Género e insuficiencia renal: ¿oportunidades para su manejo terapéutico?

Abstracto:Lesión renal aguda(IRA) es un problema clínico importante asociado con una mayor morbilidad y mortalidad. A pesar de una intensa investigación, el resultado clínico sigue siendo deficiente y, aparte de la terapia de apoyo, no se ha utilizado ningún otro tratamiento.existe una terapia específica. Además,Lesión renal agudaaumenta lariesgo de desarrollar enfermedad renal crónica(ERC) yenfermedad renal en etapa terminal. Lesión tubular agudarepresenta la causa intrínseca más común de IRA. El principal sitio de lesión es el túbulo proximal debido a su alta carga de trabajo ydemanda de energía. Tras una lesión, una subpoblación intratubular de células epiteliales proximalesProlifera y restaura la integridad tubular.. Sin embargo, a pesar de su fuerte capacidad regenerativa, el riñón no siemprelograr su integridad anterioryfuncióny la recuperación incompleta conduce a una enfermedad persistente yERC progresiva. Los datos clínicos y experimentales demuestran diferencias sexuales en la anatomía, fisiología y susceptibilidad a las enfermedades renales, incluidas, entre otras,lesión por isquemia-reperfusión. Algunos datos sugieren el papel protector de las hormonas sexuales femeninas, mientras que otros destacan el efecto perjudicial de las hormonas masculinas en la lesión por isquemia-reperfusión renal. Aunque el importante papel de las hormonas sexuales es evidente, los mecanismos subyacentes exactos aún no se han dilucidado. Esta revisión se centra en recopilar el conocimiento actual sobre el dimorfismo sexual enlesión renaly oportunidades para la manipulación terapéutica, con un enfoque en las células madre progenitoras renales residentes comoposibles estrategias terapéuticas novedosas. 

Palabras clave:insuficiencia renal; diferencias de género/sexo; hormonas;lesión renal 

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1. Antecedentes

La lesión renal aguda (IRA) no es un evento autolimitado, pero la creciente evidencia en la literatura sugiere que cualquier lesión conduce a una progresión a diversos grados de enfermedad.enfermedad renal crónica(ERC) [1,2]. Las razones fisiopatológicas, junto con los mecanismos celulares y moleculares, que subyacen a la capacidad de un evento agudo único, aparentemente autolimitado, para impulsar la progresión de la ERC aún no se han explicado. Además, estudios previos [3-5] han demostrado que la gravedad, la duración y la frecuencia de la IRA se asocian con un mayor riesgo de progresión de la ERC. Tradicionalmente, el sexo femenino ha sido incluido como factor de riesgo en los modelos desarrollados para predecir el riesgo de que la IRA se convierta en ERC asociada a la cirugía cardiovascular, la nefrotoxicidad por el uso de antibióticos aminoglucósidos, la rabdomiólisis y la administración de medios de contraste para realizar exámenes radiológicos. Un metaanálisis que agrupó un conjunto de estudios que proporcionaron la incidencia de IRA estratificada por género demostró que el sexo femenino desempeña un papel protector con respecto a la aparición de IRA. Los resultados de este metanálisis han inducido al mundo científico a reconsiderar la evidencia bien establecida de que el sexo femenino es un factor de riesgo importante para la IRA. La necrosis tubular isquémica aguda es a menudo el aspecto más frecuente de la IRA, y es en este contexto que la renoprotección que ofrece el sexo femenino parece ser más sólida [6]. Además, un estudio basado en una población de pacientes hospitalizados con un tamaño de muestra tres veces mayor que todas las cohortes consideradas anteriormente por las publicaciones tradicionales examinó la necesidad de diálisis en las últimas etapas del deterioro de la función renal. El estudio informó que el sexo masculino se asocia con una mayor incidencia de IRA hospitalaria, reevaluando el papel protector del género femenino en la IRA y verificando un mayor uso de diálisis en los hombres en comparación con sus contrapartes femeninas [7]. Algunos datos [8-10] confirman que el sexo femenino está más protegido del daño renal y sugieren el papel protector de las hormonas sexuales femeninas como explicación de este fenómeno, mientras que otros destacan el efecto nocivo de las hormonas masculinas al contribuir al daño renal. Aunque el papel de las hormonas sexuales es evidente, aún no se han dilucidado los mecanismos subyacentes por los cuales estas sustancias ejercen su función protectora en las mujeres y su función expositiva en los hombres. Esta revisión se centra en recopilar el conocimiento actual sobre el dimorfismo sexual en la IRA, con énfasis en los mecanismos moleculares y las posibles estrategias terapéuticas.

2. Métodos

Los ensayos clínicos se identificaron en PubMed hasta el 28 de septiembre de 2022. Las palabras clave de búsqueda fueron diferencias de género/sexo,Lesión renal aguda, yenfermedad renal crónica. Se seleccionaron los estudios y se revisaron sus referencias para su posible inclusión. Se excluyeron los estudios escritos en idiomas distintos del inglés. Dos autores (PC, TC) revisaron todos los resúmenes de los estudios. Todos los estudios seleccionados fueron analizados cualitativamente.

3. Etapas en la evolución del daño renal

La evolución del daño renal agudo a daño renal crónico implica varias etapas sucesivas hasta los procesos de reparación del daño, completos o parciales según la gravedad del daño. Estos procesos se suceden con mecanismos probabilísticos y dependientes del tiempo a través de diferentes fases que involucran:

• El endotelio;

• La respuesta inflamatoria al daño endotelial;

• Desarrollo de fibrosis;

• Reparación de daños e intentos de recuperación funcional.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la integridad microvascular, los cambios en el comportamiento de los leucocitos y pericitos, la capacidad de sobrevivir y el intento de restaurar la función de las células tubulares son características tanto de la IRA como de la insuficiencia renal crónica. Los principales mecanismos patológicos que ayudan a explicar la transición de IRA a ERC incluyen:

(i) Disfunción endotelial, vasoconstricción y congestión vascular [11];

(ii) Inflamación intersticial e infiltración asociada de monocitos/macrófagos, neutrófilos, células T y B [12,13];

(iii) Fibrosis mediante reclutamiento de miofibroblastos y depósito de matriz [14,15];

(iv) Daño epitelial tubular y reparación desregulada [16]. Así, después de una lesión isquémica, se ha descrito que la pérdida de masa nefronal con hiperfiltración de la nefrona residual, la activación del sistema renina-angiotensina (RAS), la hipertensión sistémica y la posterior glomeruloesclerosis allanan el camino desde la IRA hasta la insuficiencia renal crónica. –20].

Independientemente del daño inicial, la evidencia de pérdida y cicatrización de células tubulares, reemplazo de colágeno y macrófagos infiltrados se asocian con una mayor pérdida funcional renal y progresión a insuficiencia renal terminal. Los modelos experimentales han demostrado que el daño epitelial selectivo podría provocar rarefacción capilar, fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis y progresión a insuficiencia renal crónica, lo que confirma un papel directo de las células epiteliales tubulares (TEC) dañadas [19]. Por lo tanto, las células epiteliales tubulares han atraído cada vez más atención. La interacción entre células endoteliales, macrófagos y otras células inmunes, pericitos y fibroblastos a menudo converge en células epiteliales tubulares, que desempeñan un papel central [19]. La evidencia reciente ha reforzado este concepto al mostrar que los túbulos dañados responden a la necrosis tubular aguda a través de dos mecanismos principales:

La poliploidización de las células tubulares;

• La proliferación de una pequeña población de progenitores renales autorrenovables [19]

3.1. Disfunción endotelial y congestión vascular

La disfunción endotelial se caracteriza por la pérdida de los mecanismos que regulan la vasodilatación y la vasoconstricción, mediada por la actividad endotelio dependiente y ejercida por el óxido nítrico (NO), en respuesta a estímulos vasomotores que implican una variación en el flujo sanguíneo sistémico. El NO derivado del endotelio se produce fisiológicamente por la actividad de la eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial) [19, 20]. La liberación de NO implica una respuesta de múltiples niveles al reducir el tono del músculo liso vascular al inducir vasodilatación, inhibir la agregación plaquetaria y promover la activación de los leucocitos. En la etiopatogenia del daño renal, la rarefacción capilar y por tanto la pérdida de producción de NO se considera tradicionalmente un elemento importante vinculado a la potencial progresión del daño renal crónico. De hecho, la reducción del suministro de oxígeno provoca una reacción inflamatoria, isquemia y necrosis, lo que vuelve vulnerables a las células renales, que en caso de hipoxia pierden su función principalmente debido a un bloqueo de la actividad mitocondrial [19,21]. La infiltración inflamatoria resultante de este daño genera posteriormente la sustitución de células funcionalmente activas por tejido fibrótico [22]. La rarefacción capilar, sin embargo, induce de alguna manera una respuesta reparadora mediada particularmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una citocina endógena producida por las células epiteliales y dirigida a las células endoteliales. Su producción podría constituir una respuesta compensatoria a disfunciones microvasculares y cambios morfológicos en la nefrona, pero aún no se conocen los mecanismos que gobiernan este proceso [23,24]. Se ha producido un aumento en la producción y actividad del factor de crecimiento transformante específico del endotelio (TGF-) y de los pericitos del factor de crecimiento, incluido PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), angiopoyetina, TGF-, VEGF y esfingosina-1-fosfato. Se ha observado que contribuye a la fibrosis intersticial y, por tanto, al daño crónico [25]. Los pericitos son células de origen mesenquimal indiferenciado, con función contráctil, rodeando parcialmente a las células endoteliales (19). Como elementos celulares mesenquimales indiferenciados, pueden, en respuesta al daño, abandonar su sitio perivascular diferenciándose en miofibroblastos y contribuyendo tanto a la rarefacción vascular como a un aumento de la fibrosis [26].

3.2. Inflamación intersticial y el papel de la infiltración asociada de monocitos/macrófagos, neutrófilos, células T y B

Después de la fase inicial deLesión renal aguda, La inflamación temprana es seguida por una infiltración mediada por pericitos.tanto de residentes como de células circulantes infiltrantes, que, como hemos dicho, contribuyen a la progresión de la enfermedad [27,28]. Teniendo en cuenta su actividad en la regulación de la inflamación, los neutrófilos, debido a sus efectos paracrinos sobre las células epiteliales tubulares, y los macrófagos pueden desempeñar un papel importante como determinantes de los resultados de la IRA. De hecho, un subconjunto de células T reguladoras (Treg) puede actuar como un inductor de la autotolerancia y suprimir la inflamación al mejorar la homeostasis inmune. Los linfocitos T CD4 + y CD8 + también podrían desempeñar un papel protector y afectar la historia natural de la IRA, aunque esto sólo se ha demostrado en modelos de ratón [29,30]. Por el contrario, los linfocitos B y los macrófagos han sido descritos como elementos capaces de promover la evolución del daño renal y hacerlo más severo, contribuyendo a la progresión del daño renal agudo a crónico [31]. Por lo tanto, una mayor presencia de macrófagos también se relaciona con fibrosis y resultados adversos [32].

3.3. Fibrosis

La interacción entre los macrófagos activados, las células dañadas, las células endoteliales y los factores de crecimiento relacionados con el daño es responsable del desarrollo de un entorno profibrótico. Este entorno activa los pericitos para que proliferen y evolucionen hacia miofibroblastos, induciendo aún más el depósito de matriz extracelular, el depósito de colágeno, fibronectina y otras glicoproteínas y, por tanto, extendiendo la fibrosis renal y promoviendo la evolución posterior de la ERC [33]. Aunque se reconoce como el principal factor pronóstico de la ERC, según los estudios actuales se considera que la fibrosis es autosostenida en su proceso, y aún no se ha identificado una relación causal entre el depósito de MEC, la fibrosis y el daño en el daño renal crónico [34]. . Según algunos estudios, la presencia prematura de fibrosis después del daño inicial podría ser un elemento positivo capaz de estimular los procesos de curación al representar una zona de demarcación entre los elementos celulares dañados y los que se salvan o no del daño [35]. Por tanto, parecería que la fibrosis no es un elemento tan importante en la transición de IRA a ERC y que la progresión del daño renal requiere fenómenos adicionales independientes de la aposición de tejido fibrótico. Basándose en modelos experimentales, otros autores han demostrado que el daño epitelial selectivo que induce fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis conducía inexorablemente a la progresión de la insuficiencia renal crónica, confirmando un papel directo de la fibrosis en la pérdida de la función renal [19]. Además, es necesario precisar que incluso el papel de los miofibroblastos es algo ambiguo en situaciones de evolución del daño renal. Esto se debe a que si naturalmente son los principales elementos celulares que desencadenan y condicionan la gravedad y extensión de la fibrosis, por el contrario, pueden adquirir la capacidad de producir ácido retinoico, apoyando la integridad y reparación del epitelio y reduciendo la actividad proinflamatoria del macrófagos [36]. Algunos estudios [37,38] sugieren que es esencial comprender mejor los procesos celulares y moleculares que subyacen a la fibrosis en la IRA para el desarrollo de estrategias terapéuticas para detener la progresión de la IRA hacia la ERC. Sin embargo, sería útil establecer primero el papel exacto de la fibrosis y también identificar los elementos o mecanismos que subyacen a la resistencia de las células renales al daño agudo.

3.4. Capacidad de resistencia a daños y daños tubulares

Todos los mecanismos moleculares y celulares descritos hasta ahora conducen a la disfunción de las células epiteliales tubulares, lo que representa la verdadera causa de la progresión del daño renal hacia la ERC [39]. De hecho, la imposibilidad de recuperar la integridad de la estructura tubular es directamente proporcional al riesgo de desarrollo y progresión de la ERC, que a su vez está estrechamente relacionado con la gravedad del episodio agudo [39]. Sin embargo, la gravedad del episodio agudo no es el único determinante de la progresión de la enfermedad.Daño en el riñón. Se cree que la edad de la persona afectada también puede ser importante, especialmente en los procesos de supervivencia y resistencia de las células renales, así como en la reanudación de la actividad normal [40]. El daño más agudo en las células renales ocurre en las células epiteliales tubulares del segmento S3 proximal de la franja externa del cordón umbilical. Estas células llevan a cabo una intensa actividad y requieren un enorme potencial metabólico y energético que proviene sólo de forma limitada de la producción de ATP, y por tanto explotan sustratos energéticos obtenidos en anaerobiosis o de vías metabólicas alternativas [19]. Precisamente por esta razón, estas células son extremadamente vulnerables a la hipoperfusión, la hipoxia renal y el daño mitocondrial [19]. Después de una lesión aguda, el riñón puede superar la lesión y restaurar su funcionalidad en el estado correcto [41-43]. De hecho, después de una lesión leve, el riñón puede volver a un estado estructural y funcional que es indistinguible del normal. Tanto la corteza como la médula del tejido renal pueden ser senescentes, incluidas las células epiteliales tubulares renales (TEC), podocitos, células del músculo liso vascular, células endoteliales y células mesenquimales, entre las cuales las TEC renales son las células que más comúnmente sufren senescencia [41 ,42]. Esto se debe a la fuerte capacidad compensatoria de las células renales maduras, que pueden volver a entrar rápidamente en el ciclo celular desde un estado de reposo dentro de las 24 h posteriores a la lesión. Si el riñón está gravemente afectado o dañado, provocará una variedad de cambios patológicos y fibrosis intersticial [41,42]. Se ha observado que los elementos celulares más vulnerables, una vez dañados, sufren un proceso de desdiferenciación. Esto les permite volver a un estado indiferenciado y por tanto capaces de generar nuevos elementos celulares que realizan una rápida reparación en el caso de lesiones agudas, previniendo así el daño crónico [44]. Se sabe que la reprogramación celular es el proceso de revertir células diferenciadas al estado pluripotente, y el estado pluripotente puede diferenciarse en varias células funcionales [45]. Existen diferentes modos de reprogramación. Las células pueden primero volver a un estado pluripotente y luego diferenciarse en los linajes deseados. Alternativamente, un tipo de célula puede convertirse directamente en otro linaje celular expresando factores específicos [45]. La senescencia se puede mejorar iniciando la reprogramación, que desempeña un papel crucial en el bloqueo de la progresión de IRA a ERC. La senescencia aguda provoca que el ciclo celular se bloquee temporalmente, lo que ayuda a las células a evitar la mitosis incontrolada y proporciona más tiempo para la reparación del ADN [46]. Otros estudios han demostrado que la senescencia celular en el proceso de proliferación y reparación de IRA no es un proceso irreversible y su fenotipo celular cambia dinámicamente. En el proceso de daño y reparación de tejidos, la senescencia celular después de una lesión es un factor importante que conduce a la reprogramación celular [47,48]. La regeneración de las células epiteliales tubulares se debe principalmente a una mayor población de progenitores renales en el segmento S3 del túbulo proximal. Esto explica la alta proliferación de células epiteliales tubulares observada en esta área, pero dicha actividad también se ha observado en el segmento S2 del túbulo proximal y en otras áreas ilesas de la nefrona [49-51]. Sin embargo, parecería que la entrada de estas células en una fase de senescencia no implica la re-recepción y por tanto la formación de dos nuevas células hijas diferenciadas. Sin embargo, se someten a un programa de endorreplicación mediante el cual las células replican su genoma sin dividirse, volviéndose poliploides. La poliploidización aumenta la replicación de genes en respuesta a mayores demandas metabólicas, manteniendo constantemente funciones celulares diferenciadas y especializadas. Esto permite la hipertrofia y la recuperación funcional [49,52].

Los autores informaron que atacar la poliploidización de las CT (células tubulares) después de la fase temprana de la IRA puede prevenir la transición de la IRA a la ERC sin influir en la letalidad de la IRA. El tratamiento senolítico previene la ERC al bloquear los ciclos repetidos de poliploidización de TC [53].

4. Diferencias de género en el daño renal

El dimorfismo sexual en la lesión renal se reconoce desde la década de 1940, y en las últimas décadas se ha investigado intensamente el posible papel de las hormonas sexuales [8]. Se ha informado que la patogénesis, las características clínicas y el pronóstico de las enfermedades renales son diferentes entre hombres y mujeres. En particular, los hombres, especialmente en la vejez, pueden tener un mayor riesgo de sufrir IRA, pero esta asociación se limita a casos de tasa de filtración glomerular estimada baja [54]. Las pautas de práctica clínica para mejorarResultados generales de la enfermedad renal(KDIGO) para lesión renal aguda informaron que el sexo femenino es un factor de susceptibilidad que confiere un mayor riesgo de IRA, especialmente cuando se asocia con cirugía cardíaca, rabdomiólisis y sustancias o fármacos nefrotóxicos [55].

4.1. Diferencias de sexo en anatomía y fisiología renal

Las diferencias de género en la etiopatogenia del daño renal y su posterior reparación comienzan con las diferentes constituciones y estructuras anatómicas del riñón. De hecho, el tamaño del órgano es mayor en los humanos aunque la relación entre la longitud del riñón y la altura corporal son homogéneas entre ambos sexos. Existen datos contradictorios sobre el número de unidades funcionales ya que para algunos estudios no hay diferencias en el número de glomérulos, mientras que para otros hay una reducción en el porcentaje de glomérulos en mujeres en un valor de hasta el 15% [8]. Hutchens y cols. [56] observaron que las mujeres tienen una mayor densidad glomerular en relación con el peso de los órganos que los hombres. Munger et al. [57] informaron que las mujeres tienen una mayor resistencia renovascular, una TFG absoluta más baja y un flujo plasmático renal más bajo que los hombres. Estos datos sugieren una diferencia sexual funcional tanto en la hemodinámica renal inicial como en la respuesta renal a los estímulos vasodilatadores. Se encontró que la expresión de NO sintasa endotelial (eNOS) y superóxido dismutasa era mayor en mujeres. Aunque no se ha documentado el dimorfismo sexual en estas proteínas en humanos, pueden desempeñar un papel importante en los efectos protectores contra la lesión renal [8]. Dependiendo de las necesidades del organismo, una gran variedad de compuestos atraviesan la membrana celular de las nefronas hasta alcanzar el nivel tubular para ser eliminados del líquido tubular y reabsorbidos en la sangre, o liberados en el líquido tubular para ser secretados con el orina [8]. Esta actividad parece estar influenciada no sólo por las necesidades del organismo sino también por las diferentes actividades de los distintos transportadores tubulares. Es necesario subrayar que en roedores machos la expresión de complejos proteicos de transporte con función secretora es mayor, mientras que la expresión de transportadores de reabsorción es menor. Esto indica que en los hombres prevalece una actividad predominantemente secretora a nivel tubular, mientras que en las mujeres prevalece una función de reabsorción a nivel tubular [8].

4.2. Influencia de las hormonas sexuales en la actividad renal

Muchos aspectos de la función renal dependen de las diferentes estructuras hormonales existentes entre ambos sexos. Los posibles mecanismos regulados por las hormonas sexuales son:

Cambios en la hemodinámica renal tanto en respuesta a eventos exógenos como endógenos; • Deterioro de la liberación de factores vasoactivos relacionados con la respuesta inflamatoria (factores de transcripción, citocinas proinflamatorias y profibróticas) [58]; • Producción de sustancias con propiedades antioxidantes [59]; • Producción de sustancias con función protectora contradaño renal e infecciones

El sello distintivo de un endotelio sano es la síntesis apropiada de óxido nítrico (NO) y la posterior relajación por parte de las células endoteliales vasculares en respuesta a un estímulo vasodilatador. Si bien la síntesis de NO y la dilatación mediada por NO son requisitos necesarios para la función endotelial normal, las diferencias de sexo en la reactividad vascular de la endotelina-I (ET-I) están mediadas, al menos en parte, por diferencias en la expresión y ubicación del receptor de ET-I. subtipos. En general, las mujeres tienen una mayor proporción de ET~R endotelial que de receptores ET-1 en el músculo liso vascular, lo que favorece una mayor dilatación para atenuar los estímulos vasoconstrictores sistémicos. Las mujeres tienen una mayor expresión de ciclooxigenasa-2 y producen más prostaglandinas y tromboxano en la capa medular renal [59]. Además, a diferencia de cuando la producción de prostaglandinas es sensible a los cambios fisiológicos de la testosterona en los hombres, en las mujeres no hay variación en relación con la concentración sanguínea de estrógenos [60]. Además, la producción de prostanoides es la base de muchos mecanismos de control del tono vascular que están influenciados por el sexo [61]. Los estrógenos contribuyen significativamente a la regulación del tono vasomotor en las mujeres y promueven la liberación de óxido nítrico (NO) a través de la activación endotelial de la NO sintasa (eNOS); por el contrario, los andrógenos no son capaces de elevar la liberación de NO endotelial. Generalmente, la exposición al estradiol en mujeres aumenta la relajación vascular y la vasodilatación endotelial al aumentar el flujo sanguíneo. El estradiol también puede aumentar la sensibilidad a factores vasodilatadores, como la acetilcolina o las prostaglandinas, reduciendo así las concentraciones necesarias para provocar respuestas vasodilatadoras similares [62]. Sin embargo, después de la menopausia, se produce una reducción del efecto beneficioso de las hormonas sexuales femeninas sobre los receptores adrenérgicos, lo que provoca un mayor riesgo de hipertensión en las mujeres posmenopáusicas [63]. Por tanto, los mecanismos que contribuyen a la mayor relajación vascular por parte del estradiol consisten en una mayor biodisponibilidad de NO asociada a una mayor sensibilidad adrenérgica [63].

En cuanto a la respuesta inflamatoria y profibrótica y la producción de antioxidantes, algunas observaciones en animales de experimentación y en humanos han demostrado que la tasa de progresión de la enfermedad renal está influenciada por el sexo. El deterioro de la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica es más rápido en hombres que en mujeres. Los posibles mecanismos subyacentes a este fenómeno incluyen efectos mediados por receptores de hormonas sexuales sobre la hemodinámica glomerular, la proliferación de células mesangiales y la acumulación de matriz, así como efectos sobre la síntesis y liberación de citocinas, agentes vasoactivos y factores de crecimiento. Además, los estrógenos pueden ejercer poderosas acciones antioxidantes en el microambiente mesangial, lo que puede contribuir al efecto protector contraDaño en el riñóntípico sólo para el género femenino [64]. La administración de estradiol también atenúa las respuestas vasculares contra la acetilcolina en las mujeres y la suplementación con estrógenos mejora la dilatación relacionada con el endotelio a través del aumento del nivel de nitrito/nitrato en las mujeres. Estos hallazgos no se observaron en los hombres [59].

La administración de estradiol atenúa la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial y por tanto tiene un efecto beneficioso al limitar la progresión de ladaño renal crónico[sesenta y cinco]. Además, los estrógenos pueden tener un efecto protector durante procesos infecciosos agudos. Por el contrario, se ha planteado la hipótesis de que la testosterona tiene propiedades profibróticas y proapoptóticas al promover el aumento de la actividad y la sensibilidad de las células renales al TNF- y puede empeorar los síntomas de un proceso inflamatorio agudo debido a sus efectos inmunosupresores, a diferencia de mujeres que muestran una respuesta inmune más eficiente en el caso de infecciones graves [66-68]. En un estudio reciente, las cifras de mortalidad hospitalaria y de la unidad de cuidados intensivos fueron comparables entre hombres y mujeres con IRA relacionada con sepsis sistémica, lo que evoca el papel menor de las diferencias de género a la hora de influir en el curso clínico de pacientes críticamente enfermos con deterioro de la función renal relacionado con sepsis [69].

4.3. Apoptosis y género

La muerte de las células tubulares renales es un proceso clave durante la IRA y se correlaciona con la pérdida de la función renal [70]. Como ya hemos señalado, la muerte de las células tubulares se asocia al mismo tiempo con la desdiferenciación y autoduplicación de las células tubulares supervivientes [70]. La apoptosis se ha descrito como la principal forma de muerte celular continua en la IRA. Sin embargo, durante la última década, cada vez hay más pruebas que demuestran que la IRA también se basa en el mecanismo de necrosis regulada [70]. La apoptosis y la necrosis están interconectadas y la inhibición de una podría activar la otra [70]. En general, la necrosis regulada contribuye al daño renal y potencialmente puede guiar la transición de IRA a ERC, pero también es el primer paso en la reparación del parénquima renal junto con la apoptosis. Además, los procesos de apoptosis y necrosis programada pueden sufrir algunas influencias de género, reguladas por mecanismos hormonales. De hecho, se ha demostrado que la testosterona promueve la apoptosis en las células tubulares renales al desencadenar la activación de caspasa, la regulación positiva de Fas y la expresión del ligando de Fas [71,72]. Se ha sugerido que la activación de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt protege los órganos o las células contra lesiones agudas y la hipoxia mediante la supresión de la maquinaria de muerte celular y es un mediador crítico de la supervivencia celular en varias vías moleculares [73]. . Algunos autores han observado que los niveles basales de Akt son más altos en mujeres y, por lo tanto, son altamente protectores durante el daño renal severo. Además, en respuesta a una lesión aguda, la activación prolongada de Akt es provocada por los estrógenos y es directamente proporcional a su concentración en sangre, mientras que la testosterona la reduce [74,75].

4.4. Senescencia y género

En el riñón, la senescencia celular es un proceso descrito en varios estados de reparación y regeneración renal, incluida la IRA temprana, la transición de IRA a ERC y la progresión de la ERC. Según algunos estudios, las células senescentesacumularse en enfermedades renales, y la activación de los mecanismos de senescencia en las células tubulares conduce a una falla en la regeneración después de la transición de IRA o de IRA a ERC [76,77]. Para otros autores [78], como se vio anteriormente, la senescencia es más bien un proceso destinado a reprogramar las células tubulares dañadas para contribuir a la reparación celular. Potencialmente, esta detención del ciclo celular de las células tubulares después de un daño agudo podría proporcionar una protección importante al prevenir la división de células potencialmente dañadas que promueven la reparación del parénquima renal al tener células progenitoras renales residentes como precursoras, células madre y células senescentes [70]. Hemos observado que la desdiferenciación de las células epiteliales tubulares renales es un requisito previo para la proliferación regenerativa después de una lesión aguda. Durante el proceso de recuperación, las células renales supervivientes se desdiferenciaron al fenotipo mesenquimatoso y luego proliferaron y migraron para reemplazar las células perdidas, lo que comúnmente se acepta como un proceso de transición mesenquimal-epitelial [49,52]. Algunos autores han estudiado en modelos de ratón la variación de la expresión de dos marcadores de remodelación o regeneración tisular, la vimentina y el antígeno nuclear de células proliferativas (PCNA), observando un pico máximo tras dos días de daño renal agudo y demostrando una intensa actividad mitogénica. También se observó que la expresión de PCNA y vimentina era mayor en ratas macho que en ratas hembra, correlacionando este resultado con un mayor daño renal [79,80]. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la remodelación tisular importante predominante en ratas macho está asociada con la gravedad de la lesión renal. Sorprendentemente, sin embargo, después de quince días desde el daño en el grupo femenino, se observó una disminución de los dos marcadores y, consensualmente, una mejora en la función tubular, mientras que en los hombres estos marcadores permanecieron elevados en relación con la persistencia de los trastornos tubulares mayores. Esto subraya las diferencias de género en los cambios tubulares renales y la remodelación del tejido después de una lesión renal aguda [80]. Cada vez hay más pruebas de que las mitocondrias desempeñan un papel central en los mecanismos reparadores después de una lesión renal aguda, mientras que, en asociación con la expresión de vimentina, la actividad de la enzima mitocondrial vimentina y la proteína translocadora (TSPO) también es más pronunciada en los túbulos proximales de las ratas macho después 24 h de reperfusión [80]. Esta mayor actividad presente en la rata macho también parecería atribuible a la mayor gravedad del daño renal en comparación con el de las hembras, sin la influencia de los diferentes ajustes hormonales existentes entre ambos sexos [80].

Más recientemente, se ha observado que en la IRA, el factor de crecimiento transformante- 1 (TGF- 1), después de ser liberado, se une a su receptor y activa SMAD2 y SMAD3 para regular genes asociados con la fibrosis renal. La administración de estrógeno suprime las vías de señalización de TGF al promover la degradación de Smad2 y Smad3, mejorando la respuesta aDaño en el riñón[81]. Sin embargo, el papel del TGF- 1 en la IRA renal aún no está claro. Algunos investigadores han descubierto que el TGF- 1 desempeña un papel protector en las lesiones agudas, mientras que otros han demostrado que la acumulación de TGF- 1 induce IRA [82–84]. En nuestra opinión, considerando la evidencia descrita hasta ahora, parece claro el papel protector de las hormonas sexuales femeninas para limitar el daño renal agudo y limitar la actividad inflamatoria y fibrótica del parénquima dañado. La evidencia sobre las diferencias de género en los procesos reparativos parece más débil y actualmente excluye la participación hormonal en estos procesos.ceses.

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