Furman-2021-Aumento del tono frontal de dopamina E.pdf Parte 2

Es importante destacar que los ensayos de contexto primero (CF) y contexto último (CL), independientemente de si son selectivos o globales, no se distinguen por otros factores, como el conflicto durante la selección de respuestas.

El período de selección de reacción se refiere al tiempo de pensamiento y toma de decisiones que necesitamos cuando enfrentamos diferentes opciones. La memoria es la capacidad de nuestro cerebro para almacenar y recuperar información de experiencias y aprendizajes pasados. Puede que ambos no parezcan tener mucha conexión, pero están estrechamente relacionados.

En primer lugar, si el período de selección de respuestas es corto o largo a menudo depende de nuestra competencia en una tarea y de la cantidad de conocimientos previos que tengamos. Cuando estemos más familiarizados con una determinada tarea, encontraremos que el período de selección de respuesta al realizar esta tarea es más corto. Esto se debe a que nuestro cerebro ya almacena información relevante en la memoria a largo plazo y puede recuperar y aplicar esta información rápidamente. Por el contrario, cuando nos enfrentamos a algo nuevo y desconocido, necesitamos más tiempo para pensar para decidir porque necesitamos deliberar y comparar repetidamente en la memoria a corto plazo. Esto también afecta a nuestra memoria, ya que necesitamos almacenar nueva información en la memoria a corto plazo y luego convertirla en memoria a largo plazo, lo que puede consumir más tiempo y energía.

En segundo lugar, cuando trabajamos duro para mejorar nuestra memoria, también afecta indirectamente nuestro período de selección de respuestas. Por ejemplo, cuando aumentamos activamente nuestros conocimientos previos y nuestras capacidades de memoria leyendo libros, asistiendo a cursos y realizando entrenamiento de la memoria, encontraremos que cuando nos enfrentamos a nuevas tareas, el período de selección de respuestas es más corto porque podemos recuperar más rápidamente información relevante de memoria a largo plazo. Esto también fortalece nuestra confianza y mejora nuestra capacidad para controlar nuestros estados cognitivos y emocionales.

En resumen, existe una estrecha relación entre el período de selección de respuestas y la memoria. Aunque puede que nos lleve más tiempo tomar decisiones ante cosas nuevas, trabajando en mejorar nuestra memoria podemos mejorar nuestra eficiencia y precisión cognitiva, lo que nos facilitará tomar las decisiones correctas. Por lo tanto, animamos a todos a aprender activamente, mantener la curiosidad y explorar más a fondo, lo que ayudará a mejorar nuestro período de selección de respuestas y nuestra memoria, convirtiéndonos en una mejor versión de nosotros mismos. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Por ejemplo, las condiciones CF-G y CL-G incluyen una respuesta correcta que contiene el símbolo y la letra presentados durante la prueba. Además, como se señaló anteriormente, algunos ensayos globales contienen el mismo ítem tanto en la respuesta objetivo como en la frustrada para garantizar que los sujetos no puedan centrarse simplemente en uno, en lugar de en ambos. Análisis de comportamiento.

De acuerdo con estudios anteriores (Chatham y Badre, 2013; Chatham et al., 2014), nos centramos principalmente en el tiempo de respuesta (RT), en lugar de en la precisión. La precisión, como medida de resultado binaria (correcta/incorrecta), es relativamente insensible a los cambios en la eficiencia de la tarea. Si bien las verdaderas fallas de mantenimiento y control podrían reflejarse en cambios en la precisión, las ineficiencias no lo harían; en cambio, las respuestas simplemente se ralentizarían.

Para abordar la hipótesis de que el tolcapone debería reducir preferentemente el número de ensayos ineficientes, incluso si la proporción de ensayos finalmente correctos permanece sin cambios, utilizamos una medida sensible a la distribución de las respuestas entre los ensayos y, en particular, al número de respuestas ineficientes (RT largo). . Es de destacar que, si bien la RT refleja una combinación de factores, incluido el procesamiento visual temprano y la preparación motora, las demandas del procesamiento visual temprano coinciden en toda la tarea, y nuestro trabajo anterior ha confirmado que el tolcapone no acelera significativamente las respuestas motoras (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Por lo tanto, las demandas tempranas de procesamiento visual y preparación motora no deberían distinguir las condiciones de la tarea basadas en medidas relacionadas con RT. Todos los datos de comportamiento fueron preprocesados ​​antes del análisis. Debido a que el enfoque principal estaba en los tiempos de reacción, se eliminaron los datos que afectaban las mediciones estables de RT. Como se señaló anteriormente, 3 de los 11 sujetos excluidos fueron eliminados por no responder con una precisión mayor que la casualidad en todos los ensayos.

Para cada uno de los 49 sujetos retenidos, los primeros 10 ensayos de cada sesión se eliminaron de todos los análisis; Además, todos los ensayos incorrectos y cualquier ensayo con RT superiores a 5 desviaciones estándar fuera del RT medio para ese sujeto se excluyeron del análisis del RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Este umbral atípico se eligió para equilibrar dos preocupaciones: el deseo de evitar censurar los RT ineficientes, pero también el objetivo de evitar los RT muy largos confundidos por factores no relacionados con la tarea (por ejemplo, debido a no prestar atención a la pantalla de la computadora).

En todos los sujetos, solo se eliminó 1 ensayo por quedar fuera del rango de RT deseado. Se utilizó un modelo lineal de efectos mixtos para abordar los cambios relacionados con tolcapona en el RT medio. El modelo se construyó además para probar los efectos relacionados con el tolcapone en la distribución de RT (ver más abajo) para cada condición de tarea (Chatham et al., 2014), ya que medir el RT medio no aborda cambios potencialmente más sutiles en la distribución de RT entre manipulaciones experimentales. . Conceptualmente, los cambios en la eficiencia del mantenimiento o de la activación pueden no reflejarse en ensayos para los cuales estos procesos ya están optimizados.

Los ensayos con RT muy rápidos, por ejemplo, pueden reflejar fuertes procesos de mantenimiento y activación para los cuales cualquier manipulación puede tener pocos efectos beneficiosos observables. Por el contrario, los ensayos con RT muy lentos pueden reflejar procesos de activación y mantenimiento ineficientes que podrían mejorar con el fármaco. De manera similar, si tolcapone empeoró la eficiencia de la activación o el mantenimiento; estos efectos podrían ser más visibles en el extremo rápido de la distribución de RT.

Para medir dichos efectos, adoptamos un enfoque utilizado anteriormente con esta tarea (Chatham et al., 2014) para dividir los datos de RT para cada participante y condición en 10 deciles, ordenados por RT del más rápido al más lento, y usar los valores medios de RT por decil como variable dependiente en nuestro análisis. Este enfoque nos permitió evaluar los cambios relacionados con las drogas en la pendiente a través de los deciles ("pendiente RT"), así como el cambio medio en RT.

En el modelo, los factores incluían fármaco (tolcapone o placebo; tratamiento codificado), condición de tarea (CF-S, CF-G, CL-S o CL-G; suma codificada) y decil (1-10; ordinal) , así como todas las interacciones. Para tener en cuenta el posible efecto no lineal del tolcapone en la distribución de RT, se incluyó un conjunto comparable de términos de interacción para el decil2 ("decil al cuadrado"). Finalmente, las interacciones con el orden de la sesión de drogas (droga primero o última; suma codificada) se incluyeron como medida de control. Inicialmente, se construyó una estructura de efectos aleatorios máximos para minimizar los errores de tipo I (Barr, Levy, Scheepers y Tily, 2013).

Los efectos aleatorios incluyeron la intercepción del sujeto, así como las pendientes de la droga, la condición de la tarea y decil/decil2 y sus interacciones, y la correlación entre las pendientes aleatorias y la intercepción del sujeto. Este modelo no logró converger; así, siguiendo el protocolo descrito en (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), se eliminó la correlación entre pendientes e intersecciones aleatorias. Se calcularon pruebas F para efectos fijos utilizando el método de Satterthwaite para aproximar grados de libertad. Los análisis se realizaron utilizando las bibliotecas "lme4" (Bates et al., 2015) y "afex" (Singmann et al., 2018) en R (R Core Team, 2017).

La estimación de las medias y tendencias marginales, así como las pruebas z de seguimiento, se realizaron utilizando el paquete "medias" (Lenth, 2018). Para garantizar la integridad, también se analizó la precisión de las pruebas.

Un modelo binomial generalizado de efectos mixtos incluía los factores fijos fármaco, condición de la tarea y su interacción. Después de eliminar los términos para permitir la convergencia y evitar el ajuste singular, la estructura final de efectos aleatorios incluyó intersecciones aleatorias para el sujeto y pendientes aleatorias de la droga dentro del sujeto. Se utilizaron pruebas de índice de verosimilitud para determinar la importancia de los términos de efectos fijos.

Parámetros de resonancia magnética. La exploración por resonancia magnética se realizó en un escáner de resonancia magnética MAGNETOM Trio 3T de Siemens en el Centro de imágenes cerebrales Henry H. Wheeler, Jr. de la Universidad de California, Berkeley.

Las imágenes anatómicas consistieron en 160 cortes adquiridos utilizando un protocolo MP-RAGE ponderado T1-(TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, tamaño de matriz=256 x 256, tamaño de vóxel=1 mm3). Las imágenes funcionales en estado de reposo se obtuvieron mientras los sujetos estaban acostados tranquilamente con los ojos abiertos y consistieron en 35 cortes adquiridos con un protocolo de imágenes ecoplanares de gradiente (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, tamaño de matriz=96 x 96, tamaño de vóxel=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).Preprocesamiento de fMRI. El preprocesamiento de fMRI se realizó utilizando los paquetes de software AFNI (http://afni.nimh.nih.gov) y FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Las imágenes funcionales en estado de reposo se convirtieron al formato 4D NIfTI y se corrigieron en función de las compensaciones de tiempo de corte.
La corrección del movimiento se llevó a cabo utilizando el programa AFNI 3dvolreg, con el volumen de referencia establecido en la imagen media. El registro conjunto con la exploración anatómica se realizó utilizando el programa AFNI 3dAllineate, y las imágenes anatómicas se normalizaron a un volumen estándar (MNI_N27) utilizando primero el programa FSL. Posteriormente se aplicaron los mismos parámetros de normalización a mapas estadísticos de espacio nativo para generar mapas estadísticos grupales.

Análisis de conectividad en estado de reposo. Los datos en estado de reposo se suavizaron mediante un núcleo FWHMGaussiano de 5 mm antes del filtrado de paso de banda temporal entre 0.009 Hz y 0,08 Hz para reducir la influencia de los artefactos cardíacos y respiratorios (Fox et al., 2005). Los parámetros de movimiento y las series temporales de sustancia blanca y ventricular, pero no la señal media global, se incluyeron como regresores sin interés durante el preprocesamiento, independientemente de los análisis de conectividad posteriores. Luego se seleccionaron regiones de interés (ROI) dentro de la corteza prefrontal lateral, en función de (a) su mayor actividad y su papel central en esta y tareas relacionadas (Badre, Kayser, & D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), y (b) la hipótesis de que con tolcapone estas regiones, particularmente aquellas más próximas a la respuesta motora, demostrarían una mayor conectividad con áreas visuales en la corteza posterior.

En concreto, estas regiones se localizaron en la corteza premotora dorsal izquierda y derecha (PMd, con MNI, coordenadas ±30, -12, 66) y en la corteza premotora izquierda y derecha (pPMd, con MNI, coordenadas ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010; Chatham et al., 2014).

Cada ROI estaba definido por un conjunto de coordenadas MNI que formaban el centro de una esfera con un radio de 8 mm. Los cursos de tiempo definidos promediando los vóxeles en cada una de estas regiones se correlacionaron por separado con todos los demás vóxeles en el cerebro, y los coeficientes de correlación se transformaron con Fisher para permitir la aplicación de pruebas estadísticas paramétricas.

Los mapas cerebrales individuales resultantes se normalizaron con la plantilla MNI antes de la aplicación de las estadísticas grupales. Para examinar la relación entre los efectos de las drogas en el desempeño conductual y los cambios relacionados con las drogas en la conectividad funcional, primero calculamos la diferencia entre los mapas de conectividad de placebo y tolcapone para cada participante y región semilla, y luego calculamos la correlación entre estos mapas de diferencias y las variables de efectos aleatorios correspondientes al sujeto. -efecto decil de fármaco ("pendiente RT general") y efecto fármaco x decil x CF-G × (calculado como el efecto aditivo del "decilo de fármaco" y el "decilo de fármaco x CF-G"; × × en lo sucesivo denominado " Pendiente RT para la condición CF-G") estimada en nuestro modelo de comportamiento (ver Análisis de comportamiento).

La significancia del mapa (p < 0.001, corregida para comparaciones múltiples) se determinó aplicando una corrección del tamaño del grupo (20 vóxeles) derivada de los programas AFNI 3dFWHMx y 3dClustSim a los datos inicialmente umbralizados en un valor de p < 0,0001, sin corregir.

Resultados: 49 sujetos completaron una tarea de memoria de trabajo jerárquica en la que se les pidió que usaran señales de contexto, indicadas por números, para recordar símbolos y/o letras durante la duración de una prueba (Figura 1A-E). De acuerdo con trabajos anteriores (Chatham et al., 2014), se evaluaron cuatro condiciones de la tarea: contexto primero, selectiva (CF-S); contexto primero, global (CF-G); último contexto, selectivo (CL-S); y contexto por último, global (CL-G).

En particular, cada una de estas condiciones impone demandas estratégicas diferenciales sobre la activación de entradas, la activación de salidas y el mantenimiento (Métodos y Figura 1F). Para estas condiciones, evaluamos tanto los RT medios como el cambio en la distribución de los RT en diez deciles ordenados para cada condición de tarea (Chatham et al., 2014). Este valor de "pendiente de RT" refleja mejor la distribución de los tiempos de reacción para cada condición. Específicamente, a diferencia del RT medio o la precisión, aborda la posibilidad de que mejorar el tono de dopamina cortical puede no mejorar el mantenimiento en todos los ensayos, sino que puede mejorar preferentemente el mantenimiento ineficiente o interrumpir el mantenimiento eficiente en todos los subtipos de ensayos (ver Métodos).

Aunque la precisión varió según la condición de la tarea (2(3)=174.23, p<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Es de destacar que estas interacciones de {{0}}forma persistieron a pesar de una interacción de 4-forma de condición x decil x fármaco x orden de sesión (F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; el término comparable "condición x decil2 x fármaco x orden de sesión" no fue significativo, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). No hubo un efecto simple del fármaco sobre RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86), y las interacciones del fármaco x decil (F[1, 47.36]=0.34, p=0.56), fármacox decil2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25), y fármaco x condición (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) fueron todas insignificantes. Como se esperaba, los efectos simples del decil (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) y el decil2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0.0001) fueron significativos. pero estos efectos son una consecuencia directa del diseño del análisis y no se exploraron más a fondo.

En la Tabla 1 se proporcionan las medias marginales estimadas para la condición y las tendencias específicas de la condición en el decil y el decil 2, tanto para las sesiones de placebo como de tolcapone. Las pruebas z de seguimiento determinaron que la 3-forma de interacción de interés (fármaco x condición x decil) fue impulsado, al menos en parte, por un efecto significativo de la tolcapone (frente a placebo) en la pendiente del RT para los ensayos CF-G (estimación de tendencia=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, p= 0.02).

Este efecto sobre la pendiente de RT también fue evidente en la condición CF-G en los datos sin procesar (Figura 2B) y es consistente con nuestra hipótesis de que el efecto de tolcapone debería ser más evidente cuando las demandas de mantenimiento son altas y las demandas de activación (de salida) son bajas (Figura 1F). ).

Además, debido a que las respuestas conductuales optimizadas deberían tener RT más cortos, esta reducción en la pendiente del RT es consistente con la hipótesis de que el tolcapone debería mejorar la eficiencia de los procesos de mantenimiento de modo que la proporción de ensayos con RT más largos debería disminuir.

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