La interacción entre el túbulo renal y los podocitos y los cambios funcionales de los podocitos en las enfermedades tubulares renales

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Introducción

El túbulo renal es una parte importante del riñón que determina el equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base del cuerpo, reabsorbe los nutrientes y concentra o diluye la orina. losenfermedad tubular renalpuede causar hipercalciuria, desequilibrio ácido-base, hipopotasemia, hipomagnesemia, raquitismo, cálculos renales, etc. Si estas enfermedades no son diagnosticadas y tratadas a tiempo, pueden dificultar la maduración y desarrollo del niño y causar cálculos renales recurrentes a largo plazo o desequilibrios electrolíticos, exacerbando la insuficiencia renal. Las enfermedades de los túbulos renales en los niños suelen ser genéticas, como el síndrome de Gitelman, la enfermedad de Dent y la cistinosis (CTNS).

Podocitosson importantes células intrínsecas del glomérulo que reciben diversos estímulos patológicos. Arquitectónicamente, el glomérulo o corpúsculo renal consiste en el penacho glomerular y la cápsula de Bowman. La unidad básica del penacho glomerular es un solo capilar. La membrana basal glomerular (GBM) proporciona el andamio estructural principal para el penacho glomerular. Las células mesangiales endoteliales y similares al músculo liso que brindan soporte capilar se encuentran dentro del GBM, mientras quepodocitosestán unidos a la parte exterior del GBM[1].Podocitosconstituyen la barrera molecular y de carga de la membrana de filtración glomerular, soportando la fuerza por unidad de área en los glomérulos. Los procesos de los pies de los podocitos se elaboran en una red interdigitante altamente ramificada con los procesos de los pies de los vecinos.podocitos. El diafragma de hendidura une las rendijas de filtración entre los opuestospodocitospies [2], estableciendo así la barrera final para la pérdida urinaria de proteínas [3]. El podocito se ajusta y mantiene la homeostasis, aunque el estrés excesivo puede conducir a un desajuste, acompañado de cambios biológicos complejos, que incluyen pérdida de integridad y metabolismo anormal (los resultados son el borramiento de los procesos del pie reflejados por la simplificación de la estructura de los procesos del pie y la pérdida de la interdigitación normal). patrón y proteinuria [4] Los últimos avances en la interacción entre el rtúbulo enalypodocitosy los cambios funcionales depodocitosenenfermedades tubulares renalesse resumen a continuación.

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Cambios en los podocitos en la enfermedad de Dent

La enfermedad de Dent es un raro trastorno renal recesivo ligado al cromosoma X que se encuentra casi exclusivamente en hombres y se manifiesta comoenfermedad tubular renal, hipercalciuria ytúbulos renalesproteinuria. La enfermedad de Dent se caracteriza por proteinuria de bajo peso molecular (BPM), hipercalciuria, cálculos renales, manifestaciones variables de disfunción tubular proximal e insuficiencia renal progresiva, que finalmente conduce a enfermedad renal crónica en la edad adulta [5,6]. La enfermedad de Dent puede variar en la presentación clínica con proteinuria sola o en combinación con nefrocalcinosis o nefrolitiasis, con o sin enfermedad renal crónica [7]. La enfermedad de las abolladuras puede comenzar en la primera infancia, generalmente antes de los diez años [8,9]. Los casos asintomáticos se diagnostican ocasionalmente en la edad adulta, mientras que el 30-80 por ciento de los pacientes de entre 30 y 50 años progresarán a enfermedad renal en etapa terminal [10-12]. En aproximadamente el 65 por ciento de los pacientes, las mutaciones del gen del canal 5 dependiente del voltaje del cloruro (CLCN5) son responsables de la enfermedad de Dent tipo 1[13,14], mientras que en el 10-15 por ciento de los pacientes, las mutaciones en el síndrome oculocerebrorrenal del gen de Lowe (OCRL) causan la enfermedad de Dent tipo 2 [15]. El 25 por ciento restante de los pacientes tiene un fenotipo de enfermedad de Dent, pero no se han descrito mutaciones genéticas específicas [9, 16].

En los últimos años se ha planteado la afectación glomerular en la enfermedad de Dent. Desde el descubrimiento de la expresión de CLCN5 y OCRL en el compartimento glomerular, ha surgido una nueva teoría según la cual la pérdida de función de estas dos proteínas conduce al daño celular glomerular primario [17,18]. El daño glomerular representó la proteinuria de rango nefrótico observada en más del 30 por ciento de los pacientes con enfermedad de Dent [19]. CLCN5 codifica para el canal de cloruro electrogénico Cl-/H más el antiportador ClC-5 que se expresa principalmente en las células tubulares proximales, pero también se expresa en las células epiteliales de la rama ascendente del asa de Henle y las células alfa intercaladas del túbulo colector [20]. Según se informa, las células tubulares proximales también expresan CLCN5 en la membrana plasmática del borde en cepillo, donde se necesita para la reabsorción de proteínas de BPM [20]. Cada vez hay más pruebas de que las proteínas glomerulares son manipuladas porpodocitos[21-23]. La proteína CIC-5 codificada por CLCN5 desempeña un papel en la captación de proteínas LMW a través de la endocitosis del túbulo proximal mediada por receptores. También se demostró que los podocitos humanos son capaces de internalizar la albúmina predominantemente a través de un mecanismo mediado por cubilina sin ambición. Además, el ambiente en exceso de albúmina indujo un aumento en la expresión de CLCN5 en estas células [21]. La sobreexpresión de CLCN5 encontrada en biopsias de pacientes con proteinuria sugiere que esta condición puede jugar un papel en su expresión, ypodocitospuede desempeñar un papel clave en el procesamiento de la albúmina [17]. Similar a las células tubulares proximales, el mecanismo de endocitosis juega un papel en los podocitos y en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular [24]. Se confirma la importancia de la endocitosis en la homeostasis de los podocitos [21,25,26].

Gianesello et al. demostró que el ser humanopodocitosfueron capaces de internalizar la albúmina en condiciones normales, lo que sugiere que estas células están comprometidas con la absorción de proteínas [21]. en el proximaltúbulos renalesnivel, CC-5(codificado por CLCN5) y Megalin (codificado por LRP2) son parte de un complejo molecular implicado en la endocitosis y la recaptación de proteínas LMW y albúmina. Piwon et al. mostró que la interrupción del gen CLCN5 de ratón causa proteinuria al reducir fuertemente la endocitosis tubular proximal apical. Tanto la endocitosis mediada por receptores como la de fase fluida se ven afectadas [27]. Además dedisfunción tubular renal, las mutaciones de CLCN5 también pueden causar disfunción de los podocitos, lo que lleva a manifestaciones histológicas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria [28-30]. En comparación con el grupo de control, CLCN5 knockdown humanopodocitostiene una tasa de proliferación reducida, una mayor tasa de migración celular evaluada mediante la prueba de rascado y un defecto en la endocitosis de la transferrina [28]. Se informa que el aumento de la tasa de migración celular es anormal y es un signo de daño de los podocitos [31-34]. La glomeruloesclerosis fue un hallazgo frecuente en las biopsias renales de pacientes con enfermedad de Dent tipo 1[35]. Bigon et al. [6] proporcionaron alguna evidencia de que la glomeruloesclerosis segmentaria focal o la glomeruloesclerosis global focal observada en la enfermedad de Dent podría ser el resultado de una lesión podocitaria primaria independiente de la lesión tubular.

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Las mutaciones en el gen OCRL causan tanto la enfermedad de Dent tipo 2 como el síndrome de Lowe [36], lo que sugiere una correlación genotipo-fenotipo [37]. El estado de los pacientes con enfermedad de Dent tipo 2 es leve y la insuficiencia renal es más leve que en los pacientes con síndrome de Lowe [12]. Los cálculos renales en pacientes con enfermedad de Dent tipo 2 son considerablemente menores que en pacientes con enfermedad de Dent tipo 1[38]. El gen OCRL se expresa en todas las células humanas excepto en las células de origen hematopoyético, se expresa ampliamente en el riñón, incluidos los glomérulos y la mayoría de los segmentos tubulares [39,40]. Recientemente se informó que el gen OCRL se expresa más ampliamente en glomérulos humanos que CLCN5, el primero enpodocitos, células mesangiales y células endoteliales, estas últimas enpodocitosy células epiteliales parietales (PEC)[18]. Mientras que la OCRL se expresa enpodocitos, células mesangiales y células endoteliales, CLCN5 se expresa enpodocitosy PEC [18]. OCRL se expresa principalmente en la red trans-Golgi, endosomas tempranos y lisosomas (en HeLa, NRK de riñón de rata normal y células COS-7, fibroblastos, embriones de pez cebra) [41-43]. Se sugirió que OCRL participa en la regulación del tráfico endocítico, la dinámica del citoesqueleto de actina y el mantenimiento del diafragma de hendidura. Las mutaciones del gen OCRL podrían alterar estos mecanismos, induciendo así daño glomerular[18]. Dado que las mutaciones en CLCN5 y OCRL producen defectos renales muy similares en pacientes humanos [44], se podría esperar que CLC-5 y OCRL cooperen en un proceso celular similar o compartido. OCRL se encuentra en varias posiciones en la secuencia que codifica la vía de endocitosis y se cree que juega un papel al acoplar la membrana endocítica con la desfosforilación de inositol 5-fosfatasa [41,45]. Preston et al.[18] demostraron que OCRL se expresa en podocitos in vivo y es capaz de interactuar con CD2AP, una proteína importante cuya función es mantener el diafragma de hendidura entre los pies de podocitos adyacentes. Sus resultados plantean la posibilidad de que un OCRL defectuoso pueda causar directamente una glomerulopatía. Las funciones de OCRL y del transportador de intercambio iónico de protón-cloruro 5 se concentran en un mecanismo compartido, y su daño tiene un efecto significativo en la endocitosis del túbulo proximal [46]. El borramiento del pie de podocitos se descubrió en pacientes con enfermedad de Dent, lo que sugirió que la glomeruloesclerosis en estos pacientes podría ser el resultado de una combinación de lesión podocitaria primaria y una reacción secundaria a lesiones tubulointersticiales (la lesión tubulointersticial estaba comúnmente presente y asociada con la proporción de glomérulos escleróticos)35].

Los cambios en los podocitos en el síndrome de Gitelman, también conocido como hipopotasemia-hipomagnesemia familiar, es una pérdida de sal autosómica recesivaenfermedad tubular renalcaracterizado por hipomagnesemia, hipercalciuria e hiperaldosteronismo, causa de hipopotasemia y alcalosis metabólica [47]. El síndrome de Gitelman suele estar causado por mutaciones en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de NaCl sensible a las tiazidas o el gen CLCNKB que codifica el canal de cloruro ClC-Kb [48]. La mayoría de los casos son causados ​​por mutaciones en el gen SLC12A3 y se han identificado más de 140 mutaciones diferentes en SLC12A3 en pacientes con síndrome de Gitelman. En la mayoría de los casos, los síntomas no aparecen antes de los seis años y la enfermedad suele diagnosticarse durante la adolescencia o la edad adulta.

Según los informes, la biopsia renal en pacientes con síndrome de Gitel-man mostró un túbulo proximal agrandado y un mesangio engrosado bajo un microscopio óptico [49]. Se realizaron observaciones similares en biopsias renales de ratones knockout para SLC12A3, que mostraron GBM engrosado en una amplia gama de segmentos, con el grosor de estos GBM irregulares acompañado de procesos de pie de podocitos. La desaparición y formación ocasional de pseudoquistes enpodocitosconfirmar la posible asociación de defectos glomerulares con el síndrome de Gitelman [49]. Las lesiones observadas en este caso y el modelo de ratón sugieren que puede haber un vínculo entre la pérdida de la función del cotransportador de NaCl y la disfunción de los podocitos. Una hipótesis es que la activación crónica de la vía renina-angiotensina-aldosterona conduce a un aumento de los niveles sistémicos y locales de angiotensina II (Ang IID) y renina, lo que a su vez puede causar daño a los podocitos.

Estrés mecánico depodocitosestimula la síntesis local de Ang II por vías de enzimas convertidoras no angiotensina que presumiblemente involucran a la quimasa [50]. Ang II induce el factor de crecimiento transformante- 1(TGF- 1) en las diversas células renales[51,52]. El TGF- es bien conocido entre los factores de crecimiento por sus acciones potentes y generalizadas. Se ha demostrado que casi todas las células del cuerpo producen alguna forma de TGF-, y casi todas las células expresan receptores para TGF-. TGF- juega un papel importante en el aislamiento de podocitos [53-55]. Un artículo mostró que TGF- 1 redujo la expresión de nefrina en humanos condicionalmente inmortalizadospodocitos[56]. Ang II tiene un efecto directo sobre la integridad de la barrera de ultrafiltración y reduce la superficie celular y la matriz extracelular depodocitos. Ang II reduce la síntesis de proteoglicanos cargados negativamente [57,58]. La señalización completa de nefrina (proteína de nefropatía)-nefrina es importante para la supervivencia de los podocitos; por lo tanto, la inhibición de la nefrina mediada por Ang II conduce a la apoptosis de los podocitos [58]. Ang II estimula la endocitosis de albúmina en las células del túbulo proximal a través de la activación de la proteína quinasa B mediada por el receptor de Ang II tipo 2. Sin embargo, un aumento en la reabsorción de albúmina tubular activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona tubular, lo que lleva a un círculo vicioso [59]. En otro informe del síndrome de Gitelman, la biopsia renal mostró un desprendimiento grave de podocitos no apoptóticos en los glomérulos y un engrosamiento de las fibras íntimas de las arterias pequeñas [60].

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Cambios podocitarios en la cistinosis

La CTNS es una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosómica recesiva causada por una deficiencia de cistinosis (un transportador de cistina de la membrana lisosomal). Este defecto hace que la cistina cristalice en los lisosomas de muchos tejidos, particularmente en los riñones y la córnea. Las manifestaciones renales de CTNS incluyen síndrome de Fanconi, proteinuria leve e insuficiencia renal progresiva. El CTNS está causado por una mutación patógena en el gen CTMS humano que codifica la cistinosis [61]. El riñón se ve afectado inicialmente por una disfunción tubular proximal generalizada, que afecta rápidamente a los glomérulos y progresa a insuficiencia renal terminal y disfunción multiorgánica. La acumulación de cistina puede implicar una división nuclear anormal, con falta de citocinesis en el lesionado.podocitosresultando en la aparición de multinucleación [62]. Esto proporciona más evidencia para el diagnóstico de la enfermedad de la cistina. Sharma et al. encontraron que un paciente tenía una transformación extensa de células gigantes de glomerularpodocitos, acompañada de atrofia focal y expansión de los túbulos renales [63].

Los estudios han demostrado que el gen CTNS es esencial para la función renal anterior del pez cebra.podocitosy túbulos renales proximales. Los riñones anteriores del pez cebra knock-out CTNS muestran lisosomas agrandados en proximaltúbulos renalescélulas, parte depodocitosdesaparecen y la estenosis de la membrana de hendidura [64].Podocitospuede moverse en el glomérulo, atravesar la cápsula de Bowman y ser reemplazada rápidamente por una célula estrellada. Este cambio en el movimiento de los podocitos se considera la base de la desaparición del proceso del pie y la proteinuria [65]. El número depodocitosen la orina de pacientes con enfermedad de cistina es considerablemente mayor que en la orina de sujetos normales. El deterioro de la capacidad de las células para adherirse a los sustratos puede ser la causa de la pérdida de masa glomerular.podocitos, resultando en daños en esta región. Mayor movimiento depodocitosla falta de cistinosis se asocia con un aumento de la fosforilación de las proteínas quinasas [66]. La proteína quinasa 1 se expresa predominantemente en los túbulos proximales del riñón, mientras que la proteína quinasa 2 se expresa principalmente en los glomérulos, lo que protege los glomérulos y previene la desdiferenciación y muerte de los podocitos [67].

Mecanismo de lesión de podocitos en enfermedades tubulares renales Lesión mecánica

El desprendimiento de podocitos en el síndrome de Gitelman puede estar relacionado con la obstrucción de la nefrona y la disminución de la expresión de proteínas. El estiramiento mecánico y el estrés del TGF- pueden inducir la apoptosis de los podocitos o la separación de la GBM [68]. En la enfermedad de cistina, los cristales de cistina se depositan en los lisosomas de los podocitos, lo que da como resultado la aparición de multinucleación, cambios en el citoesqueleto, motilidad mejorada de los podocitos, etc.

Los defectos genéticos causan daño en los podocitos

La mutación del gen SLC12A3 puede causar un desprendimiento no apoptótico de los podocitos. CLCN5-mutadopodocitossufren endocitosis y capacidad proliferativa reducida, acompañada de una mayor capacidad de migración [28]. Además, estas mutaciones provocan cambios en el citoesqueleto de los podocitos, dañan los sitios de adhesión de los podocitos y mejoran la movilidad de los individuos.podocitos, causando desprendimiento y muerte.

Factores proinflamatorios y citoquinas

Ang I puede inducir proteinuria a través de mecanismos hemodinámicos y no hemodinámicos que involucran factores de crecimiento del endotelio vascular y TGF- 1[69]. Al contrario de las condiciones fisiológicas, la fisiopatología de la lesión de los podocitos generalmente se relaciona con una mayor expresión de TGF-, que juega un papel importante en el aislamiento de los podocitos [70]. En respuesta a TGF- y otros estímulos dependientes de TGF, maduranpodocitossufren desdiferenciación, lo que resulta en la desaparición de los procesos del pie.

Epigenética

Una disminución en la expresión de sirtuina 1 (Sirtl) en los túbulos renales provoca una disminución en los niveles de Sirtl en los glomérulos, lo que sugiere que los cambios moleculares en los túbulos renales inducen cambios fenotípicos en los glomérulos ypodocitos, con la desaparición de máspodocitos. Además, esto revela el papel del mononucleótido de nicotinamida como mediador de la interacción entretúbulos renalescélulas ypodocitos, como mononucleótido de nicotinamida derivado detúbulos renalesLas células son absorbidas porpodocitos[71](Fig.1).

Fig. 1 Mecanismo de lesión de los podocitos en las enfermedades tubulares renales.FSGS glomeruloesclerosis focal y segmentaria, FGGS esclerosis global focal de los glomérulos, LMW de bajo peso molecular, gen del canal 5 dependiente de voltaje del cloruro CLCN5, proteína asociada CD2AP CD2-, membrana basal glomerular GBM, sistema renina-angiotensina-aldosterona RAAS, CTNS cistinosis, CKD enfermedad renal crónica, factor de crecimiento transformante TGF-ß, PF pie de podocitos, SD diafragma de hendidura, Ang II angiotensina II

Conclusiones

Estudiar el daño de los podocitos y su mecanismo en la herencia.enfermedad tubular renal, desde una perspectiva clínica, es útil para explicar el fenotipo de las lesiones glomerulares en pacientes con laenfermedad tubular renal, para guiar el tratamiento clínico y el pronóstico. La investigación sobre el diálogo glomérulo-túbulo y las vías de retroalimentación mutua debe investigarse más a fondo. Además, se debería ampliar la investigación sobre los roles específicos y los mecanismos moleculares implicados en el funcionamiento de los glomérulos, túbulos renales, etc.

Este artículo revisó el daño podocitario glomerular causado por los tres heredadosenfermedades tubulares renales, síndrome de Gitel-man, enfermedad de Dent y enfermedad de la cistina. Sin embargo, otros renfermedades tubulares enalespuede afectar la morfología, la función anormal y la cantidad de podocitos glomerulares, y afectar el fenotipo y el pronóstico de los pacientes. Desde esta perspectiva, explorar activamente las lesiones podocitarias delenfermedad tubular renalpuede tener un significado clínico importante.

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