Encontrar la píldora de Ponce De Leon: Desafíos en la detección de moléculas antienvejecimiento Ⅱ

Otros fármacos antienvejecimiento candidatos potenciales

En las últimas décadas, numerosos compuestos conpro-salud y -efectos de longevidadhan sido identificados. Por limitaciones de espacio, restringimos nuestra discusión a unas pocas moléculas pequeñas clave quehan mostrado efectos beneficiosos, desde modelos de invertebrados hasta ratones(Figura 2). La espermidina es un miembro de la familia de las poliaminas, involucrada ennumerosos procesos celulares críticos, incluida la estabilidad del ADN,transcripción, traducción, apoptosis, proliferación celular ycrecimiento179. En múltiples órganos, los niveles de poliaminas se haninformó que disminuye con la edad 180,181. De hecho, un estudio de Pucciarelliy otros. sugirió que mantener altos niveles de espermidina duranteel envejecimiento podría promover la longevidad182. Administración de exógenosLa espermidina extendió la vida útil de levaduras, moscas, gusanos ycélulas mononucleares de sangre periférica humana cultivadas183. 

Cistanche Investigación paraefectos favorables a la salud y la longevidad

Cistanchetambién reduce el declive relacionado con la edadderendimiento locomotorenmoscas184. Además, se ha informado que undieta rica en poliaminas reducción de la patología relacionada con la edadyaumento de la vida útilen Jcl:ICRratones machos185. Por el contrario, el agotamiento de la espermidina endógena porla manipulación genética de la vía de las poliaminas acorta la vida útilen levadura183y ratones186. La suplementación con espermidina reduce los nivelesdel daño oxidativo relacionado con la edad en ratones183y también aumentaresistencia al estrés en la levadura183y moscas187. Los efectos beneficiosos dela espermidina está mediada principalmente a través de la inducción de la autofagia183,187, permitiendo la degradación regulada y el reciclaje de disfuncionalescomponentes celulares188. La autofagia defectuosa impidió la aparición deespermidinabeneficios asociados a la suplementación183,187.

Figura 2.Intervenciones farmacológicas dirigidas a las relacionadas con el envejecimientovías y procesos.Compuestos representativos (amarillorecuadros) apuntan a varios procesos o vías que contribuyen aenvejecimientoy promover o suprimir sus actividades/progresión,lo que resulta en una mejor salud y una mayor esperanza de vida.

La aspirina, un derivado del ácido salicílico, es el cicloox prototípicoinhibidor de la genasa y agente antiinflamatorio no esteroideo189. La aspirina es un fármaco versátil, con propiedades antitrombóticas y antioxidantes.propiedades190,191. De hecho, el uso crónico de aspirina en humanos reduce lariesgo de mortalidad por una variedad de enfermedades asociadas con la edad, incluyendoaterosclerosis, diabetes y una variedad de cánceres192–196. AspirinaSe ha informado que el uso está asociado con una mayor supervivencia envejez extrema en humanos197. En un estudio reciente de Ayyadevaraet al., Se demostró que la aspirina aumenta la expresión de genes antioxidantes.(superóxido dismutasa, catalasas y glutatión-S-transferasas),resultando en la atenuación de los niveles endógenos de ROS y la extensión deC. elegansesperanza de vida198. Otro estudio mostró que el tratamiento con aspirinaconduce a la extensión de la vida útil en el grilloA. domesticus96. En estudiospor la PTI, el tratamiento con aspirina (21 mg/kg de dieta) condujo a un aumento de laesperanza de vida media de los ratones machos, pero no hubo efecto en las hembras199. 

El ácido nordihidroguaiarético (NDGA), también conocido como masoprocol, esuna catecol de origen natural, con antioxidantes, antivirales, antineoplásicosy actividades antiinflamatorias200. Se ha informado aser un potente antagonista de la citoquina inflamatoria TNF . Dietéticola administración con NDGA retrasó el deterioro motor en un ratónmodelo de esclerosis lateral amiotrófica y significativamente extendidoesperanza de vida201. Consistentemente, el ITP informó que NDGA (2500 mg/kgdieta) aumentó la vida útil de los ratones macho UM-HET3199,202. Esperanza de vidaextensión por NDGA no se observó en ratones hembra, incluso en undosis que produjo niveles en sangre equivalentes a los de los hombres202. Unoposible explicación para esta discrepancia de sexo podría ser que el hombrecontroles en este estudio mostraron una vida algo corta en dos delos tres sitios de prueba de ITP 202. Se requerirán estudios adicionales paraabordar completamente este problema.

La acarbosa es un inhibidor de -glucosidasas, enzimas intestinales queconvertir los carbohidratos complejos en azúcares simples para facilitar suabsorción203. El tratamiento con acarbosa perjudica la digestión de los carbohidratos.e inhibe el aumento normal de glucosa posprandial203. El ITPencontró que la administración de acarbosa (dieta de 1000 mg/kg) indujo unaaumento significativo en la esperanza de vida media y máxima en ambos sexos,aunque el impacto fue mucho más pronunciado en los varones202. El tratamiento con acarbosa aumentó la esperanza de vida media masculina en un 22 %(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, la extensión máxima de la vida útil en hombres y mujeres fue del 11 por ciento(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. ratones tratados con acarbosatuvo un aumento significativo en los niveles de factor de crecimiento de fibroblastos séricos21 (FGF21) y también una leve reducción en los niveles de IGF1202. FGF21juega un papel importante en la regulación de la glucosa, los lípidos y la energíahomeostasis204. Ratones transgénicos con secreción constitutiva de FGF21mostró un aumento en la esperanza de vida media y máxima, probablementeque ocurre a través de IIS reducido205,206.

17- -estradiol es un estrógeno no feminizante, con unión reducidaafinidad por los receptores de estrógenos202. Inhibe la actividad delenzima 5 -reductasa, responsable de la reducción detestosteronaal andrógeno más potente dihidrotestosterona207, que tiene unmayor afinidad por el receptor de andrógenos que la testosterona208. 17- Se ha informado que el estradiol es neuroprotector contraisquemia cerebral, enfermedad de Parkinson y cerebrovascularenfermedad209–211. Recientemente, se ha demostrado que disminuye el metabolismoy deterioro inflamatorio en ratones machos viejos al reducirla ingesta de calorías y la alteración de la detección de nutrientes y las vías inflamatoriasen tejido adiposo blanco visceral, sin inducir feminización212. En estudios ITP, administración de 17- -estradiol (4,8 mg/kgdieta) a partir de los 10 meses de edad aumentó la esperanza de vida promedio masculina en12 por ciento, sin efecto significativo sobre la vida útil máxima o efectos sobreesperanza de vida femenina202. Similar a NDGA, la vida útil relativamente corta delos controles masculinos podrían contribuir a esta aparente discrepancia sexual202, y se justifican más estudios de longevidad con este fármaco.

-receptor adrenérgico ( -AR) antagonistas se unen a -AR ( 1, 2, y 3-AR) y bloquean la acción de las catecolaminas endógenasepinefrina y norepinefrina. Mayor actividad de -AR puedeacelerar el desarrollo de patologías relacionadas con la edad y aumentarmortalidad en ratones genéticamente modificados213–218. Constantemente, crónicoadministración de Los agonistas de AR conducen a una mayor mortalidad ymorbosidad219. En los seres humanos, el aumento de la producción de 2-AR debido alas variantes genéticas específicas se asocian con una vida útil reducida220. Por el contrario, la administración dietética de -AR bloqueadores metoprolol(1,1 g/kg en la dieta) y nebivolol (0,27 g/kg en la dieta) aumentaronla vida media de los ratones macho C3B6F1 en un 10 por ciento (p=0.016) y6.4 por ciento (p=0.023), respectivamente, sin afectar la ingesta de alimentos outilización221. Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre la máximaesperanza de vida. Consistentemente, tratamiento con metoprolol (dieta 5 mg/mL)y nebivolol (dieta de 100 ug/mL) prolongó la vida media dedrosófilaen un 23 por ciento (pMenos que o igual a0.0001) y 15 por ciento (pMenos que o igual a0.001), respectivamente,sin impacto en la ingesta de alimentos o la locomoción221. Similar a -ARKANSASbloqueadores, un 1-Antagónico de AR, mesilato de doxazosina, que inhibela unión de la norepinefrina a 1-AR en la membrana de los vasoscélulas musculares lisas, se extiendeC. elegansvida útil en un 15 por ciento222. Dado que algunos de estos agentes se administran rutinariamente en clínicascomo antihipertensivos y sus perfiles de seguridad están bien caracterizados, pueden justificar una evaluación adicional en humanos específicamentepor sus posibles efectos antienvejecimiento.

antioxidantes, compuestos que confierenresistencia al estrés oxidativo, en algunos casos también han demostrado ser exitosos enaumento de la vida útil, particularmente en los organismos inferiores.Suplementación dietéticacon elprecursor del glutatión N-acetilcisteína (NAC) aumento de la resistenciaal estrés oxidativo, al estrés por calor y a la radiación ultravioleta y significativamenteamplió tanto la vida media como la máxima deC. elegans223 yD. melanogaster224. Además, el tratamiento con EUK-134 yEUK-8, miméticos catalíticos sintéticos de molécula pequeña de superóxidodismutasa (SOD) y catalasa, se informó que extendíaC. elegansesperanza de vida225; sin embargo, como lo discutieron Gems y Doonan, otrosgrupos no han observado este efecto226. Tratamiento de un grupo mixtode ratones macho y hembra C57BL/6 con otro mimético SOD,carboxifullereno (C3, a 10 mg/kg/día), reducción asociada con la edadestrés oxidativo y producción de superóxido mitocondrial yvida útil media modestamente extendida227. Consistentemente, la administración oralde carboxifullereno (C60; 4 mg/kg/día) disuelto en aceite de olivaa ratas Wistar macho conduce a un aumento del 90 por ciento en la esperanza de vida media comoen comparación con los controles tratados con agua228. Del mismo modo, algunos otros estudioshan demostrado la capacidad de los antioxidantes para prolongar la vida útil en múltiplesorganismos229,230

Por el contrario, hay muchos informes que no apoyan la ideaque la suplementación dietética con antioxidantes puede aumentar laesperanza de vida de animales sanos o humanos como regla general. Dietéticosuplementación con vitamina E ( -tocoferol) o vitamina C(ácido ascórbico) acortó significativamente la vida útil de las aves de cola corta.ratones de campo231. De manera similar, el tratamiento de ratones macho con nutracéuticosmezcla cal enriquecida en antioxidantes fue ineficaz para extenderesperanza de vida232. Además, como se describe en una revisión reciente de Bjelakovicet al., revisión sistemática y metanálisis de un gran número deensayos clínicos aleatorizados que evalúan los efectos de la suplementación dietéticacon varios antioxidantes ( -caroteno, vitamina A,vitamina C, vitamina E y selenio) en humanos no reveló ningunabeneficio general; de hecho, en algunos casos, hubo evidencia deaumento de la mortalidad que se produce en respuesta a estos agentes233. SuprLos efectos perjudiciales de la suplementación con antioxidantes pueden resultar desupresión inapropiada de las funciones de señalización normales ROSjugar en las células, incluso en poblaciones de células cruciales como el tallocélulas234.

Eliminación selectiva de células senescentes por fármacos senolíticos

La senescencia celular se refiere a la detención permanente del crecimiento celular,que puede ser inducido por múltiples factores estresantes, incluidos lospasaje, desgaste de los telómeros, estímulos mitóticos inapropiados yinsulto genotóxico235. Se piensa que la senescencia juega un papel importantepapel en la supresión de tumores en mamíferos236,237. Sin embargo, senescentelas células desarrollan un fenotipo secretor alterado (denominado SASP)caracterizado por la liberación de factores tales como proteasas, crecimientofactores, interleucinas, quimiocinas y remodelación extracelularproteinas238. Con el avance de la edad, las células senescentes se acumulan en variostejidos239–241y potencialmente contribuir a estados patológicos, comofactores que secretan inducen inflamación crónica, pérdida de funciónen células progenitoras y disfunción de la matriz extracelular236,242. Elimpacto funcional de las células senescentesen vivoha sido un tema muy debatidotema de la biología del envejecimiento durante muchos años. Recientemente, los enfoques genéticospara eliminar las células senescentes en ratones, a través de la activaciónde un "gen suicida" inducible por fármacos243. Agotamiento de las células senescentes en unmodelo de ratón progeroide retrasó sustancialmente la aparición de múltiplesfenotipos relacionados con la edad, incluida la lordocifosis (una medida de sarcopenia en este modelo), cataratas, pérdida de tejido adiposo y deteriorofunción muscular243. Sin embargo, la supervivencia global de estos ratones fueno extendido sustancialmente por la eliminación de células senescentes, quizásporque el gen suicida no se expresó en el corazón o la aorta;Se cree que la insuficiencia cardíaca representa una de las principales causas de mortalidad.en esta cepa243. Un estudio histórico reciente de Bakeret al.presentadoque la eliminación de células senescentes naturales en no progeroidesratones mantuvieron la funcionalidad de varios órganos conla edad, la tumorigénesis letal tardía y la mediana de vida extendida enantecedentes genéticos C57BL/6 mixtos y puros en un 27 por ciento (p<0.001) y 24 por ciento (p<0.001), respectively244. Este estudio proporciona una muy fuerteevidencia de que la acumulación de células senescentes asociada con la edadhomenajes a las patologías asociadas a la edad y acorta la vida útil en WTanimales

Enfoques farmacológicos, a diferencia de los genéticos, para reducirlas células senescentes han planteado un gran problema técnico y conceptualdesafío. Un estudio reciente mostró que las células senescentes muestranmayor expresión de factores pro-supervivencia, responsables de suconocida resistencia a la apoptosis245. Curiosamente, pequeñas interferenciasSilenciamiento mediado por ARN (ARNip) de muchos de estos factores(efrinas, PI3Kδ, p21, BCL-xL y otros) asesinados selectivamentelas células senescentes, pero no se vieron afectadas las células en división y las células quiescentes.Estos siRNA se denominaron siRNA "senolíticos".245. Moléculas pequeñas(medicamentos senolíticos) dirigidos a los mismos factores que también eliminan selectivamentecélulas senescentes. De 46 agentes probados, dasatinib y quercetinafueron particularmente efectivos en la eliminación de células senescentes. Dasatinib, utilizado en el tratamiento del cáncer, es un inhibidor de múltiplestirosinasquinasas246. La quercetina es un flavonol natural que inhibe PI3K,otras quinasas y serpinas247,248. Eliminación preferencial de dasatinibpreadipocitos humanos senescentes, mientras que la quercetina fue más eficazcontra células endoteliales humanas senescentes y hueso senescentecélulas madre mesenquimales murinas derivadas de médula (BM-MSC).La combinación de dasatinib y quercetina fue eficaz en la selectivamuerte de BM-MSC senescentes, preadipocitos humanos ycélulas endoteliales245. La combinación fue más efectiva para matarfibroblastos embrionarios de ratón senescentes en comparación con cualquiera de los fármacossolo. Tratamiento de ratones WT cronológicamente envejecidos, expuestos a radiaciónratones WT y progeroidesErcc1ratones hipomórficos conla combinación de dasatinib y quercetina redujo la cargade células senescentes. Después del tratamiento farmacológico, los ratones WT viejosmostró una función cardíaca mejorada y reactividad vascular carotídea, los ratones irradiados mostraron una capacidad de ejercicio mejorada, yprogeroideErcc1-/Δlos mutantes demostraron un retraso de la edad relacionadasíntomas y patologías245. De manera similar, un estudio reciente de Changet al.identificó ABT263 (Navitoclax, un inhibidor específico de laproteínas antiapoptóticas BCL-2 y BCL-xL) como otro potenteagente senolítico249. ABT263, que se utiliza para el tratamiento decánceres múltiples250–252, indujo la apoptosis y mató selectivamentecélulas senescentes de una manera independiente del tipo o especie celular249. En cultivo, fibroblastos pulmonares humanos senescentes (IMR90), humanoscélulas epiteliales renales y fibroblastos de embrión de ratón (MEF) fueronmás sensibles al tratamiento ABT263 que sus contrapartes no senescentes 249. Por el contrario, otro estudio encontró que ABT263no es un senolítico de amplio espectro; en cambio, actúa en un tipo específico de célulamanera253. En este estudio, se encontró que ABT263 es senolíticoen células de la vena umbilical humana (HUVEC), células IMR90 y MEF,pero no en preadipocitos primarios humanos253.

Tratamiento de ratones irradiados o envejecidos naturalmente con ABT263no solo redujo la carga de células senescentes, incluidas lasentre las células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea y el músculopoblaciones de células madre (MuSC), sino que también suprimió la expresiónde varios factores SASP y rejuveneció la función de los ancianosHSC y MuSC249. Estos resultados, junto con la impresionanteresultados obtenidos en modelos genéticos descritos anteriormente, indicanque los fármacos senolíticos pueden tener un papel en la mejora de la función tisulardurante el envejecimiento. Sin embargo, algunos fármacos senolíticos están asociados conefectos secundarios tóxicos, como trombocitopenia y neutropenia en elcaso de ABT263, que son importantes obstáculos potenciales en su uso comoterapias antienvejecimiento. Estas toxicidades pueden mitigarse un poco siestos medicamentos se pueden administrar de forma intermitente, en lugar de crónicamente, para lograr sus efectos senolíticos.Los principales resultados relacionados con las moléculas pequeñas discutidas en esterevisión se resumen enFigura 2.

De los organismos modelo a los humanos: los desafíos dedetección de medicamentos antienvejecimiento

Varios medicamentos han demostrado ser muy prometedores en el laboratorio.instalándosemejorar la salud y la esperanza de vidade múltiplesespecies, incluidos los ratones, lo que plantea la posibilidad de quela terapia farmacológica antienvejecimiento en personas puede ser posible. Cómonunca, la detección de nuevas moléculas pequeñas con efectos anti-envejecimiento enmamíferos de manera imparcial representa un enorme, potencialmentedesafío insuperable. Alternativamente, ya que es claroque varias vías celulares afectan la longevidad en un evolutivamentemanera conservada, los modelos de invertebrados pueden ser muy útiles paratales esfuerzos de detección. Sin embargo, algunos factores moleculares conocidoscon efectos importantes en la esperanza de vida de los mamíferos (e.g.GH) no sonbien conservado entre invertebrados y mamíferos. Como consecuencia,esfuerzos de detección de moléculas pequeñas que se basan exclusivamente en el uso delos invertebrados probablemente extrañarán los medicamentos con efectos potentes en los mamíferosenvejecimiento. Además, muchas de las características fisiológicas clave delos humanos y otros mamíferos no están bien modelados en invertebrados,ya que estos últimos carecen de tejidos específicos como el corazón y el riñón y complejossistemas endocrino, nervioso y circulatorio que son objetivos crucialesdel envejecimiento de los mamíferos y las patologías relacionadas con la edad. La mayoría de los invertebradoslos modelos de envejecimiento poseen capacidades regenerativas limitadas yrecapitular de forma incompleta procesos como la renovación de células madre,que se requieren para los mecanismos de reparación de tejidos que mantienenhomeostasis de los tejidos en los mamíferos, para mantener la función de los órganosdurante años y décadas.

El desarrollo de nuevos sistemas de envejecimiento de vertebrados de vida más corta.podría ser tremendamente beneficioso en la detección de fármacos con anti-envejecimientoactividades. En este contexto, varias características de la naturalezaKillfish turquesa africano vertebrado de vida corta (N. furzeri) hacereste organismo un sistema modelo atractivo para estudiar varios aspectosdel envejecimiento de los vertebrados y potencialmente como un sistema de detección de drogas254–258. Recientemente, utilizando unde novo-genoma ensamblado y CRISPR/Cas9tecnología, Harelet al.describió una plataforma de genotipo a fenotipoformulario enN. furzeri, abriendo la posibilidad de detección de genesmutaciones y fármacos que aumentan la esperanza de vida en este organismo en unmoda integradora259. Una de las principales limitaciones actuales deN. furzeriesla necesidad de viviendas individuales en los estudios de envejecimiento, aumentando considerablementecostos de crianza. Además, es posible que algunos de los factoresmodular el envejecimiento en peces y otros vertebrados de sangre fría puede serdiferentes a las de los mamíferos.

Aunque los ratones recapitulan fielmente muchos aspectos del envejecimiento humanoy enfermedades asociadas con la edad, su uso en la detección/prueba primariade un gran número de posibles compuestos antienvejecimiento no es factibledebido a los altos costos asociados. El uso de progeroidesmodelos, comoErcc1hipomorfos oLmnamutantes, con aceleradorpatologa y corta vida til, podra permitir la evaluacin demuchos más compuestos de los que podrían probarse razonablemente en WTratones260,261; sin embargo, ya sea que tales animales sufran o no de envejecimientoper sees un tema muy debatido262,263. Así mismo, es posible quedelineación rigurosa de marcadores sustitutos apropiados del envejecimiento –e.g.aumento de la expresión de p16264o alteración de la metilación del ADN(ADN)265– puede permitir la evaluación inicial de un gran número decompuestos en ratones para posibles efectos antienvejecimiento, sin lanecesidad de realizar estudios de vida útil largos y costosos en muchos diferentescohortes, cada una tratada con diferentes candidatos anti-envejecimientocompuestos. En este sentido, el grupo Horvath ha desarrollado unenfoque que permite la estimación de la edad de la mayoría de los tejidos y célulastipos basados ​​en alteraciones asociadas con la edad en los niveles de ADNm en 353sitios CpG266. Según el conocimiento del autor, las pantallas de longevidad usandomarcadores sustitutos como DNAm no se han intentado enratones.

Hasta la fecha, the descubrimiento de compuestos antienvejecimientoha sido hasta ahorallevado a cabo a través de dos enfoques básicos. Uno de ellos es fenotípico,definido como el cribado de compuestos en modelos celulares o animalespara identificar fármacos que confieren los efectos biológicos deseados,i.e.esperanza de vidaextensión267,268. Aunque este enfoque ha demostrado ser enormementevalioso en muchas áreas de la investigación bioquímica, identificando fármacosque puede modular la esperanza de vida requiere más tiempo, es más complejo,y caro que para muchos otros fenotipos267,268. Además,dilucidar el mecanismo de acción de los agentes identificados en talesfenotípicas, las pantallas de "caja negra" representan un desafío formidable,aunque las poderosas herramientas genéticas disponibles en modelos de invertebradospuede facilitar tales esfuerzos. Un sistema actualmente infrautilizado concon respecto a las pantallas de longevidad basadas en moléculas pequeñas es la incipientelevadura,S. cerevisiae.Se han caracterizado dos formas distintas de envejecimientoen este organismo, replicativo y cronológico (basado en la población)269. En principio, cualquiera podría servir como base para las pantallas.de compuestos antienvejecimiento, aunque el envejecimiento cronológico es mucho mássusceptible de análisis de alto rendimiento. Un enfoque complementarioimplica la detección basada en objetivos para moduladores de vías conocidaso fuertemente sospechoso de modular la tasa de envejecimiento267. Sin embargo, pordefinición, es poco probable que tales esfuerzos identifiquen nuevos factores celularesy vías implicadas en la longevidad

Para abordar estas complicaciones, un enfoque holístico, que involucreesfuerzos en invertebrados, células de mamíferos y ratones,podría representar una poderosa combinación en la búsqueda de anti-envejecimientocompuestos. Con las importantes advertencias mencionadas anteriormente, los invertebradosse puede usar de manera eficiente para la detección primaria de miles de compuestospara identificar algunos candidatos seleccionados con potencial anti-envejecimientoefectos para pruebas adicionales en ratones. En este contexto, en nuestro Centro, soportadopor la Fundación Glenn para la Investigación Médica, los compuestos sonexaminados por su capacidad para aumentar la esperanza de vida y la salud endrosófilayC. elegansy para mejorar la resistencia al estrésen fibroblastos de mamíferos, un correlato de la longevidad en los mamíferos270. Los compuestos que son eficaces en todos estos ensayos son candidatospara una evaluación mecanicista más profunda y para más pruebas enratones (figura 3).

Un desafío relacionado en la investigación del envejecimiento en la actualidad es la falta de primatessistemas modelo con una vida útil razonablemente corta para pruebas preclínicasde fármacos antienvejecimiento candidatos. El modelo más utilizado, elmono rhesus, vive de tres a cuatro décadas20. Otro primate,el tití común, tiene varias ventajas sobre los monos rhesusen términos de tamaño, disponibilidad y otras características biológicas271. 

Figura 3.El enfoque que se sigue en la Universidad de Michigan para laidentificación de compuestos con potenciales efectos anti-envejecimiento.

Fármacos identificados por su capacidad para aumentar la duración de la salud y la esperanza de vidaendrosófilayCaenorhabditis elegansy para aumentar el estrésresistencia en fibroblastos de mamíferos son candidatos potenciales paraevaluación mecanicista más profunda y pruebas en ratones.

Debido a su pequeño tamaño, los titíes generalmente cuestan menos para alimentary casa en comparación con el mono rhesus. Además, eltití tiene un período de gestación de ~ 147 días y por lo general danacimiento a 2-3 crías por parto. Algunos rasgos de tití másse asemejan mucho más a las de los humanos que a las de los rhesus, incluyendosu perfil de susceptibilidad a la enfermedad. En Europa, el tití se utilizacomo una especie no roedor para la evaluación de la seguridad de los medicamentos y la toxicología271. En este sentido, en un informe reciente, Tardifet al.describió la dosificacióncambios en el procedimiento, la farmacocinética y la señalización aguas abajopara la administración de rapamicina a titíes272. Sin embargo, sula vida útil máxima es de ~ 17 años, más corta que el mono rhesus,pero aún muy poco práctico para probar intervenciones farmacológicasdestinados a prolongar la longevidad. El desarrollo de nuevoslos modelos de envejecimiento de mamíferos además del ratón serían extremadamenteútil para dilucidar mejor los procesos biológicos subyacentesenvejecimiento de los mamíferos y para acelerar la traducción de farmacológicointervenciones desde el laboratorio hasta el uso clínico real enhumanos

Un modelo a tener en cuenta en este sentido son los perros, que comparten suambiente con humanos273. Además, los perros están relativamente bienentendidos con respecto al envejecimiento y la enfermedad, exhiben una gran heterogeneidaddiversidad en el tamaño del cuerpo y la esperanza de vida, y proporcionan una gran reserva de genéticadiversidad. Los perros podrían representar un modelo relativamente económico.sistema, particularmente si algunos dueños de perros estaban dispuestos a probar candidatosMedicamentos para prolongar la vida que habían sido previamente validados.en modelos de invertebrados y roedores. De hecho, la identificación de intervencionesque pueden promover la salud y la esperanza de vida en los perros pueden representaruna excelente entrada para lograr los mismos objetivos en humanos.En este contexto, Matthew Kaeberlein y Daniel Promislow en elLa Universidad de Washington en Seattle ha lanzado una prueba pilotocon 30 perros para probar la eficacia de la rapamicina enmejorar la salud general y prolongar la vida útil en perros grandes quesuele sobrevivir de 8 a 10 años274. 

Las pruebas de compuestos antienvejecimiento candidatos en humanos representanun reto enorme112. Es muy poco probable que los productos farmacéuticosSe puede persuadir a las empresas para que participen en décadas de investigación clínica.ensayos de medicamentos antienvejecimiento candidatos con vida útil como unpunto final La evaluación de fenotipos sustitutos a corto plazo, comocomo marcadores moleculares o defectos asociados con la edad, como deteriororespuestas a la vacunación75, puede permitir la evaluación clínica inicial decandidatos a compuestos antienvejecimiento en un plazo más razonable.

Conclusión

Desde la antigüedad, la humanidad ha soñado con intervenciones pararetardar el proceso de envejecimiento y prolongar la vida útil. Sin embargo, solo en elera moderna ha progresado la investigación del envejecimiento biológico hasta el puntodonde las intervenciones que retrasan el envejecimiento humano eventualmente pueden representarenvió una posibilidad real. Acumulación de trabajo en modelos de invertebradosy roedores ha identificado una lista cada vez mayor de moléculas conla capacidad de prolongar la vida útil y promover la salud en la vejez en mammales Dado el vínculo íntimo entre el envejecimiento y la enfermedad, estos fármacospuede mejorar dramáticamente la salud humana si los principales desafíos ensu prueba e implementación pueden superarse.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.Información de la concesiónEl trabajo en nuestro laboratorio cuenta con el apoyo de la Fundación Glennpara investigación médica, subvención de los Institutos Nacionales de SaludR01GM101171 (DL), subvención del Departamento de Defensa OC140123 (DL),el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de laInstitutos Nacionales de Salud bajo el premio UL1TR000433, y elJohn S. y Suzanne C. Munn Cancer Fund de la Universidad deCentro Integral de Cáncer de Michigan. Algunos gráficos en ellas cifras fueron obtenidas y modificadas de Servier Medical Art deServier. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos yanálisis, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.Expresiones de gratitudAgradecemos al Dr. Richard A. Miller y a los revisores por su críticacomentarios sobre este manuscrito y disculpas a los investigadores cuyosel trabajo no fue citado debido a limitaciones de espacio.

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