Francisella y anticuerpos parte 2

4.2. Inicio de respuestas inmunes

Si la clave para la unión de los componentes del complemento a la superficie de F. tularensis es de hecho una consecuencia de la interacción previa entre la bacteria y el anticuerpo, entonces los anticuerpos ya influyen o controlan la interacción primaria de la bacteria con la célula huésped. Si solo se consideran las interacciones primarias entre el huésped y el patógeno, los isotipos de anticuerpos naturales controlarán la naturaleza de la infección.

La relación entre las bacterias y la inmunidad es muy estrecha. Si bien a menudo pensamos en las bacterias como patógenos aterradores, no todas las bacterias son malas. Por el contrario, algunas bacterias son buenas y nos ayudan a mantener una buena salud inmunológica.

Primero, las bacterias juegan un papel clave en nuestro intestino. Hay una gran cantidad de bacterias en nuestros intestinos. Por un lado, pueden ayudarnos a digerir los alimentos y, por otro lado, también pueden mejorar nuestra inmunidad. Estas bacterias interactúan con nuestro sistema inmunológico para ayudarnos a encontrar y destruir patógenos para mantenernos saludables.

En segundo lugar, algunas bacterias tienen propiedades antibióticas que nos ayudan a combatir algunas enfermedades. Por ejemplo, ciertas bacterias del ácido láctico pueden ayudarnos a protegernos contra los resfriados, la gripe y otras enfermedades. Estas bacterias producirán sustancias antibacterianas, que pueden inhibir el crecimiento de bacterias malas, para mantener nuestra salud.

Por lo tanto, no podemos simplemente considerar a todas las bacterias como desfavorables. Deberíamos estar agradecidos por esas bacterias buenas para nosotros. Necesitamos promover el crecimiento de estas bacterias beneficiosas a través de una dieta y un estilo de vida saludables para aumentar nuestra inmunidad.

En conclusión, la relación entre las bacterias y la inmunidad es muy importante. Comprender las bacterias beneficiosas y cómo promover su crecimiento es fundamental para nuestra salud. Adoptemos activamente las bacterias, desarrollemos una relación con ellas y mantengamos una buena salud inmunológica. Entonces, desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad para resistir los virus. Cistanche puede mejorar significativamente nuestra inmunidad porque los polisacáridos en Cistanche pueden regular la respuesta inmune del sistema inmunológico humano y mejorar la inmunidad de las células inmunes. Capacidad de estrés, mejora el efecto bactericida de las células inmunes.

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Esta opinión se refiere a la distribución de los receptores del complemento (CR) y los receptores Fc de los tipos de células de mamíferos. Mientras que los macrófagos y los monocitos expresan receptores CR1, CR3 y CR4 complementarios en sus superficies, las células dendríticas foliculares expresan los receptores CR1, CR2 y CR3, y las células B expresan solo los receptores CR1 y CR2 [108]. De manera similar, los tipos de receptores Fc (FcR) para IgG y para otros isotipos de Ig conmutados se expresan predominantemente en las células fagocíticas, incluidos los neutrófilos y los granulocitos eosinófilos, pero la IgM que se une a FcµR se expresa selectivamente solo en los linfocitos T y B y el asesino natural (NK) células en humanos y exclusivamente en células B en ratones [109,110]. La señalización de FcµR es fundamental no solo para la supervivencia y activación de las células B, la homeostasis de IgM y la regulación de la respuesta inmunitaria humoral, sino también para la resolución de infecciones [109,111–113].

Los anticuerpos naturales del isotipo IgM son componentes críticos durante la interacción primaria de Francisella con neutrófilos y macrófagos humanos. La IgM natural se une a los polisacáridos de la superficie capsular y del antígeno O de F. tularensis y activa la cascada clásica del complemento a través de C1q. A esto le sigue la C3-opsonización de la bacteria. Francisella opsonizada por fragmentos del complemento C3 finalmente es fagocitada por neutrófilos humanos a través de CR1 y CR3 actuando en conjunto y por macrófagos derivados de monocitos humanos a través de CR3 y CR4 [114,115].

El receptor de antígeno de superficie IgM y CR1/2 de las células B son necesarios para la internalización de Francisella dentro de las células B [20]. Por lo tanto, los anticuerpos IgM naturales que opsonizan los componentes de la superficie de Francisella inician la cascada clásica del complemento a través de C1q y promueven la internalización de Francisella a través de diferentes receptores del complemento de manera específica para los fagocitos. La internalización de Francisella en la célula fagocítica es un paso previo tanto para la diseminación como para la progresión de la infección, por un lado, y la presentación del antígeno a los linfocitos T, por el otro.

La importancia de que las células B1a completamente funcionales produzcan anticuerpos IgM naturales se ha demostrado utilizando ratones µMT-/-, que carecen de la cadena µ en el desarrollo de células B [116]. Los ratones µMT-/-, que no tienen células B maduras, muestran una mayor susceptibilidad a la infección primaria con LVS, así como una menor resistencia a la infección secundaria y una mayor susceptibilidad a la infección con la cepa virulenta SchuS4 de F. tularensis, que los ratones de tipo salvaje [ 117, 118].

Por lo tanto, los anticuerpos IgM, como el primer isotipo de anticuerpo que aparece durante la evolución, así como durante la ontogenia, y el primer isotipo que responde a la estimulación antigénica, podrían ser líderes en la respuesta inmune. Se ha demostrado, utilizando un modelo murino e inmunógenos de modelo clásico, que la unión del complemento al anticuerpo IgM específico del inmunógeno mejora las respuestas celulares humorales pero no las dependientes de células T [119]. IgM, similar a IgG3, ya que ambos son isotipos de anticuerpos naturales dominantes, regula la respuesta de anticuerpos a través del complemento y los receptores de complemento 1 y 2 (CR1/2) expresados ​​tanto en las células B como en las células dendríticas foliculares [120].

Como se presentó anteriormente, Francisella interactúa directamente con las células B murinas peritoneales [18–20,121] y, tan pronto como 12 h después de la infección, los ratones libres de gérmenes y patógenos específicos infectados con F. tularensis producen clones de anticuerpos inducidos por la infección que reaccionan con proteínas de F. tularensis y que tienen el carácter de anticuerpos naturales. De acuerdo con los datos de la literatura, caracterizamos su perfil funcional como inductores de la restauración de la homeostasis (Tabla 1). También sugerimos que un mecanismo de defensa filogenéticamente estabilizado que utiliza especificidades de anticuerpos inducidas por infección temprana puede activarse no solo para eliminar un patógeno sino también para eliminar los desechos y residuos moleculares de las células propias dañadas por la infección [98].

4.3. Respuesta inmune adaptativa: funciones de los anticuerpos

Las funciones de los anticuerpos dentro del marco de los mecanismos inmunitarios están especificadas por la estructura de la molécula del anticuerpo y por los receptores de anticuerpos celulares, que aseguran la transducción de señales y la respuesta celular. Las moléculas de anticuerpo poseen dos dominios funcionales. El fragmento de unión a antígeno (Fab) confiere especificidad antigénica. El fragmento Fc (fragmento cristalizable), generalmente conocido también como fragmento constante, impulsa otras funciones del anticuerpo. Las variantes del fragmento Fc, isotipos IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, tienen características estructurales únicas que afectan la función del anticuerpo.

Además, el isotipo IgG tiene cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y el isotipo IgA tiene dos subclases (IgA1 e IgA2) [122]. Las funciones efectoras específicas se activan mediante la unión de una molécula de anticuerpo al receptor apropiado en el tipo de célula específico, al que se une el dominio Fc del anticuerpo [123,124]. Estos sensores incluyen tanto los FcR clásicos como los receptores de lectina de tipo C (CLR) no clásicos, que se expresan de manera diferencial en los subconjuntos de células inmunitarias. La orientación de la función de los anticuerpos se especifica aún más mediante la modificación postraduccional de los FcR [125].

Una base molecular tan compleja de la expresión de la función de los anticuerpos permite responder a innumerables dianas moleculares y celulares que podrían comprometer la integridad del organismo vertebrado. Si aceptamos una clasificación simple de las funciones de los anticuerpos, entonces los anticuerpos son capaces de neutralizar la entrada de patógenos en la célula y su replicación, neutralizando los factores de virulencia microbianos, asegurando la captación de antígenos, induciendo la activación del complemento mediada por anticuerpos o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y realizando la detección de anticuerpos. fagocitosis celular dependiente, así como desgranulación de granulocitos mediada por anticuerpos y liberación de mediadores vasoactivos, quimioatrayentes y citoquinas. El lado oscuro de sus efectos puede implicar la mejora de la enfermedad dependiente de anticuerpos al alterar la orientación de los mecanismos de defensa inmunitaria [126].

En conjunto, los datos obtenidos de diferentes modelos de infección por F. tularensis sugieren que los anticuerpos contra los componentes estructurales de F. tularensis participan tanto en la fase innata como en la adaptativa de la respuesta inmunitaria. Las funciones de los anticuerpos de isotipo IgM producidos por las células B1a dominan durante la respuesta inmunitaria innata [96,127], mientras que las funciones de otros isotipos parecen ser necesarias durante la fase adaptativa de la respuesta inmunitaria contra F. tularensis.

Los resultados de un estudio de Furuya et al. mostró que los ratones IgA-/- eran más susceptibles que los ratones IgA plus/plus a la infección intranasal por F. tularensis LVS que comenzó en la segunda semana posterior a la infección, a pesar de desarrollar niveles más altos de anticuerpos de isotipo anti-LVS total, IgG e IgM en el lavado broncoalveolar [128].

Además, una comparación de la vacunación por diferentes vías (intradérmica versus intranasal) sugiere la participación de los anticuerpos de isotipo IgA en la eficacia protectora contra el efecto letal de la infección por F. tularensis [129,130].

La eficacia protectora del isotipo de anticuerpo IgA parece involucrar un evento complejo que abarca, entre otras cosas, las respuestas celulares de IFN- [128]. Los experimentos con lipopolisacáridos de F. tularensis demostraron además el papel de la IgA en el cambio de clase de IgG después de la vacunación con lipopolisacáridos. Este efecto modulador, demostrado en ratones IgA-/-, puede superarse mediante la inmunización con bacterias enteras [131].

El isotipo de anticuerpo IgG domina durante la respuesta adaptativa a la infección natural por F. tularensis (es decir, a partir de la segunda semana después de la infección) en humanos. Tal conclusión está respaldada por numerosos estudios, discutidos colectivamente en una revisión de Maurin et al. [63]. Entre las subclases de IgG, prevaleció la subclase IgG2, habiéndose diagnosticado en el 92,9 por ciento de los pacientes con tularemia confirmada serológicamente.

Los niveles séricos de IgG2 prevalecieron sobre los de IgG1 e IgG3, y el nivel de IgG4 estuvo por debajo del nivel de detección [66]. Los efectos de los anticuerpos IgG durante la fase adaptativa de la inmunidad se producen principalmente a través de receptores para sus fragmentos Fc. El reconocimiento de un inmunógeno dirigido por FcR tiene un impacto significativo en la expresión de los mecanismos de defensa inmune. Selección de una cepa vacunal viva de F. tularensis inactivada usando IgG2a anti-F de ratón. tularensis LPS mAb sobre FcR en sitios de la mucosa (a través de la inmunización intranasal) mejora la producción de IgA específica de inmunógeno y confiere protección contra la infección posterior de una manera dependiente de IgA. Además, mejora la protección contra la cepa SchuS4 altamente virulenta de F. tularensis.

Dos tipos de FcR, específicamente FcgammaR y FcR neonatal, son cruciales para esta protección [132]. Se ha demostrado que se produce un efecto similar a la inducción de una respuesta protectora como la utilización de F. tularensis inactivada opsonizada después de la aplicación intranasal independiente de IgG2a anti-F. tularensis mAb y cepa vacunal viva de F. tularensis inactivada [133]. Este diseño de estudio también mostró un aumento en la protección contra desafíos posteriores de F. tularensis que depende de FcR y requiere un vínculo físico entre el anticuerpo monoclonal y el inmunógeno de F. tularensis inactivado [133].

Si el papel de anti-F. tularensis durante la fase innata murina de la respuesta inmunitaria dependen principalmente de la activación del complemento, por lo que dicha dependencia no se ha demostrado utilizando sueros obtenidos durante la fase adaptativa de la respuesta inmunitaria o utilizando sueros convalecientes. En este caso, el efecto protector de los anticuerpos anti-Francisella es independiente de la activación del complemento pero se demostró la dependencia de los receptores Fc y la fagocitosis [134].

Estudios sobre una combinación de inmunógeno de F. tularensis inactivado y sueros inmunes o anti-F. tularensis mAb ha revelado efectos moduladores en los mecanismos inmunitarios adaptativos, a partir de una mejor protección contra el desafío posterior de F. tularensis, además de incluir una unión e internalización mejoradas de F. tularensis inactivado por células presentadoras de antígenos mediante la participación de diferentes tipos de FcR, dendríticos mejorados la maduración celular, un período prolongado durante el cual las células presentadoras de Ag estimulan las células T y la cinética modulada del transporte de inmunógenos de F. tularensis inactivados desde la periferia a los tejidos linfoides [132–134].

La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos antibacterianos (ADCC) es un mecanismo inmunitario complejo que puede limitar la proliferación de patógenos microbianos dentro del organismo infectado. La regulación a la baja de la proliferación microbiana se efectúa a través de la limitación de la proliferación microbiana dentro de las células [135] o directamente al matar las bacterias libres [136]. A diferencia del complemento, que también lisa los objetivos pero no requiere ninguna otra célula, la ADCC requiere una célula efectora que interactúe predominantemente con los anticuerpos IgG unidos a la superficie de las células objetivo. En este sentido, la ADCC, que utiliza el anticuerpo como componente crítico, es independiente del sistema del complemento. La célula efectora típica en ADCC es una célula NK que expresa un receptor Fc. Sin embargo, otros tipos de células, como macrófagos, neutrófilos o eosinófilos [137], así como otros isotipos de anticuerpos, también pueden mediar en la ADCC antibacteriana [138].

Las células NK que tienen receptores Fc apropiados se unirán al anticuerpo correspondiente y liberarán proteínas, como perforina y granzimas, que provocan la lisis de la célula infectada. Uno de los modelos de Francisella, F. novicida ∆fopC, permitió documentar la inhibición mediada por perforina de la replicación de LVS de F. tularensis en macrófagos al mismo tiempo que identificó las células NK como el tipo crítico de células productoras de perforinas [139]. Este es uno de los ejemplos donde anti-F. los anticuerpos tularensis limitan la proliferación de bacterias dentro del cuerpo a través del mecanismo ADCC. Nuestros datos no publicados de la década de 1980 sugirieron la existencia de una limitación mediada por ADCC de la proliferación de F. tularensis en macrófagos. Las células de bazo no adherentes aisladas de ratones vacunados 21 días después de la vacunación limitaron el número de F. tularensis en los cultivos de macrófagos peritoneales infectados in vivo de ratones sin tratamiento previo, pero solo cuando los sueros de ratones vacunados se añadieron a los cultivos.

4.4. Valor protector de Anti-F. tularensis Anticuerpos

En los primeros estudios, la contribución de los anticuerpos a la protección del huésped contra F. tularensis parecía algo ambigua. Se ha demostrado que los anticuerpos transferidos pasivamente confieren protección contra F. tularensis subsp. holarctic, incluidas las cepas LVS, pero no contra F. tularensis subsp. cepas tularensis. Esto se documentó principalmente en el modelo de infección SCHU S4. En la actualidad, sin embargo, sigue existiendo controversia en cuanto a la contribución de las células B a nivel molecular a la inmunidad protectora contra las infecciones por F. tularensis.

Se considera tanto la producción de citoquinas que afectan el perfil funcional de las células inmunocompetentes como la producción de moléculas de anticuerpos capaces de modular los mecanismos efectores de la inmunidad. Recientemente, ha quedado claro que los anticuerpos específicos contra F. tularensis utilizados para la inmunización pasiva pueden proteger hasta cierto punto contra la infección letal por F. tularensis. Los primeros estudios que utilizan sueros inmunes ya han demostrado la indiscutible eficacia protectora de los componentes humorales del suero [140-142]. Estudios posteriores demostraron que la infección natural y la inmunidad protectora mediada por células y humoral de larga duración inducida por la vacunación; sin embargo, la inmunidad humoral proporcionó protección solo contra las cepas que tenían una virulencia reducida [143,144].

Por esta razón, el interés se ha centrado en el estudio de los mecanismos de inmunidad mediada por células. Con el cambio de milenio, varias publicaciones estimularon de nuevo el interés por seguir estudiando la inmunidad humoral en la tularemia [145–148]. Diferentes modelos de tularemia experimental dieron lugar a conocimientos básicos sobre el valor protector de los anti-F. anticuerpos tularensis. La transferencia pasiva de inmunidad por anticuerpos específicos contra F. tularensis proporcionó evidencia directa de que, debido a la presencia de anticuerpos específicos de patógenos, esto beneficiará al huésped durante la infección causada por patógenos intracelulares [149].

Sin embargo, no se obtuvo protección en ratones BALB/c contra la infección pulmonar por F. tularensis mediante la transferencia de suero de F. tularensis subsp. animales holárticos inmunes a LVS [150]. La transferencia pasiva de sueros inmunes también protegió a los ratones inmunocomprometidos hasta cierto punto. Los ratones irradiados con radiación gamma subletal (3Gy) fueron protegidos contra dosis letales bajas de F. tularensis LVS, así como contra la vacuna soviética original cepa 15, que es más virulenta para los ratones que la cepa LVS [151]. El efecto protector de los anticuerpos anti-Francisella depende de la producción de IFN-gamma y de la opsonofagocitosis mediada por Fc R y es independiente de la activación del complemento. Esto podría sugerir un papel dominante de ADCC en la eficacia protectora contra la infección por F. tularensis [134].

4.5. Respuesta Inmune Secundaria: Células B y Anticuerpos

La protección pasiva de los ratones irradiados subletalmente contra la infección primaria por F. tularensis LVS también protegió a los ratones que sobrevivieron a la infección primaria por LVS contra otros desafíos secundarios con una cepa altamente virulenta de F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Mientras tanto, sobrevivieron significativamente menos ratones que solo fueron vacunados con LVS sin una transferencia pasiva inicial de inmunidad [151,152]. Por tanto, la participación inicial de la respuesta inmunitaria humoral frente a la infección por F. tularensis parece desempeñar un papel importante en una respuesta protectora secundaria eficaz. Las infecciones parenterales intradérmicas e intraperitoneales por F. novicida de ratones de tipo salvaje o ratones knockout para células B no tuvieron un impacto apreciable en la supervivencia después de un desafío letal posterior con F. novicida, lo que demuestra que las células B, si no los anticuerpos séricos, juegan un papel importante en el control de F. Infecciones por novicida en ratones [153]. Los estudios han demostrado que, en la construcción de vacunas contra la tularemia, también se debe dar énfasis a la inducción de inmunidad humoral, que participa en una respuesta inmune protectora. Esto se evidencia en un estudio con una vacuna combinada que contiene ingredientes que inducen las ramas humoral y celular de la inmunidad y protegen contra desafíos intranasales e intradérmicos letales con cepas de F. tularensis de tipo salvaje Schu S4 /tipo A/ y FSC 108 /tipo B / [154].

5. Conclusiones

Los datos experimentales presentados en los estudios citados anteriormente documentan claramente que los anticuerpos deben ser una parte integral de la inmunidad inducida para que sea verdaderamente protectora. La protección contra la infección por F. tularensis requiere varios eventos discretos. Producción temprana de anti-F. el anticuerpo tularensis [98], que podría caracterizarse como un refuerzo de la opsonofagocitosis de los patógenos, es uno de los eventos clave en la inducción de la inmunidad adquirida contra los patógenos bacterianos. El segundo es el reconocimiento inmune innato y la activación de la presentación de antígenos. Como células presentadoras de antígenos, las células dendríticas, los macrófagos y las células B están equipadas con receptores que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos que median el reconocimiento inmunitario innato [4]. Otro eslabón en la cadena funcional de eventos que proporciona inmunidad protectora es la activación de células efectoras que eliminan bacterias de las células y tejidos del huésped infectado. El último evento protector deseable es el establecimiento de la memoria inmune. Los datos disponibles indican que los anticuerpos pueden iniciar, regular o mediar directamente estos eventos.

Existen varios enfoques para aprovechar la capacidad de los anticuerpos para crear medios de protección efectivos y seguros contra cepas altamente virulentas de F. tularensis. El más simple de estos es una combinación de inmunización pasiva y activa, que no solo elimina los efectos secundarios de la vacunación con cepas vivas, sino que también brinda una mayor protección contra los ataques virulentos posteriores. El segundo consiste en una generación de clones de anticuerpos IgM específicos de patógenos producidos por células B1a B, que se ha demostrado que inducen protección al asumir la interacción mutua de los mecanismos inmunes celulares y humorales [155], o en la preparación de clones de anticuerpos basados ​​en el conocimiento de los epítopos activadores de células B en las proteínas de F. tularensis [156].

Otro enfoque más sofisticado consiste en construir una proteína bacteriana combinada o una bacteria completa con componentes dirigidos (reubicados) de moléculas eucariotas, como fragmentos Fc de anticuerpos o el componente C3 del complemento, para proporcionar opsonofagocitosis dirigida de antígenos tularémicos o microbios completos e iniciar la respuesta protectora efectiva (ver, por ejemplo, Holland-Tummillo et al. [157].

Sin embargo, debemos repetir una vez más que, sobre la inmunoprofilaxis efectiva de la tularemia, todavía tenemos lagunas sustanciales en nuestro conocimiento sobre los mecanismos inmunes efectivos, su colaboración y el momento preciso durante las fases innata y adaptativa de la respuesta inmune, y los mecanismos moleculares bacterianos que interfieren. con respuestas inmunitarias inducidas. Por lo tanto, a pesar de varios estudios muy sofisticados sobre las interacciones mutuas entre el huésped y el patógeno a nivel celular y molecular, puede ser valioso realizar más estudios específicos sobre los mecanismos individuales de inmunidad que permiten la eliminación del microbio, incluido el papel de las células B y sus productos.

Contribuciones de autor:

Redacción: preparación del borrador original, KK y AM Ambos autores contribuyeron por igual al trabajo. Ambos autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Este trabajo fue financiado por el Ministerio del Interior de la República Checa, subvención número VJ01030003.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

Se ha renunciado a la revisión y aprobación éticas para esta publicación porque es un artículo de revisión que resume.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:

No aplica.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

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