Evaluación del papel y el impacto de las interacciones farmacológicas y su reutilización en los trastornos neurodegenerativos, Parte 8

El deterioro cognitivo leve se denomina deterioro del rendimiento cognitivo y conlleva un alto riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer. Sin embargo, una interferencia que provoque un retraso de 5 años en esta progresión podría reducir las posibilidades de desarrollar la demencia de Alzheimer en un 57%.

La capacidad cognitiva se refiere a la capacidad de las personas para recibir, procesar y utilizar información. La memoria se refiere a la capacidad de las personas para guardar y utilizar información. Estas dos habilidades son inseparables y se influyen mutuamente.

El deterioro cognitivo puede afectar negativamente a la memoria. Los deterioros cognitivos incluyen falta de atención, pensamiento lento y disminución de la comprensión del lenguaje y la capacidad de expresión. Estos trastornos pueden provocar pérdida de memoria, olvidos, confusión, desorganización y otros fenómenos.

Sin embargo, no deberíamos preocuparnos demasiado por el impacto negativo del deterioro cognitivo en la memoria. En cambio, deberíamos centrarnos en métodos y técnicas que mejoren las capacidades cognitivas y la memoria.

En primer lugar, en la vida diaria, podemos ejercitar nuestra capacidad cognitiva y nuestra memoria leyendo libros, viendo películas, jugando, etc. Estas actividades pueden estimular nuestro pensamiento y tener un buen efecto de entrenamiento de la memoria. En segundo lugar, podemos mejorar las capacidades cognitivas y la memoria mediante un estilo de vida saludable. El ejercicio regular, mantener una actitud positiva y dormir lo suficiente pueden ayudar a mejorar las capacidades cognitivas y la memoria.

Finalmente, podemos buscar ayuda profesional, como ir al hospital a ver a un médico, asistir a conferencias, participar en entrenamientos, etc. para mejorar la capacidad cognitiva y la memoria. Estos métodos pueden ayudarnos a superar el deterioro cognitivo y mejorar la memoria.

En resumen, la relación entre deterioro cognitivo y memoria es inseparable. Sin embargo, no podemos abandonar la búsqueda de la memoria debido a un deterioro cognitivo. En cambio, deberíamos utilizar varios métodos para mejorar nuestras capacidades cognitivas y nuestra memoria para que podamos afrontar mejor los diversos desafíos de la vida y el trabajo. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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El estudio realizado por Bartels et al. demostró que la administración crónica de ISRS retrasó la progresión del deterioro cognitivo leve hacia la demencia de Alzheimer en pacientes con antecedentes de depresión (Bartels et al., 2018). Recientemente Torrisi et al. estudiaron el efecto neuroprotector de los antidepresivos de segunda generación, es decir, ISRS, fluoxetina y vortioxetina en dosis de 10 mg/kg por vía intraperitoneal durante 24 días.

En este estudio, se indujo un fenotipo similar a la depresión en ratones C57BL/6 de 2- meses de edad mediante inyección intracerebroventricular de oligómeros de amiloide (1–42) (A 1-42). Se administraron por vía intraperitoneal fluoxetina (10 mg/kg) y vortioxetina (5 mg/kg, 10 mg/kg) antes de los 7 días de la inyección A.

La administración de oligómero A provoca importantes déficits de memoria, escasez de factor de crecimiento transformante- 1 (TGF- 1) y fenotipo depresivo junto con una disminución significativa de las proteínas sinápticas como la sinaptofisina y PSD95 en el hipocampo de los ratones. cerebro.

La administración crónica de fluoxetina y vortioxetina mantuvo los niveles de TGF- 1, sinaptofisina y PSD95 en el hipocampo del cerebro del modelo de ratón. Este estudio demostró que la administración de fluoxetina y vortioxetina previno defectos cognitivos y fenotipos de tipo depresivo en el modelo de ratones con EA (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Esclerosis múltiple

La EM es un trastorno autoinmune del sistema nervioso central que se caracteriza principalmente por alteraciones neuronales como pérdida neuroaxonal, desmielinización, etc., y presenta diversos fenotipos como la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) (menos común), la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) que marcha a esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con el tiempo (más común) (Ransohoffet al., 2015; Lublin et al., 2014).

La etiología precisa de la EM aún está bajo investigación, pero basándose en diversas tecnologías emergentes, como herramientas operativas en neurobiología, neuroimagen y neuroinmunología, se cree que la aparición de la EM es multifactorial y finalmente causa hiperactivación de los axones neuronales, lo que desencadena respuestas inmunes inflamatorias que conducen a una discapacidad neuronal irreversible. .

Los probables promotores de la neurodegeneración incluyen lesión oxidativa, acumulación de hierro, falla de remielinización y daño mitocondrial que finalmente conduce a una inflamación localizada (es decir, activación microglial o desregulación de las células B) o una neurodegeneración aumentada (Mahad et al., 2015; Kawachi y Lassmann, 2017).

Se pueden lograr logros en el tratamiento bloqueando la entrada de linfocitos B y T desde la sangre periférica al SNC, lo que invoca respuestas inmunes inflamatorias que posteriormente conducen a daño neuronal.

Se están investigando varios fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores, agentes neuroprotectores y fármacos quimioterapéuticos para reutilizarlos en el tratamiento del tipo de EM recurrente y progresiva.

6.5.3.1. Medicamentos reutilizados en el tratamiento de la EMRR. La EMRR es un fenotipo de EM, en el que los pacientes sufren recaídas intermedias agudas junto con períodos de estabilidad intermedios que avanzan gradualmente hacia una etapa de empeoramiento de la EM progresiva en la que el reflejo de discapacidad motora aumenta independientemente de las recaídas (Lublin et al., 2014).

El interferón beta (IFN-) fue uno de los principales fármacos aprobados para el tratamiento de la EMRR que tuvo principalmente una acción inmunomoduladora significativa sobre las citocinas inflamatorias (regulación positiva de las citocinas antiinflamatorias y regulación negativa de las citocinas proinflamatorias), pero no demostró tener efectos potenciales para reducir el avance de la discapacidad (Weinstock- Guttman et al., 1995;

Varios países como Europa y América del Norte habían realizado ensayos clínicos aleatorios para demostrar la eficacia del IFN- en el tratamiento de la discapacidad, pero no tuvieron sentido (Kappos et al., 2001; Wolinsky et al., 2007). Otros fármacos, como el acetato de glatiramer y la mitoxantrona, tuvieron sólo el más mínimo impacto en el tratamiento de la EM y la investigación se canceló debido a posibles inconvenientes (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

La eficacia potencial en el tratamiento de la EMRR se logra reutilizando medicamentos como rituximab y ocrelizumab, que son anticuerpos monoclonales IgG1, que se dirigen principalmente a las células B CD20, lo que conduce al agotamiento por apoptosis, citotoxicidad y citólisis mediada por el complemento y han mostrado una reducción significativa en el número de recaídas en comparación con placebo.

Según estos resultados exitosos de los ensayos ORATORIO en el tratamiento de la EM progresiva, ocrelizumab demostró tener una tasa significativa en la reducción de la discapacidad (24%) y ha sido aprobado por la USFDA para el tratamiento de la EM progresiva (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

BG-12 (dimetilfumarato), aprobado inicialmente para la psoriasis, se ha reutilizado como una nueva indicación en el tratamiento de la EMRR debido a sus actividades neuro y citoprotectoras.

Los resultados confirmaron que la tasa de recaída anual se reduce en un 58 % en el grupo BG-12 junto con una disminución en las lesiones por resonancia magnética en comparación con el placebo en un lapso de 2 años (Gold et al., 2012).

El fosfato de fingolimod (FTY720) es un referente natural de la esfingosina y fue la primera terapia oral aprobada para el tratamiento de la EMRR. Interfiere principalmente con el tráfico de linfocitos, impidiendo la salida de linfocitos de los órganos linfoides y también su infiltración en el SNC, inhibiendo las interacciones autorreactivas. Ejerce actividad inmunomoduladora al unirse a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P1) (regulando negativamente los receptores, inhibiendo la síntesis de mediadores inflamatorios como citoquinas, IL-6, 1, TNF-, y también regula positivamente la producción microglial). mejorando así la actividad neuroprotectora (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Los científicos han realizado varios ensayos en ratones CD1 machos adultos mediante la inserción de colagenasa VII-S (0.5 ml, 0.06 U) a una dosis de 0.5 μL para desarrollar hemorragia intracerebral, seguido de la introducción de fingolimod (0,5 mg/kg) después de 30 minutos y una vez al día durante 2 días.

Los resultados respaldaron el comportamiento neuroprotector del ingolimod junto con una disminución de la inflamación (Watts et al., 2018). La evidencia preclínica reciente reveló la actividad potencial de (FTY720) en la reducción de la atopia cerebral y la pérdida de volumen, pero mostró menos efectividad para reducir la progresión de la discapacidad que fue concluyó del ensayo INFORMS de fase III (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. Medicamentos reutilizados para el tratamiento de la EM progresiva. Otra categoría de medicamentos que se están investigando para el tratamiento de la EM progresiva incluye los moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (SIP), como el siponimod y el fingolimod.

Siponimod es un modulador selectivo del receptor SIP-1,5 que puede cruzar la BHE y tiene efectos neuroprotectores directos sobre el SNC y las células gliales al disminuir la recirculación y la infiltración de linfocitos potencialmente autoactivos.

Los pacientes tratados con este fármaco mostraron una reducción significativa de las recaídas (80%) y también tuvieron un beneficio estadístico en el volumen de lesión T2 y en las lesiones de resonancia magnética cerebral, pero sufrieron algunos efectos adversos como linfopenia, edema macular, aumento de las transaminasas hepáticas, reactivación de varicela-zoster, bradicardia y hipertensión similar a fingolimod (Gentile et al., 2016).

La biotina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, esencial como cofactor para las enzimas descarboxilasas, y se ha evaluado su actividad en la EM progresiva (Shirani et al., 2016). Los resultados preliminares de un ensayo de fase III de biotina en dosis altas (MD1003) en EM progresiva (NCT02220933) han mostrado una mejora en los resultados de discapacidad motora (13% del grupo expuesto frente a 0% del grupo placebo) comparativamente con una dosis de 100 a 300 mg. /día).

También se estudió que una dosis alta de biotina también tuvo un impacto positivo en la remielinización y la producción de energía cerebral, y también ayudó a reducir la hipoxia virtual en la EM (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ibudilast, aprobado inicialmente para el accidente cerebrovascular isquémico y el asma, está siendo investigado por su seguridad y eficacia en la EM progresiva secundaria y primaria.

Los informes preclínicos revelaron su actividad neuroprotectora y también desaceleraron el ritmo de progresión, pero tuvieron un impacto menor en la reducción de las lesiones de resonancia magnética (Mizuno et al., 2004). El ácido alfa lipoico (ALA) es un antioxidante natural sintetizado en el hígado que reduce principalmente los niveles de marcadores antiinflamatorios como IFNgamma, TGF-beta, ICAM-1 e IL-4, en pacientes que recibieron ALA en comparación con placebo.

El resultado primario fue una reducción significativa en el cambio porcentual del volumen cerebral ({{0}}.21%) en comparación con el placebo (0,65%) y la atrofia cerebral se redujo en un 68% (Spain et al., 2017). La simvastatina, un fármaco antihiperlipidémico, fue investigada por su actividad en la EMRR y la EM progresiva, revelando su papel protector celular y antiinflamatorio, pero no tuvo mucho impacto en la reducción de las lesiones o la progresión de la enfermedad cuando se usó como fármaco único o en combinación con INF- (Bhardwaj et al., 2012; Baldassari y Fox, 2018).

Varios otros medicamentos se encuentran actualmente bajo investigación de ensayos clínicos por su eficacia inmunomoduladora, neuroprotectora y reparadora de mielina en la EM y algunos ejemplos incluyen MIS416 (NCT02228213), riluzol, amilorida y fluoxetina (NCT01910259), NeuroVax, una vacuna peptídica del receptor de células T (NCT02057159), Sunphenon epigalocatequina-3-galato, un antioxidante (NCT00799890) y masitinib (NCT01433497).

Además de estos fármacos, se está realizando una búsqueda continua de estrategias modificadoras de la enfermedad que promuevan la reparación de la mielina y que ayuden principalmente a mitigar la causa fundamental de esta enfermedad. Los antifúngicos imidazol y el fumarato de clemastina son dos grupos de compuestos que se analizan intensamente para promover la remielinización (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

Una mayor objetividad y sensibilidad de las métricas de discapacidad en la EM mejorará aún más la capacidad de los ensayos clínicos para producir evaluaciones más sensibles de la eficacia de los fármacos.

6.5.4. enfermedad de Huntington
La EH es una DE que aparece en la edad adulta y se caracteriza principalmente por trastornos psiquiátricos, discapacidades motoras y demencia (Martin y Gusella, 1986). Los cambios neuropatológicos están asociados principalmente con mutaciones que codifican el gen de la Huntingtina (HTT) en el cromosoma 4 en humanos (MacDonald et al., 1993).

El gen HTT codifica principalmente varias capacidades funcionales como modificaciones traduccionales y postraduccionales, señalización asociada a membrana, prevención apoptótica, transporte vesicular, mitocondrial e interacciones de unión a proteínas (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al. , 2014).

Intensos estudios sobre la neuroquímica de este gen revelaron que el gen HTT es una proteína compleja y está dividida en subdominios que presentan diversas capacidades de unión.

El extremo N del gen contiene secuencias de trinucleótidos CAG que codifican el estiramiento de poliglutamina, generalmente en un número de 4 a 35, seguidas de tres grupos de repeticiones HEAT, que son esenciales para la unión de proteínas y también contienen sitios para modificaciones postraduccionales (DiFiglia et al., 1995). .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40) que resulta en proteólisis que causa acumulación de fragmentos de poliglutamina en varias porciones citoplasmáticas del cuerpo estriado y otros tejidos cerebrales que finalmente resulta en EH (DiFiglia et al., 1997). Se han realizado varios estudios en animales in vivo para explorar la actividad del gen HTT.

Un estudio modelo de ratones que contenían solo 7 repeticiones CAG en el gen HTT presentó defectos cognitivos y deterioro motor, mientras que los ratones con el gen HTT sobreexpresado que carecían de poliglutamina, mutaciones catabólicas reductoras de autofagia mejoradas (Claboughand Zeitlin, 2006). Además, se descubrió que HTT es un sustrato para diversas proteasas como las caspasas y proteasas activadas por calcio como las calpaínas.

Las caspasas son proteasas de cisteína-aspartato que escinden principalmente el gen HTT promoviendo la vía apoptótica, lo que resulta en un deterioro neuronal (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002), mientras que las calpaínas se activan debido al aumento de los niveles de Caþ2 intracelular (principalmente debido a la liberación mejorada de glutamato). o por despolarización de la membrana) que además da como resultado la escisión proteolítica del gen HTT, lo que resulta en citotoxicidad (Goll et al., 2003; Gafni y Ellerby, 2002). Actualmente, se utilizan varios enfoques para el tratamiento de esta enfermedad, pero la mayoría de ellos son para pacientes sintomáticos. alivio y son menos accesibles hacia una cura completa.

Se están llevando a cabo extensos estudios clínicos dirigidos a diversos factores proteicos nucleares, transcripcionales y traslacionales para lograr terapias modificadoras de la enfermedad y algunas estrategias se analizan a continuación:

6.5.4.1. Estrategias que promueven la degradación de HTT mutante. Los dos enfoques preferidos en el tratamiento de la EH son promover la degradación del gen HTT mutante mediante macroautofagia o mediante regulación de la proteostasis (Bano et al., 2011).

La autofagia es un proceso catabólico considerado la vía destructiva principal en la patogénesis del cáncer, así como de varias enfermedades de neoplasia de neoplasia, que implica principalmente la formación de autofagosoma y transfiere los contenidos tóxicos y no deseados al lisosoma para su degradación, lo que facilita principalmente la supervivencia celular al estrés, la redención de energía y la homeostasis celular. Levine y Kroemer, 2008; Noda et al., 2009; Longatti y Tooze, 2009).

La promoción de este proceso ayuda a la destrucción de varias proteínas tóxicas agregadas (agregados de poliglutamina), lo que resulta en una mejor recuperación de la afección.

El regulador clave de la autofagia es el 'objetivo de la rapamicina' (TOR), que, al ser inhibido por la rapamicina, activa el mecanismo de retroalimentación negativa de la degradación autofágica lisosomal de proteínas agregadas (Kroemer et al., 2010). El uso de bloqueadores de los canales de Caþ2 tipo L, como la felodipina, reveló la activación indirecta de la autofagia principalmente al inactivar las calpaínas y al mejorar los niveles de proteínas Beclin-1- y Atg que promueven la autofagia cuando se administran mediante minibombas por vía subcutánea en ratones (Williams et al., 2008; Russo et al., 2011;

Aunque esta estrategia (autofagia) parece accesible, no es muy efectiva debido a su falta de capacidad de reconocimiento de proteínas (p62 o poliubiquitina) y menor capacidad secuestrante (Martínez-Vicenteet al., 2010).

Los compuestos conocidos como sonido compuesto de atadura de autofagosoma (ATTEC) se unen tanto al HTT mutante como al autofagosoma, promoviendo la vía autofágica de manera bastante amigable (Li et al., 2019). Se han realizado varios estudios sobre el efecto de la proteostasis en enfermedades neurogenerativas y uno de esos estudios reveló que una disminución en el nivel del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) reduce la proteotoxicidad y aumenta la esperanza de vida de los nematodos y los ratones (Cohen et al., 2006, 2009).

Hallazgos recientes en C. elegans expusieron la presencia de la proteína MOAG-4/SERF1-2 que, al perder su función, reducía la agregación de proteínas mutantes de -sinucleína o -amiloide y Huntingtina (van Ham et al., 2010). Al considerar todos estos hechos, la autofagia y la proteostasis tienen un papel profundo en el tratamiento de la EH.

6.5.4.2. Enfoques genéticos. Los enfoques genéticos se consideran terapias modificadoras de la enfermedad eficaces que actúan selectivamente sobre HTT mutante (terapias alelo-específicas) o pueden actuar tanto sobre HTT mutante como sobre HTT salvaje (terapia no alelo-específica).

Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son fragmentos cortos de ADN monocatenario que contienen entre 8 y 50 nucleótidos y se unen principalmente al ARNm y detienen la progresión traduccional del gen mutante al promover la degradación de la ribonucleasa H (Rossor et al., 2018).

RG6042 (también conocido como HTTRX) es un ASO no específico de alelo que facilita principalmente la degradación del ARN al emparejarse con el ARNm, al mejorar los niveles de RNasa H1, lo que detiene aún más las modificaciones traduccionales del gen HTT mutante y salvaje hasta en un 63%. cuando se administra por vía intratecal seguido de un período sin dosificación de 4 meses (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

El principal inconveniente de este ASO es su falta de especificidad, que se convierte en una preocupación importante en la eliminación del gen HTT completo durante las etapas embrionarias y posnatales. rs362307 y rs362331 son ASO específicos de dos alelos que se encuentran en ensayos clínicos y que se dirigen principalmente al polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) asociado con el gen HTT mutante (Datson et al., 2017). El uso prolongado de ASO (no específico) ha mostrado efectos adversos como trombocitemia, efectos hepáticos y renales, artralgias, etc. (Liu y Zeitlin, 2017).

La interferencia de ARN (ARNi) es un mecanismo defensivo en el que el ARN cierra su expresión para proteger a las células de patógenos, produciendo ARN bicatenario (ARN ds) que ahora corta el ARN en 21 fragmentos que se cargan en un complejo silenciador, donde los fragmentos se degradan. o puede actuar como cadena plantilla para el ADN (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

Este ARNi puede ser selectivo o no selectivo y no cruza la BHE, por lo que no puede administrarse por vía intratecal. También se incluyen en el estudio varias construcciones de ARN no codificante, como el ARN de interferencia pequeño (ARNip), el microARN (miARN) y el ARN de horquilla corta, que demostraron ser eficaces para reducir la expresión de mutaciones en HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5 y VY-HTT01 son miARN que actualmente están bajo investigación por su actividad, pero los primeros resultados tienen una profunda eficacia en el tratamiento de la EH cuando se administran por vía intraparenquimatosa (Barker et al., 2020).

Los trastornos monogénicos se pueden tratar en mayor medida con estrategias de edición genómica (alteración de la secuencia genética mediante la inserción, eliminación o corte de una secuencia de ADN), como proteínas con dedos de zinc o activadores de la transcripción. Las proteínas con dedos de zinc (ZFP) son secuencias de aminoácidos específicas que se unen principalmente a las nucleasas o factores de transcripción y modifican el proceso de transcripción mediante la escisión del ADN.

La ZFP diseñada en CAGexpands redujo con éxito la progresión de mHTT (90%) y wHTT (15%) en fibras neuronales derivadas de tallo y también en fibroblastos, manteniendo su naturaleza selectiva (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019). ).

Por otro lado, los efectores similares a los activadores de la transcripción son proteínas de unión más específicas, que al unirse a secuencias mHTT causan silenciamiento genético, lo que reduce una mayor mutagénesis (Fink et al., 2016). En la mayoría de los casos, los enfoques genéticos se consideran una forma eficaz de tratar la EH que otros. estrategias. Varios medicamentos reutilizados están bajo investigación para el tratamiento de la EH, incluida la ceftriaxona (CFM), la apomorfina, etc.

Los estudios preclínicos en ratones transgénicos macho R6/2 revelaron que CFM regula principalmente la expresión de GLT-1, lo que aumenta aún más la absorción de glutamato, disminuyendo su deposición (Sari et al., 2010; Yimer et al., 2019). La administración subcutánea de apomorfina (1 mg) tuvo un efecto de recuperación significativo de la disfunción motora en 10 a 20 minutos y este efecto se debe principalmente a su efecto sedante e hipnótico que puede revertirse mediante el uso de haloperidol (2 mg) (Auffret et al., 2019) .

Se están investigando fármacos quelantes de cobre (II) para su reutilización, como metformina, ciclodipéptidos, etc., debido a sus efectos neuroprotectores en diversas enfermedades de Newcastle (Lanza et al., 2018). Todavía se están llevando a cabo investigaciones continuas en morfología genética que, si tienen éxito, tendrán un impacto positivo en el tratamiento de esta rara enfermedad de Newcastle autosómica.

6.5.5. enfermedad de listón

La lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL), también conocida como Battendisease, es un trastorno neuropediátrico autosómico hereditario que se caracteriza principalmente por convulsiones, demencia, discapacidad visual y neuronal y discapacidades psicomotoras que finalmente provocan una muerte prematura.

La fisiopatología exacta de esta enfermedad aún es difícil de alcanzar, pero debido a la llegada de tecnologías experimentales avanzadas, se ha descubierto que la causa de este trastorno se debe a mutaciones que ocurren en uno de los 13 genes (PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF y KCDT7) y la otra característica distintiva de esta enfermedad es la acumulación de sustancias autofluorescentes (lipofuscina o ceroide), sustancias en los lisosomas que diferenciaron principalmente esta enfermedad de otras ND similares (Zeman y Dyken, 1969 ).

El diagnóstico de esta enfermedad se puede realizar mediante el inicio de la enfermedad, evaluaciones visuales, resonancia magnética cerebral y EEG, o examinando la patología de la ultraestructura de los depósitos mediante pruebas genéticas y biológicas (Kohan et al., 2009; Aldrich y Kielian, 2011).

El enfoque más confiable optado en países con tecnología genética avanzada es realizar pruebas genéticas y de actividad enzimática, mientras que, en países que carecen de estas instalaciones, la biopsia de piel o el examen de sangre pueden ser un enfoque alternativo para detectar sustancias de almacenamiento lisosomal.

En el caso de los ensayos enzimáticos, se recogen muestras de pacientes como fibroblastos, leucocitos, vellosidades coriónicas, amniocitos y manchas de sangre seca y se mezclan con sustratos específicos (sustratos sintéticos acoplados a hemoglobina y sustratos acoplados a Ala-Ala-Phe para CTSD y TPP1) en los que La enzima de interés escinde el sustrato para la formación de fluoróforos y la ausencia de fluoróforos confirma la presencia del subtipo de enfermedad de listón, respectivamente (Vines y Warburton, 1999; Sohar et al., 2000).

Los enfoques terapéuticos prometedores incluyen la terapia génica, las terapias con células madre, las terapias de reemplazo enzimático y el uso de varios fármacos de pequeño peso molecular reutilizados para este fin.

6.5.5.1. Terapia de genes. Las ND se tratan mejor con terapia génica, ya que el cambio puede ocurrir en el nivel genético nuclear que principalmente prohíbe una mayor progresión y la terapia génica mediada por AAV es el enfoque más prometedor. En este proceso, se produce la reintroducción de enzimas lisosomales a través de proteínas virales (AAV) en el SNC que ayudan a regular positivamente la actividad enzimática, disminuyendo la acumulación de proteínas. Un estudio de caso en 2018 informó que los pacientes con mucopolisacaridosis tipo IA (un trastorno de almacenamiento lisosomal asociado con mutaciones en la lisosomalenzima SGSH) cuando se les administró una dosis intravenosa única de AAV9 autocomplementario (scAAV9) que contenía SGSH humano (hSGSH), BBB cruzada, aumentó la actividad enzimática y redujo la acumulación de sulfato de heparina en la orina y el LCR, mejorando así las capacidades cognitivas (Sawamoto et al., 2018). La terapia génica exitosa para el SNC mediada por AAV está mediada por varios factores que incluyen la vía de administración, la dosis, el tropismo y las respuestas inmunes a la cápside viral o al transgén. Como el AAV afecta naturalmente a los humanos, nuestro sistema inmunológico produce fácilmente anticuerpos que pueden mostrar un impacto negativo en el proceso de terapia génica, por lo que es necesario un seguimiento continuo del paciente. Se están investigando varios ensayos preclínicos y clínicos para detectar la actividad de la administración de enzimas mediada por el AAV para combatir varios subtipos de enfermedad de Batten. Para este fin se emplean varios serotipos de VAA (VAA1, VAA2, VAA5, VAA6, VAA9) como vector único o en combinación con otros vectores (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Terapia con células madre. Las terapias celulares se encuentran en una etapa inicial de progreso y su objetivo principal es restaurar la actividad de las partes infectadas de las células mediante la regeneración. Reutilizar este enfoque en un tratamiento eficaz es complejo, pero modificable para proporcionar reparación hasta cierto punto.

Un estudio informó que una línea clonal de células madre neurales (NSC), asociada con lentivirus, expresaba una citocina conocida como factor neurotrófico ciliar (CNTF) y tenía un efecto positivo en la restauración de la visión cuando se administraba por vía intravítrea (Jankowiak et al., 2015). Se injertaron células madre derivadas del SNC humano (HuCNS-SC) que secretaban TPP1 y PTT1 endógenos en pacientes con subtipos de enfermedad de Batten (CLN1 y CLN2) en el ensayo de fase I, fueron bien toleradas sin efectos adversos durante más tiempo y ayudaron a recuperar la afección. (Selden et al., 2013).

6.5.5.3. Enfoques terapéuticos/farmacológicos de moléculas pequeñas.

La terapia con moléculas pequeñas es una combinación de agentes biológicos y farmacéuticos que ayuda principalmente a monitorear las actividades del lisosoma. La acumulación de proteínas en el lisosoma puede deberse al tráfico inadecuado de enzimas por el retículo endoplásmico o por el complejo de Golgi antes de una prueba de fase 1 en curso (NCT01586455) Se está realizando un estudio para probar si el trasplante de células madre derivadas de la placenta humana ayuda a los pacientes con una variedad de enfermedades, incluidas las NCL, que ingresan al lisosoma para su degradación (Arvan et al., 2002).

Las chaperonas farmacológicas son una de esas moléculas que se une a las proteínas diana y monitorea el tráfico hacia el lisosoma para su degradación (Fan, 2008). Los compuestos de lectura directa son las entidades que previenen principalmente los codones de terminación prematura que conducen a mutaciones sin sentido.

Ataluren (también conocido como PTC124) es una molécula pequeña que se administra por vía oral para prevenir la terminación prematura al interactuar con el ribosoma y promover la inserción de ARNt casi afines en el sitio sin sentido (Royet al., 2016), mientras que la gentamicina, un antibiótico aminoglucósido, se une al sitio aminoacil-tRNA de la subunidad 30S, aumentó los niveles de transcripción de PPT1 y TPP1 y la actividad enzimática en pacientes con tipo CLN1 y CLN2 (Sleat et al., 2001).

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