes ( -caroteno, vitamina A,vitamina C, vitamina E y selenio) en humanos no reveló ningunabeneficio general; de hecho, en algunos casos, hubo evidencia deaumento de la mortalidad que se produce en respuesta a estos agentes233. SuprLos efectos perjudiciales de la suplementación con antioxidantes pueden resultar desupresión inapropiada de las funciones de señalización normales ROSjugar en las células, incluso en poblaciones de células cruciales como el tallocélulas234.

Eliminación selectiva de células senescentes por fármacos senolíticos

La senescencia celular se refiere a la detención permanente del crecimiento celular,que puede ser inducido por múltiples factores estresantes, incluidos lospasaje, desgaste de los telómeros, estímulos mitóticos inapropiados yinsulto genotóxico235. Se piensa que la senescencia juega un papel importantepapel en la supresión de tumores en mamíferos236,237. Sin embargo, senescentelas células desarrollan un fenotipo secretor alterado (denominado SASP)caracterizado por la liberación de factores tales como proteasas, crecimientofactores, interleucinas, quimiocinas y remodelación extracelularproteinas238. Con el avance de la edad, las células senescentes se acumulan en variostejidos239–241y potencialmente contribuir a estados patológicos, comofactores que secretan inducen inflamación crónica, pérdida de funciónen células progenitoras y disfunción de la matriz extracelular236,242. Elimpacto funcional de las células senescentesen vivoha sido un tema muy debatidotema de la biología del envejecimiento durante muchos años. Recientemente, los enfoques genéticospara eliminar las células senescentes en ratones, a través de la activaciónde un "gen suicida" inducible por fármacos243. Agotamiento de las células senescentes en unmodelo de ratón progeroide retrasó sustancialmente la aparición de múltiplesfenotipos relacionados con la edad, incluida la lordocifosis (una medida de sarcopenia en este modelo), cataratas, pérdida de tejido adiposo y deteriorofunción muscular243. Sin embargo, la supervivencia global de estos ratones fueno extendido sustancialmente por la eliminación de células senescentes, quizásporque el gen suicida no se expresó en el corazón o la aorta;Se cree que la insuficiencia cardíaca representa una de las principales causas de mortalidad.en esta cepa243. Un estudio histórico reciente de Bakeret al.presentadoque la eliminación de células senescentes naturales en progeroidesratones mantuvieron la funcionalidad de varios órganos conla edad, la tumorigénesis letal tardía y la mediana de vida extendida enantecedentes genéticos C57BL/6 mixtos y puros en un 27 por ciento (p<0.001) y 24 por ciento (p<0.001), respectively244. Este estudio proporciona una muy fuerteevidencia de que la acumulación de células senescentes asociada con la edad contribuyea patologías asociadas a la edad y acorta la esperanza de vida en WTanimales

Enfoques farmacológicos, a diferencia de los genéticos, para reducirlas células senescentes han planteado un gran problema técnico y conceptualdesafío. Un estudio reciente mostró que las células senescentes muestranmayor expresión de factores pro-supervivencia, responsables de suconocida resistencia a la apoptosis245. Curiosamente, pequeñas interferenciasSilenciamiento mediado por ARN (ARNip) de muchos de estos factores(efrinas, PI3Kδ, p21, BCL-xL y otros) asesinados selectivamentelas células senescentes, pero no se vieron afectadas las células en división y las células quiescentes.Estos siRNA se denominaron siRNA "senolíticos".245. Moléculas pequeñas(medicamentos senolíticos) dirigidos a los mismos factores que también eliminan selectivamentecélulas senescentes. De 46 agentes probados, dasatinib y quercetinafueron particularmente efectivos en la eliminación de células senescentes. Dasatinib, utilizado en el tratamiento del cáncer, es un inhibidor de múltiples tirosinasquinasas246. La quercetina es un flavonol natural que inhibe PI3K,otras quinasas y serpinas247,248. Eliminación preferencial de dasatinibpreadipocitos humanos senescentes, mientras que la quercetina fue más eficazcontra células endoteliales humanas senescentes y hueso senescentecélulas madre mesenquimales murinas derivadas de médula (BM-MSC).La combinación de dasatinib y quercetina fue eficaz en la selectivamuerte de BM-MSC senescentes, preadipocitos humanos ycélulas endoteliales245. La combinación fue más efectiva para matarfibroblastos embrionarios de ratón senescentes en comparación con cualquiera de los fármacossolo. Tratamiento de ratones WT cronológicamente envejecidos, expuestos a radiaciónratones WT y progeroidesErcc1ratones hipomórficos conla combinación de dasatinib y quercetina redujo la cargade células senescentes. Después del tratamiento farmacológico, los ratones WT viejosmostró una función cardíaca mejorada y reactividad vascular carotídea, los ratones irradiados mostraron una capacidad de ejercicio mejorada, yprogeroideErcc1-/Δlos mutantes demostraron un retraso de la edad relacionadasíntomas y patologías245. De manera similar, un estudio reciente de Changet al.identificó ABT263 (Navitoclax, un inhibidor específico de laproteínas antiapoptóticas BCL-2 y BCL-xL) como otro potenteagente senolítico249. ABT263, que se utiliza para el tratamiento decánceres múltiples250–252, indujo la apoptosis y mató selectivamentecélulas senescentes de una manera independiente del tipo o especie celular249. En cultivo, fibroblastos pulmonares humanos senescentes (IMR90), humanoscélulas epiteliales renales y fibroblastos de embrión de ratón (MEF) fueronmás sensibles al tratamiento ABT263 que sus contrapartes no senescentes 249. Por el contrario, otro estudio encontró que ABT263no es un senolítico de amplio espectro; en cambio, actúa en un tipo específico de célulamanera253. En este estudio, se encontró que ABT263 es senolíticoen células de la vena umbilical humana (HUVEC), células IMR90 y MEF,pero no en preadipocitos primarios humanos253.

El tratamiento de ratones irradiados o envejecidos naturalmente con ABT263 no solo redujo la carga de células senescentes, incluidas aquellas entre las poblaciones de células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea y células madre musculares (MuSC), sino que también suprimió la expresión de varios factores SASP y rejuveneció el función de las HSC y MuSC envejecidas249. Estos resultados, junto con los impresionantes resultados obtenidos en los modelos genéticos descritos anteriormente, indican que los fármacos senolíticos pueden tener un papel en la mejora de la función de los tejidos durante el envejecimiento. Sin embargo, algunos fármacos senolíticos están asociados con efectos secundarios tóxicos, como la trombocitopenia y la neutropenia en el caso de ABT263, que son obstáculos potenciales importantes en su uso como terapias antienvejecimiento. Estas toxicidades pueden mitigarse un poco si estos fármacos pueden administrarse de manera intermitente, en lugar de crónicamente, para lograr sus efectos senolíticos. Los principales resultados relacionados con las moléculas pequeñas discutidas en esta revisión se resumen en la Figura 2.

De los organismos modelo a los humanos: los desafíos del cribado de fármacos antienvejecimiento

Varios medicamentos han demostrado ser muy prometedores en el entorno de laboratorio para mejorar la salud y la vida útil de múltiples especies, incluidos los ratones, lo que aumenta la posibilidad de que sea posible una terapia farmacológica antienvejecimiento eficaz en las personas. Sin embargo, la detección imparcial de moléculas pequeñas novedosas con efectos antienvejecimiento en mamíferos representa un desafío enorme y potencialmente insuperable. Alternativamente, dado que está claro que varias vías celulares afectan la longevidad de una manera conservada evolutivamente, los modelos de invertebrados pueden ser muy útiles para tales esfuerzos de detección. Sin embargo, algunos factores moleculares conocidos con efectos importantes en la esperanza de vida de los mamíferos (p. ej., GH) no están bien conservados entre los invertebrados y los mamíferos. En consecuencia, los esfuerzos de cribado de moléculas pequeñas que se basan exclusivamente en el uso de invertebrados probablemente pasarán por alto fármacos con efectos potentes sobre el envejecimiento de los mamíferos. Además, muchas de las características fisiológicas clave de los humanos y otros mamíferos no están bien modeladas en los invertebrados, ya que estos últimos carecen de tejidos específicos como el corazón y los riñones y de sistemas endocrinos, nerviosos y circulatorios complejos que son objetivos cruciales del envejecimiento de los mamíferos y problemas relacionados con la edad. patologías La mayoría de los modelos de envejecimiento de invertebrados poseen capacidades regenerativas limitadas y recapitulan de forma incompleta procesos como la renovación de células madre, que son necesarios para los mecanismos de reparación de tejidos que mantienen la homeostasis tisular en los mamíferos, a fin de mantener la función de los órganos durante años y décadas.

El desarrollo de nuevos sistemas de envejecimiento de vertebrados de vida más corta podría ser tremendamente beneficioso en la detección de fármacos con actividades antienvejecimiento. En este contexto, varias características del killifish turquesa africano (N. furzeri) vertebrado naturalmente de corta vida hacen de este organismo un sistema modelo atractivo para estudiar varios aspectos del envejecimiento de los vertebrados y potencialmente como un sistema de detección de drogas254–258. Recientemente, utilizando un genoma ensamblado de novo y tecnología CRISPR/Cas9, Harel et al. describieron una plataforma de genotipo a fenotipo en N. furzeri, lo que abrió la posibilidad de detectar mutaciones genéticas y fármacos que aumentan la esperanza de vida en este organismo de manera integradora259. Una de las principales limitaciones actuales de N. furzeri es la necesidad de viviendas individuales en los estudios de envejecimiento, lo que aumenta considerablemente los costos de cría. Además, es posible que algunos de los factores que modulan el envejecimiento en los peces y otros vertebrados de sangre fría sean diferentes a los de los mamíferos.

Aunque los ratones recapitulan fielmente muchos aspectos del envejecimiento humano y las enfermedades asociadas con la edad, su uso en la detección/prueba primaria de un gran número de posibles compuestos antienvejecimiento no es factible debido a los altos costos asociados. El uso de modelos progeroides, como los hipomorfos Ercc1 o los mutantes Lmna, con patología acelerada y vida útil corta, podría permitir la evaluación de muchos más compuestos de los que podrían probarse razonablemente en ratones WT260,261; sin embargo, si tales animales sufren o no de envejecimiento per se es un tema muy debatido262,263. Del mismo modo, es posible que la delimitación rigurosa de los marcadores sustitutos apropiados del envejecimiento, por ejemplo, el aumento de la expresión de p16264 o la alteración de la metilación del ADN (DNAm)265, pueda permitir la evaluación inicial de un gran número de compuestos en ratones para detectar posibles efectos antienvejecimiento, sin necesidad de para realizar estudios de vida útil prolongados y costosos en muchas cohortes diferentes, cada una tratada con diferentes compuestos antienvejecimiento candidatos. En este sentido, el grupo de Horvath ha desarrollado un enfoque que permite estimar la edad de la mayoría de los tejidos y tipos de células basándose en las alteraciones asociadas a la edad en los niveles de ADNm en 353 sitios CpG266. Según el conocimiento del autor, no se han intentado en ratones pruebas de longevidad que utilicen marcadores sustitutos como DNAm.

Hasta la fecha, el descubrimiento de compuestos antienvejecimiento se ha llevado a cabo a través de dos enfoques básicos. Uno de ellos es el fenotípico, definido como el cribado de compuestos en modelos celulares o animales para identificar fármacos que confieren los efectos biológicos deseados, es decir, prolongación de la vida útil267,268. Aunque este enfoque ha demostrado ser enormemente valioso en muchas áreas de la investigación bioquímica, la identificación de fármacos que pueden modular la esperanza de vida requiere más tiempo, es más compleja y costosa que para muchos otros fenotipos267,268. Además, dilucidar el mecanismo de acción de los agentes identificados en tales pantallas fenotípicas de "caja negra" representa un desafío formidable, aunque las poderosas herramientas genéticas disponibles en modelos de invertebrados pueden facilitar tales esfuerzos. Un sistema actualmente infrautilizado con respecto a las pantallas de longevidad basadas en moléculas pequeñas es la levadura en ciernes, S. cerevisiae. En este organismo se han caracterizado dos formas distintas de envejecimiento, replicativo y cronológico (basado en la población)269. En principio, cualquiera podría servir como base para las pantallas de compuestos antienvejecimiento, aunque el envejecimiento cronológico es mucho más adecuado para el análisis de alto rendimiento. Un enfoque complementario implica la detección basada en objetivos de moduladores de vías conocidas o fuertemente sospechadas de modular la tasa de envejecimiento267. Sin embargo, por definición, es poco probable que tales esfuerzos identifiquen nuevos factores celulares y vías involucradas en la longevidad.

Para abordar estas complicaciones, un enfoque holístico, que involucre esfuerzos complementarios en invertebrados, células de mamíferos y ratones, podría representar una poderosa combinación en la búsqueda de compuestos antienvejecimiento. Con las importantes advertencias mencionadas anteriormente, los invertebrados se pueden usar de manera eficiente para la detección primaria de miles de compuestos para identificar algunos candidatos seleccionados con posibles efectos antienvejecimiento para realizar más pruebas en ratones. En este contexto, en nuestro Centro, respaldado por la Fundación Glenn para la Investigación Médica, se evalúan los compuestos por su capacidad para aumentar la vida útil y la salud en Drosophila y C. elegans y para mejorar la resistencia al estrés en los fibroblastos de mamíferos, un correlato de la longevidad en los mamíferos270 . Los compuestos que son eficaces en todos estos ensayos son candidatos para una evaluación mecánica más profunda y para pruebas adicionales en ratones (Figura 3).

Un desafío relacionado en la investigación del envejecimiento en la actualidad es la falta de sistemas modelo de primates con una vida útil razonablemente corta para las pruebas preclínicas de fármacos antienvejecimiento candidatos. El modelo más utilizado, el mono rhesus, vive entre tres y cuatro décadas20. Otro primate, el tití común, tiene varias ventajas sobre los monos rhesus en términos de tamaño, disponibilidad y otras características biológicas271.

Figura 3.El enfoque que se sigue en la Universidad de Michigan para la identificación de compuestos con posibles efectos antienvejecimiento. Los fármacos identificados por su capacidad para aumentar la duración de la vida y la salud en Drosophila y Caenorhabditis elegans y para mejorar la resistencia al estrés en los fibroblastos de mamíferos son candidatos potenciales para una evaluación mecanicista más profunda y pruebas en ratones.

Debido a su pequeño tamaño, los monos tití generalmente cuestan menos para alimentar y albergar en comparación con el mono rhesus. Además, el tití tiene un período de gestación de ~147 días y por lo general da a luz de 2 a 3 crías por parto. Algunos rasgos de los titíes se parecen más a los de los humanos que a los del rhesus, incluido su perfil de susceptibilidad a enfermedades. En Europa, el tití se utiliza como una especie no roedor para la evaluación de la seguridad de los medicamentos y la toxicología271. En este sentido, en un informe reciente, Tardif et al. describió el procedimiento de dosificación, la farmacocinética y los cambios de señalización aguas abajo para la administración de rapamicina a titíes272. Sin embargo, su esperanza de vida máxima es de ~17 años, más corta que la del mono rhesus, pero aún muy poco práctica para probar intervenciones farmacológicas destinadas a extender la longevidad. El desarrollo de nuevos modelos de envejecimiento de mamíferos además del ratón sería extremadamente útil para dilucidar mejor los procesos biológicos que subyacen al envejecimiento de los mamíferos y acelerar la traducción de las intervenciones farmacológicas del laboratorio al uso clínico real en humanos.

Un modelo a considerar en este sentido son los perros, que comparten su entorno social con los humanos273. Además, los perros son relativamente bien entendidos con respecto al envejecimiento y la enfermedad, exhiben una gran heterogeneidad en el tamaño corporal y la vida útil, y proporcionan una gran cantidad de diversidad genética. Los perros podrían representar un sistema modelo relativamente económico, particularmente si algunos dueños de perros estuvieran dispuestos a probar medicamentos candidatos para prolongar la vida que habían sido previamente validados en modelos de invertebrados y roedores. De hecho, identificar intervenciones que puedan promover la salud y la esperanza de vida en perros puede representar una excelente entrada para lograr los mismos objetivos en humanos. En este contexto, Matthew Kaeberlein y Daniel Promislow de la Universidad de Washington en Seattle han lanzado un ensayo piloto con 30 perros con el objetivo de probar la eficacia de la rapamicina para mejorar la salud general y prolongar la vida útil en perros grandes que suelen sobrevivir entre 8 y 10 años274.

Probar compuestos antienvejecimiento candidatos en humanos representa un desafío enorme112. Es muy poco probable que se pueda persuadir a las compañías farmacéuticas para que participen en ensayos clínicos de décadas de duración de candidatos a medicamentos antienvejecimiento con la vida útil como punto final. La evaluación de fenotipos sustitutos a más corto plazo, como marcadores moleculares o defectos asociados con la edad, como respuestas deficientes a la vacunación75, puede permitir la evaluación clínica inicial de compuestos antienvejecimiento candidatos en un marco de tiempo más razonable.

Conclusión

Desde la antigüedad, la humanidad ha soñado con intervenciones para retrasar el proceso de envejecimiento y prolongar la vida. Sin embargo, solo en la era moderna la investigación sobre el envejecimiento biológico ha progresado hasta el punto en que las intervenciones que retrasan el envejecimiento humano pueden eventualmente representar una posibilidad real. La acumulación de trabajo en modelos de invertebrados y roedores ha identificado un elista cada vez mayor de moléculas con la capacidad de prolongar la vida útil y promover la salud en la vejez de los mamíferos. Dado quevínculo íntimo entre el envejecimiento y la enfermedad, semejantela cistanche puede mejorar drásticamente la salud humana si se pueden superar los principales desafíos en su prueba y despliegue.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Información de la subvención El trabajo en nuestro laboratorio cuenta con el apoyo de la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la subvención R01GM101171 (DL) de los Institutos Nacionales de la Salud, la subvención OC140123 (DL) del Departamento de Defensa, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de la Salud en proceso de adjudicación UL1TR000433, y el John S. and Suzanne C. Munn Cancer Fund del University of Michigan Comprehensive Cancer Center. Algunos gráficos de las figuras se obtuvieron y modificaron de Servier Medical Art de Servier. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Agradecimientos Agradecemos al Dr. Richard A. Miller ya los revisores por sus comentarios críticos sobre este manuscrito y pedimos disculpas a los investigadores cuyo trabajo no se citó debido a limitaciones de espacio.

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