Conocimientos genéticos sobre la relación causal entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo

La actividad física y el funcionamiento cognitivo están fuertemente entrelazados. Sin embargo, las relaciones causales que subyacen a esta asociación aún no están claras. La actividad física puede mejorar las funciones cerebrales, pero una cognición saludable también puede promover la participación en la actividad física. Aquí, evaluamos las relaciones bidireccionales entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo general mediante la aleatorización mendeliana de factores de confusión hereditarios latentes (LHC-MR). Los datos de asociación se obtuvieron de dos estudios de asociación a gran escala de todo el genoma (UK Biobank y COGENT) sobre la actividad física moderada, vigorosa y promedio medida con acelerómetro (N= 91,084) y el funcionamiento cognitivo (N{{6 }},841).

El cerebro es el sistema nervioso central del cuerpo humano, que es responsable de responsabilidades extremadamente importantes, como la regulación y el control del pensamiento, los sentimientos y la conducta. Entre las funciones cerebrales, la importancia de la memoria es evidente, porque es la sede de nuestra alma humana.

La memoria es la base de la capacidad de pensamiento humano y del almacenamiento y reproducción efectivos de la experiencia individual. Las conexiones sinápticas en las neuronas del cerebro forman una red neuronal, y la formación de esta red proporciona la base material básica para la formación de la memoria. Al mismo tiempo, existe una relación inseparable entre la actividad funcional del cerebro y la capacidad de la memoria.

Las investigaciones muestran que la optimización de múltiples funciones cerebrales puede ayudar a mejorar la memoria. Por ejemplo, el ejercicio y un sueño adecuado pueden mejorar el metabolismo cerebral y promover la vitalidad cerebral; una dieta equilibrada puede ayudar a satisfacer las necesidades energéticas del cerebro y proteger las neuronas; leer y aprender pueden mejorar la capacidad de pensamiento y la función de la memoria del cerebro; la experiencia emocional puede estimular la vitalidad del cerebro, mejorar la retención de la memoria; La interacción social puede mejorar la coordinación y adaptabilidad del cerebro, ayudando a mejorar la capacidad de la memoria para resistir interferencias.

Además, la relación entre la función cerebral y la memoria también implica diversas cuestiones de salud física y mental. Por ejemplo, el cerebro es el regulador de las emociones. Si las emociones están desequilibradas, afectará la transmisión normal de las señales cerebrales y provocará una disminución de la memoria; La resistencia y la memoria del cerebro también pueden verse afectadas por diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, proteger y optimizar la función cerebral es una forma eficaz de mejorar la memoria humana. El ejercicio activo, una dieta equilibrada, más estudio e interacción social y una actitud feliz, tranquila y positiva son formas eficaces de ayudar a los seres humanos a tener una mejor memoria. Sólo tener un cerebro sano puede hacernos más inteligentes y mejores. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de varias maneras.

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Después de la corrección de Bonferroni, observamos asociaciones significativas con LHC-MR, lo que sugiere que una fracción aumentada de ambos modera (b= 0.32, IC95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) y actividad física intensa (b= 0.22, IC95%=[0.06, 0,37], P= 0.007) conducen a un mayor funcionamiento cognitivo. Por el contrario, no encontramos evidencia de un efecto causal de la actividad física promedio sobre el funcionamiento cognitivo, ni evidencia de un efecto causal inverso (funcionamiento cognitivo en cualquier medida de actividad física). Estos hallazgos proporcionan nueva evidencia que respalda el papel beneficioso de la actividad física moderada y vigorosa (MVPA) en el funcionamiento cognitivo.

Múltiples estudios transversales y longitudinales han demostrado que la actividad física y el funcionamiento cognitivo están fuertemente entrelazados y disminuyen a lo largo de la vida1–5. Sin embargo, la evidencia de la causalidad de esta relación sigue sin estar clara. Resultados anteriores han demostrado que la actividad física puede mejorar el funcionamiento cognitivo6–12, pero estudios recientes también han sugerido que el buen funcionamiento de las habilidades cognitivas puede influir en la participación en la actividad física1,13–20.

Varios mecanismos podrían explicar cómo la actividad física, especialmente a intensidades moderadas, mejora el funcionamiento cognitivo general12,21–27. Por ejemplo, la actividad física puede aumentar la plasticidad cerebral, la angiogénesis, la sinaptogénesis y la neurogénesis principalmente a través de la regulación positiva de factores de crecimiento (p. ej., factor neurotrófico derivado del cerebro; BDNF)23,24,26.

Además, la activación repetitiva de funciones cerebrales de orden superior (p. ej., planificación, inhibición y razonamiento) necesarias para realizar actividad física puede contribuir a la mejora de estas funciones. A su vez, otros mecanismos podrían explicar cómo el funcionamiento cognitivo puede afectar la actividad física. Por ejemplo, el funcionamiento cognitivo puede ser necesario para contrarrestar la atracción automática por la minimización del esfuerzo y, por tanto, influir en la capacidad de una persona para participar en una conducta físicamente activa–31. Es de destacar que estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y, por lo tanto, podrían conducir a relaciones de refuerzo bidireccional (es decir, un circuito de retroalimentación positiva) entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo32. Por tanto, existe una explicación mecanicista que respalda teóricamente las asociaciones entre la actividad física moderada y la función cognitiva.

Aunque estos estudios apuntan a una posible interacción mutuamente beneficiosa entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo a lo largo de la vida, estos hallazgos provienen principalmente de diseños observacionales y métodos analíticos que no pueden descartar completamente la influencia de factores de confusión sociales, conductuales y genéticos 32. Si bien son aleatorios, controlados Se han realizado ensayos que minimizan estos posibles factores de confusión33, por lo general se basaron en tamaños de muestra pequeños (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

La RM es un método epidemiológico en el que la herencia aleatoria de la variación genética se considera un experimento natural para estimar el efecto causal potencial de un factor de riesgo modificable (exposición) sobre los resultados relacionados con la salud en un diseño observacional. La RM se basa en el supuesto de que las variantes genéticas asociadas con la exposición, debido a que se asignan aleatoriamente en el momento de la concepción, están menos asociadas con otros factores de riesgo que pueden ser factores de confusión en la asociación entre la exposición y el resultado, y son inmunes a la causalidad inversa, ya que las enfermedades o Los resultados relacionados con la salud no tienen ningún efecto inverso sobre las variantes genéticas. En consecuencia, si una exposición (p. ej., actividad física) afecta causalmente un resultado (p. ej., función cognitiva), se espera que las variantes genéticas que influyen en esta exposición afecten el resultado en un grado proporcional si no existe una vía separada por la cual estas variantes genéticas puedan afectar el resultado32. En otras palabras, las variantes genéticas asociadas con una exposición de interés pueden servir como instrumentos (o sustitutos) para estimar la asociación causal con un resultado (consulte la Fig. 1 para ver la ilustración conceptual del método de RM).

Utilizamos un método de RM desarrollado recientemente que muestra una potencia mejorada para estimar simultáneamente los efectos causales bidireccionales entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo36. En un diseño de RM de dos muestras, se pueden obtener instrumentos genéticos a partir de estadísticas resumidas de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) a gran escala que no se superponen. Es decir, los instrumentos genéticos para la exposición y los instrumentos genéticos para el resultado pueden obtenerse de estudios separados. Esta es una ventaja sobresaliente para estimar las relaciones causales entre dos rasgos (p. ej., funcionamiento cognitivo y actividad física) porque no necesariamente es necesario evaluar un rasgo en ambas muestras37. En este caso, las estimaciones causales se modelaron basándose en estadísticas resumidas recientemente disponibles de GWAS a gran escala de actividad física medida con acelerómetro38 y funcionamiento cognitivo general39,40.

El estudio actual se centró en el funcionamiento cognitivo general estimado a partir de una batería de pruebas neuropsicológicas (p. ej., tarea de memoria de trabajo N-Back, prueba de Stroop, escala de inteligencia para adultos de Wechsler)41,42. Aunque la influencia de la actividad física en diferentes tipos de funciones cognitivas puede diferir, las pruebas cognitivas que miden estas diferentes funciones arrojan resultados altamente correlacionados en un individuo determinado, lo que evalúa el funcionamiento cognitivo general de manera muy relevante.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligravedades (mg) y<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Métodos

Fuentes de datos e instrumentos.

Este estudio utilizó estadísticas resumidas de GWAS no identificadas de estudios originales que fueron aprobados por los comités de ética relevantes. El estudio actual fue aprobado por el Comité de Ética del Cantón de Ginebra, Suiza (CCER-2019–00,065). Los datos disponibles a nivel de resumen se basaron en 257.841 muestras de funcionamiento cognitivo general y 91.084 muestras de actividad física basada en acelerómetro. Las edades de los participantes oscilaron entre 40 y 69 años en el Biobanco del Reino Unido y entre 8 y 96 años en el consorcio COGENT.

Actividad física.

La actividad física medida con un acelerómetro se evaluó basándose en estadísticas resumidas de un GWAS38 reciente, que analiza datos de actividad física basados ​​en acelerómetros del Biobanco del Reino Unido. En el Biobanco del Reino Unido, alrededor de 100000 participantes llevaban un acelerómetro triaxial de muñeca (Axivity AX3) configurado para registrar datos durante siete días. Se excluyeron las personas con menos de 3 días (72 h) de datos o que no tenían datos en cada 1-h período del 24-h ciclo o para quienes no se pudo calibrar el acelerómetro. Datos para segmentos sin desgaste, definidos como episodios estacionarios consecutivos mayores o iguales a 60 min donde los tres ejes tuvieron una desviación estándar<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg y<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

En cuanto a las otras dos medidas de actividad física, las fracciones de aceleraciones correspondientes a la actividad física moderada y vigorosa se obtuvieron ejecutando un nuevo GWAS con los datos de aceleración descompuestos del Biobanco del Reino Unido utilizando el software BGENIE53. El fenotipo de actividad física moderada se limitó a magnitudes de aceleración que oscilaban entre 100 y<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Funcionamiento cognitivo general.
El funcionamiento cognitivo general se evaluó basándose en estadísticas resumidas de un GWAS reciente que combina datos cognitivos y genéticos del Biobanco del Reino Unido y el consorcio COGENT (N=257,841)39. Los fenotipos de estas cohortes se adaptan bien al metanálisis porque su correlación genética por pares es alta40. En el Biobanco del Reino Unido (nmax=222,543) se pidió a los participantes que completaran 13 preguntas de opción múltiple que evaluaban el razonamiento verbal y numérico. Para el razonamiento verbal, una pregunta típica era "¿Un brote es florecer lo que un niño es...?", y las posibles respuestas presentadas a los participantes fueron "Crecer", "Desarrollarse", "Mejorar", "Adultar" o "Envejecer". Para el razonamiento numérico, una pregunta típica era "150…137…125…114…104… ¿qué sigue después?" siendo las posibles respuestas "96", "95", "94", "93" o "92"39. La puntuación del razonamiento verbal y numérico se basó en la cantidad de preguntas respondidas correctamente dentro de un límite de tiempo de dos minutos. Cada encuestado realizó la prueba hasta cuatro veces. Esta prueba fue diseñada como una medida de inteligencia fluida. El fenotipo consiste en la media de la puntuación estandarizada en las ocasiones de medición de un participante determinado. En el consorcio COGENT (nmax=35,298), la función cognitiva general se deriva estadísticamente de un análisis de componentes principales de puntuaciones individuales en una batería de pruebas neuropsicológicas, como la tarea de memoria de trabajo N-Back verbal o espacial, la prueba de Stroop. , el Trail Making Test o la Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler41. Los detalles sobre la batería de pruebas están disponibles en el material complementario de Davies et al.42. Es de destacar que Davies et al.42 demostraron que dos componentes generales de la función cognitiva extraídos de diferentes conjuntos de pruebas cognitivas en los mismos participantes exhiben una alta correlación, abordando el hecho de que diferentes cohortes se basaron en diferentes pruebas cognitivas. Por lo tanto, el fenotipo estima el funcionamiento cognitivo general y es relativamente invariante con respecto a la batería utilizada y las capacidades cognitivas específicas evaluadas. Estos datos COGENT utilizados para evaluar el funcionamiento cognitivo general también se utilizaron en otro estudio GWAS40. El GWAS identificó 226 SNP independientes significativos en todo el genoma, con una heredabilidad basada en SNP del 20%.

Análisis estadístico.

La RM es un enfoque estadístico para la inferencia causal que puede superar las debilidades de los estudios observacionales tradicionales. Las estimaciones de efectos basadas en RM se basan en tres supuestos principales56, que establecen que los instrumentos genéticos (i) están fuertemente asociados con la exposición (supuesto de relevancia), (ii) son independientes de los factores de confusión de la relación exposición-resultado (supuesto de independencia), y ( iii) no están asociados al resultado condicionado a la exposición y a posibles factores de confusión (supuesto de restricción de exclusión). El GWAS bien potenciado ofrece múltiples instrumentos genéticos que están fuertemente asociados con exposiciones de interés (funcionamiento cognitivo o actividad física en nuestro caso), lo que valida el supuesto de relevancia. Cada una de estas variantes genéticas (instrumentos) proporciona una estimación del efecto causal de la exposición sobre el resultado, que a su vez puede combinarse mediante un metanálisis utilizando ponderación de varianza inversa (IVW) para obtener una estimación general.

Los supuestos segundo y tercero son menos fáciles de validar y pueden violarse en el caso de un factor de confusión hereditario que afecte la relación exposición-resultado y sesgue la estimación causal. Dichos factores de confusión pueden dar lugar a instrumentos con efectos proporcionales sobre la exposición y el resultado, violando así el supuesto de Fuerza Independiente del Efecto Directo (InSIDE) que requiere la independencia de la exposición y los efectos directos del resultado. Ha habido varias extensiones del método común IVW de análisis de RM, incluido MR-Egger, que permite la pleiotropía direccional de los instrumentos e intenta corregir la estimación de regresión causal. Otras extensiones, como los estimadores basados ​​en la mediana y la moda, suponen que al menos la mitad o los instrumentos genéticos más "frecuentes" son válidos o no pleiotrópicos. Sin embargo, a pesar de estas extensiones y suposiciones relajadas, todos estos métodos clásicos de RM tienen poca potencia y aún adolecen de dos limitaciones importantes. En primer lugar, sólo utilizan un subconjunto de marcadores como instrumentos (marcadores significativos para todo el genoma), lo que a menudo diluye la verdadera relación entre los rasgos. En segundo lugar, ignoran la presencia de un posible factor de confusión hereditario latente en la relación exposición-resultado (p. ej., índice de masa corporal, nivel educativo, nivel de actividad física en el trabajo o privación material).

LHC-MR también utiliza estadísticas resumidas de GWAS 36, pero lo más importante es que este nuevo método utiliza adecuadamente marcadores genéticos de todo el genoma para estimar los efectos causales bidireccionales, la heredabilidad directa y los efectos de confusión, teniendo en cuenta la superposición de muestras. LHC-MR puede verse como una extensión de la regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento (LDSC) 57, diseñada para estimar la heredabilidad de rasgos, en el sentido de que modela todos los efectos de los marcadores genéticos como aleatorios, pero además estima los efectos causales bidireccionales, así como otros parámetros. LHC-MR amplía la RM estándar de dos muestras al modelar un factor de confusión hereditario latente (no medido) que afecta los rasgos de exposición y resultado. Esto permite al LHC-MR diferenciar los SNP en función de su coasociación con un par de rasgos y distinguir los factores de confusión hereditarios que conducen a la correlación genética de la causalidad real. Por lo tanto, el efecto causal bidireccional imparcial entre estos dos rasgos se estima simultáneamente junto con el efecto de confusión en cada rasgo (Fig. 2a, b). El marco LHC-MR, con sus múltiples vías a través de las cuales los SNP pueden afectar los rasgos, así como su tolerancia para efectos nulos, hace que el LHC-MR sea más preciso a la hora de estimar los efectos causales en comparación con los métodos de RM estándar (es decir, MR egger, mediana ponderada , varianza inversa ponderada, modo simple y modo ponderado).

La función de probabilidad para LHC-MR, que se deriva de la mezcla de diferentes vías a través de las cuales los SNP de todo el genoma pueden tener un efecto (actuando sobre la exposición, el resultado, el factor de confusión o las combinaciones de estos tres), es luego optimizó los valores iniciales aleatorios dados para los parámetros que puede estimar. La optimización de la función de probabilidad produce entonces el valor de estimación de máxima verosimilitud (MLE) para un conjunto de parámetros estimados, incluido el efecto causal bidireccional entre la exposición y el resultado, así como la fuerza del efecto de confusión en cada uno de esos dos rasgos. Los errores estándar de cada uno de los parámetros estimados utilizando LHC-MR se obtuvieron implementando un procedimiento de bloqueo en forma de navaja en el que los efectos del SNP se dividen en bloques y el MLE se calcula nuevamente dejando un bloque fuera. Luego se puede calcular la varianza de las estimaciones a partir de los resultados de las distintas optimizaciones de MLE. Además, las estimaciones causales obtenidas del LHC-MR están en la escala de una diferencia de resultado de 1 desviación estándar (DE) ante un cambio de exposición de 1 DE debido al uso de estadísticas resumidas estandarizadas para los dos rasgos.

Se realizó un análisis de sensibilidad en el que el modelo se ajustó aún más según el nivel inicial de actividad física autoinformado en el trabajo, caminar o estar de pie en el trabajo y el índice de privación de Townsend.

Actividad física media y funcionamiento cognitivo general.

LHC-MR aplicado a estadísticas resumidas pertenecientes al modelo 1 no mostró evidencia de un posible efecto causal de la actividad física promedio en el funcionamiento cognitivo (b=0.245, IC95% =[-0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Tabla 1, Fig. 3) y no hay evidencia de lo contrario. efecto causal (b=−0,145, IC95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). De manera similar, los métodos de RM estándar como IVW, MR Egger, mediana ponderada, modo simple y modo ponderado arrojaron estimaciones causales no significativas en cualquier dirección (Tabla 2), utilizando 129 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) significativos en todo el genoma como instrumentos para funcionamiento cognitivo y 6 SNP para aceleración promedio.

Actividad física moderada y funcionamiento cognitivo general.

LHC-MR aplicado a la fracción de aceleraciones correspondientes a la actividad física moderada mostró un posible efecto causal positivo de la actividad física moderada sobre un mayor funcionamiento cognitivo (b=0.32, IC95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Tabla 1, Fig. 3). No encontramos evidencia del efecto causal inverso (b=−0.071, IC95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Al igual que con la actividad física promedio, no hubo evidencia de la presencia de un factor de confusión hereditario. Los métodos de RM estándar arrojaron estimaciones causales no significativas en ambas direcciones (Tabla 2).

Actividad física vigorosa y funcionamiento cognitivo general.

LHC-MR aplicado a la fracción de aceleraciones correspondientes a la actividad física vigorosa sobre el funcionamiento cognitivo mostró un posible efecto causal positivo de la actividad física vigorosa sobre un mayor funcionamiento cognitivo (b=0.22, IC95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabla 1, Fig. 3). No encontramos evidencia del efecto causal inverso (b=−0,031, IC95%.=[-0.08, 0,02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Como se encontró con la actividad física promedio y moderada, no hubo evidencia de la presencia de un factor de confusión hereditario. Es de destacar que el coeficiente de este efecto causal fue cualitativamente más débil que el del efecto causal de la actividad física moderada sobre el funcionamiento cognitivo (b=0.22 vs. b=0.32). Los métodos de RM estándar arrojaron estimaciones causales no significativas en ambas direcciones (Tabla 2).

Análisis de sensibilidad.

Probamos otro modelo en el que se realizó un ajuste adicional para el nivel inicial de actividad física en el trabajo, caminar o estar de pie en el trabajo, y el índice de privación de Townsend. LHC-MR aplicado a las estadísticas resumidas que surgen de este segundo modelo mostró resultados consistentes con los del primer modelo (b=0.22, IC95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 y b=−0,090, IC95% =[−0,23 ,0,05], P=0.200, respectivamente). Ambos modelos no mostraron evidencia de la presencia de un factor de confusión hereditario. Debido a la similitud en los resultados entre estos modelos, no realizamos este segundo modelo con actividad física moderada y vigorosa.

Discusión

Hallazgos principales.

Este estudio utilizó un método genéticamente informado que proporciona evidencia de supuestas relaciones causales para investigar las asociaciones bidireccionales entre la actividad física basada en acelerómetro y el funcionamiento cognitivo general. Basándonos en GWAS a gran escala, encontramos evidencia de posibles efectos causales, lo que sugiere que niveles más altos de actividad física moderada y vigorosa conducen a un mayor funcionamiento cognitivo. En la dirección opuesta, no observamos evidencia de un efecto causal del funcionamiento cognitivo sobre la actividad física. Por lo tanto, nuestro estudio sugiere un efecto favorable de la actividad física moderada y vigorosa sobre el funcionamiento cognitivo, pero no proporciona evidencia de que un mayor funcionamiento cognitivo promueva la participación en más actividad física.

Comparación con estudios anteriores.

Revisiones y metanálisis anteriores de estudios observacionales mostraron un efecto beneficioso de la actividad física sobre el funcionamiento cognitivo 6,9,10,27. Sin embargo, la evidencia derivada de los estudios de intervención no fue concluyente 11,12,14–16,58. Se ha argumentado que estas inconsistencias pueden atribuirse principalmente a las herramientas específicas de diseño utilizadas para evaluar la actividad física 14. Específicamente, muchos estudios observacionales se basan en medidas de actividad física autoinformadas, mientras que los estudios de intervención a menudo se basan en actividad física medida con acelerómetros. , o hacer que las personas hagan ejercicio en condiciones monitoreadas. En otras palabras, la evidencia de un efecto favorable de la actividad física sobre el funcionamiento cognitivo puede haber surgido en estudios observacionales debido a la naturaleza autoinformada de las medidas que normalmente usaban. Sin embargo, en nuestro estudio, los resultados se basan en la actividad física evaluada con un acelerómetro, lo que descarta parcialmente esta explicación. Por lo tanto, nuestros hallazgos respaldan aún más la literatura que demostró un papel protector de la actividad física sobre el funcionamiento cognitivo y lo amplió al hacerlo utilizando una medida basada en acelerómetro.

Es de destacar que los resultados obtenidos con el LHC-MR difirieron de los obtenidos con los métodos de RM estándar. Al menos tres diferencias clave en los métodos pueden explicar esta divergencia: i) la RM estándar utiliza sólo marcadores significativos para todo el genoma, ii) la RM estándar está sesgada en caso de superposición de muestras (como es el caso en este estudio) y, por lo tanto, su estimación puede estar sesgado hacia la correlación observacional, y iii) LHC-MR modela explícitamente la pleiotropía correlacionada, a diferencia de la RM estándar. En consecuencia, se espera que nuestros resultados obtenidos con el LHC-MR sean más sólidos que los obtenidos con la RM estándar. Dado que el LHC-MR no pudo encontrar evidencia de la presencia de un factor de confusión hereditario, la pleiotropía correlacionada es menos probable o podría haber múltiples factores de confusión con efectos opuestos que se anulan entre sí. Este hallazgo resalta que la razón principal de la diferencia entre los métodos LHC-MR y los métodos de RM clásicos es el poder estadístico. Para probar el efecto causal inverso (cognición sobre la actividad física), teníamos numerosos instrumentos disponibles, lo que garantizaba que todos los métodos de RM tuvieran suficiente potencia y arrojaran la misma conclusión (efecto nulo). El efecto directo (actividad física sobre la cognición) dependía sólo de unos pocos instrumentos (débiles), lo que hacía que los métodos clásicos de RM tuvieran una potencia notablemente inferior. Este es el tipo de situación en la que métodos como el LHC-MR, que aprovechan los marcadores genéticos de todo el genoma, son cruciales para facilitar el descubrimiento. Es importante señalar que si bien las conclusiones estadísticas de los métodos clásicos y del LHC-MR difieren, sus estimaciones de efectos no son significativamente diferentes, lo que sugiere que no hay discrepancia en los resultados, pero que tienen una precisión diferente. Finalmente, reconocemos que los supuestos del LHC-MR pueden violarse y, por lo tanto, los resultados deben considerarse con cautela. Sin embargo, si bien los supuestos del LHC-MR pueden no ser válidos, se sabe que los supuestos de los otros cinco métodos no son válidos debido a la insuficiencia de instrumentos significativos para todo el genoma.

Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en investigar la posible relación causal entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo utilizando un método genéticamente informado. Sólo conocemos otros dos estudios no genéticos que examinaron las posibles asociaciones bidireccionales entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo 1,13. A diferencia del presente estudio, esos dos estudios observaron una influencia positiva del funcionamiento cognitivo en la actividad física. Al menos dos factores pueden explicar las diferencias en los resultados observados. En primer lugar, ambos estudios se basan en una evaluación longitudinal de los dos rasgos, mientras que nuestro enfoque se basa en una técnica de inferencia causal instrumentada genéticamente (LHC-MR). En segundo lugar, estos estudios se basan en la actividad física autoinformada en lugar de la actividad física medida con un acelerómetro, que puede no reflejar con precisión el nivel objetivo de actividad física.

Nuestros resultados obtenidos con análisis genéticamente informados (LHC-MR) recientemente mejorados resaltan el papel potencialmente crítico de la actividad física, específicamente de intensidad moderada y vigorosa, en el funcionamiento cognitivo. Sin embargo, cabe señalar que el efecto estimado de la actividad física moderada sobre el funcionamiento cognitivo fue aproximadamente 1,5 veces más fuerte en magnitud que el efecto de la actividad física vigorosa. Hasta donde sabemos, este estudio es el primero en evaluar y comparar las relaciones causales de la actividad física moderada y vigorosa con el funcionamiento cognitivo utilizando un método genéticamente basado en conjuntos de datos a gran escala. Aunque se necesitan pruebas adicionales, este estudio confirma la importancia de examinar en qué medida la intensidad de la actividad física modera los efectos observados sobre el funcionamiento cognitivo 43.

El método LHC-MR reveló dos relaciones causales que son consistentes entre sí. Es importante destacar que estos hallazgos son consistentes con el trabajo teórico y experimental que explica los mecanismos subyacentes a la asociación entre la actividad física y el funcionamiento cognitivo. Los resultados obtenidos tanto con el LHC como con los métodos estándar de RM no mostraron evidencia de un efecto de la actividad física promedio sobre el funcionamiento cognitivo. Esta sensación probablemente pueda explicarse por actividades físicas de baja intensidad (es decir,<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

La ausencia de evidencia de un efecto causal inverso del funcionamiento cognitivo sobre la actividad física puede explicarse en parte por el menor poder de este análisis debido al tamaño de muestra más pequeño del GWAS de actividad física (n=91,084) en comparación con el tamaño de la muestra del GWAS de funcionamiento cognitivo (n=257,841). Esta ausencia de evidencia contrasta con otros estudios que sostienen que el funcionamiento cognitivo es fundamental para respaldar la participación en la actividad física 20,29,30. Esta diferencia podría explicarse al menos de dos maneras. En primer lugar, estudios previos que examinaron el efecto positivo de las funciones cognitivas sobre la actividad física se basaron en la actividad física autoinformada, lo que puede sesgar las asociaciones observadas 1,17,20. En segundo lugar, nuestro estudio se basó en el funcionamiento cognitivo general, mientras que resultados anteriores resaltan la importancia específica de los recursos de inhibición que pueden ser necesarios para contrarrestar una tendencia automática a la minimización del esfuerzo 20,29–31,59,60. Por lo tanto, estudios futuros deberían investigar las relaciones específicas entre la inhibición motora y la actividad física cuando dichos datos estén disponibles.

Fortalezas y limitaciones

Entre los puntos fuertes del estudio actual se encuentran el uso de conjuntos de datos a gran escala, la dependencia de instrumentos derivados de medidas objetivas de actividad física y la aplicación de un método robusto genéticamente informado que puede estimar los efectos causales. Sin embargo, este estudio tiene varias características que limitan las conclusiones que se pueden extraer. Primero, la medida del funcionamiento cognitivo abarca múltiples dominios de desempeño, lo que redujo la especificidad del funcionamiento cognitivo evaluado. Esta característica limita nuestra capacidad para evaluar los supuestos efectos causales entre el funcionamiento cognitivo específico, como la inhibición motora, y la actividad física. En segundo lugar, el análisis de RM está diseñado para dilucidar el efecto de la exposición a lo largo de la vida sobre un resultado a lo largo de la vida (excepto en casos especiales cuando los factores genéticos tienen efectos dependientes del tiempo), por lo que no es adecuado para explorar aspectos temporales de estas relaciones causales. En tercer lugar, 2-los métodos de RM de muestras requieren que los efectos de los SNP en la exposición sean homogéneos entre las dos muestras. En este caso, debido a que nuestras dos muestras difieren en edad, confiamos en el supuesto de que estos efectos genéticos no cambian según la edad. Esta suposición a menudo resulta ser cierta, aunque hay raras excepciones 61. Por lo tanto, todavía es posible que las variantes genéticas relacionadas con la actividad física y la función cognitiva difieran a lo largo del curso de la vida. Por ejemplo, las variantes genéticas relacionadas con el desarrollo, el mantenimiento y el deterioro cognitivo pueden diferir mucho. Del mismo modo, la variación genética que predice la participación en la actividad física en los primeros años de vida puede diferir de la que predice la participación en la edad adulta o en la vejez. En consecuencia, como el rango de edad entre la muestra no es equivalente (40 a 60 años para el Biobanco del Reino Unido frente a 8 a 96 años en el consorcio COGENT) y, lo más importante, como la actividad física sólo se evaluó en el Biobanco del Reino Unido que proporciona la rango de edad más estrecho, las diferencias potenciales en las variantes genéticas dependiendo de la edad del individuo pueden haber sesgado los hallazgos actuales. Por lo tanto, en futuros estudios se justifica comprobar hasta qué punto la edad puede influir en las variantes genéticas asociadas con la actividad física y los rasgos del funcionamiento cognitivo. En cuarto lugar, el LHC-MR puede verse limitado por la baja heredabilidad de los rasgos, lo que podría provocar estimaciones bimodales/poco fiables. En quinto lugar, LHC-MR supone un único factor de confusión (o varios con efectos similares), pero existe una limitación cuando están presentes múltiples factores de confusión con direcciones de efecto similares pero opuestas sobre los rasgos de interés, lo que da como resultado una mayor tasa de detección errónea. En sexto lugar, aunque los coeficientes estimados con LHC-MR no difirieron estadísticamente de los coeficientes estimados con la RM clásica, es importante reconocer que ninguna RM clásica fue incapaz de encontrar una asociación significativa entre la actividad física y la función cognitiva. En consecuencia, incluso si podemos confiar bastante en la estimación proporcionada por los métodos recientemente desarrollados, parece más razonable considerar que los hallazgos actuales son provisionales y deben replicarse. Finalmente, vale la pena señalar que los instrumentos genéticos se desarrollaron en una población principalmente blanca de ascendencia europea, lo que limita la generalización de los resultados.
Conclusión e implicaciones políticas

Nuestros hallazgos brindan apoyo preliminar para una relación unidireccional por la cual niveles más altos de actividad física moderada y vigorosa conducen a un mejor funcionamiento cognitivo. Estos resultados subrayan el papel esencial de la actividad física moderada y vigorosa para mantener o mejorar el funcionamiento cognitivo general. Por tanto, las políticas e intervenciones de salud que promuevan la actividad física moderada y vigorosa son relevantes para mejorar el funcionamiento cognitivo o retrasar su deterioro.

Disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos utilizados para el análisis están disponibles abiertamente en los resultados de Neale Lab GWAS en http://www.nealelab. is/uk-biobank y del Consorcio de la Asociación Genética de Ciencias Sociales. Descargas en https://www.thess gac.org/data. Sólo el nuevo conjunto de datos GWAS creado para las fracciones de actividad física está disponible con autorización del Biobanco del Reino Unido.

Referencias

1. Cheval, B. et al. Relación entre la disminución de los recursos cognitivos y la actividad física. Psicólogo de la Salud. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Efecto de las circunstancias socioeconómicas de la vida temprana y adulta sobre la inactividad física. Medicina. Ciencia. Ejercicio deportivo. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Actividad física en el envejecimiento: cambios en los patrones y su relación con la salud y la función. J. Gerontol. Un biol. Ciencia. Medicina. Ciencia. 56, 13-22 (2001).

4. Levy, R. Declive cognitivo asociado al envejecimiento. En t. Psicogeriatra. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Patrones de envejecimiento cognitivo multidominio en participantes del estudio familiar de larga vida. Gerociencia 42, 1335-1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Resumen de la evidencia sobre factores de riesgo modificables para el deterioro cognitivo y la demencia: una perspectiva basada en la población. Demento de Alzheimer. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL ¿La actividad física previene el deterioro cognitivo y la demencia?: Una revisión sistemática y metanálisis de estudios longitudinales. BMC Salud Pública 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Actividad física y trayectorias en la función cognitiva: Estudio longitudinal inglés del envejecimiento. J. Epidemiol. Salud comunitaria 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS y cols. Actividad física en la mediana edad y demencia en la vejez: hallazgos de una cohorte prospectiva de hombres en Caerphilly, Gales del Sur y un metanálisis. J. Enfermedad de Alzheimer. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. Actividad física y riesgo de deterioro cognitivo: un metanálisis de estudios prospectivos. J. Pasante. Medicina. 269, 107-117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. y Vanhees, L. Actividad física y aptitud física mejorada para mejorar la función cognitiva en personas mayores sin deterioro cognitivo conocido. Sistema de base de datos Cochrane. Rev.3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. y Kramer, AF Efectos del fitness en la función cognitiva de los adultos mayores: un estudio metaanalítico. Psicólogo. Ciencia. 14, 125-130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. y Allan, JL Una relación bidireccional entre la actividad física y la función ejecutiva en adultos mayores. Frente. Tararear. Neurociencias. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Actividad física, deterioro cognitivo y riesgo de demencia: 28-año de seguimiento del estudio de cohorte Whitehall II. Británico. Medicina. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Efecto del ejercicio sobre el rendimiento cognitivo en adultos mayores que viven en la comunidad: revisión de ensayos de intervención y recomendaciones para la práctica e investigación de salud pública. Mermelada. Geriatría. Soc. 59, 704–716 (2011).

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