Destacando el sistema inmunológico y el estrés en el trastorno depresivo mayor, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, con una conexión con la serotonina, parte 1

Abstracto:

Se reconoce que tanto el estrés como las respuestas inmunitarias son factores importantes en una variedad de trastornos neurológicos. Además, existe un papel importante de varios neurotransmisores que conectan estos factores con varias enfermedades neurológicas, con especial atención en este artículo a la serotonina. En consecuencia, se sabe que los desequilibrios en los factores estresantes pueden promover una variedad de patologías neuropsiquiátricas o neurodegenerativas.

Existe una relación muy estrecha entre la respuesta inmune y la memoria. Nuestro sistema inmunológico es el mecanismo de defensa del cuerpo que nos protege de gérmenes, virus, bacterias y otros patógenos. Sin embargo, investigaciones recientes muestran que el sistema inmunológico también puede afectar nuestra memoria y capacidades cognitivas.

Un estudio encontró un fuerte vínculo entre la actividad reducida del sistema inmunológico y el deterioro cognitivo en los adultos mayores. Esto sugiere que a medida que envejecemos, la función de nuestro sistema inmunológico comienza a declinar, lo que puede conducir a un deterioro cognitivo. Además, existe un fenómeno similar en algunas personas con enfermedades autoinmunes. Estos pacientes pueden experimentar síntomas como deterioro cognitivo y pérdida de memoria, que pueden deberse a que el sistema inmunológico ataca a las neuronas y las células inmunitarias del cerebro.

Sin embargo, las investigaciones positivas también muestran que el sistema inmunológico también puede mejorar nuestra memoria y nuestras capacidades cognitivas. Un estudio encontró que estimular la actividad del sistema inmunológico mediante la inmunización puede mejorar significativamente la memoria y las capacidades cognitivas en los adultos mayores. Esto se debe a la liberación de sustancias por parte del sistema inmunológico que tienen un efecto antiinflamatorio en el cerebro, mejorando así la salud de las neuronas y mejorando la memoria y el rendimiento cognitivo.

Por tanto, existe una relación compleja y sutil entre la respuesta inmune y la memoria. Si bien existen condiciones en las que el sistema inmunológico puede afectar negativamente la memoria, existen otras condiciones en las que el sistema inmunológico también puede mejorar nuestra memoria y nuestras capacidades cognitivas. Por lo tanto, necesitamos mantener un descanso y ejercicio adecuados, comer adecuadamente y fortalecer la actividad del sistema inmunológico mediante inmunizaciones y otros métodos. De esta manera, podemos mantener excelentes habilidades cognitivas y memoria y enfrentar diversos desafíos y oportunidades. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria. Cistanche puede ayudarnos significativamente a mejorar la memoria porque Cistanche es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de una variedad de ingredientes activos que contiene, incluidos ácido carboxílico, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de varios canales.

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Aquí, analizamos algunos hechos que vinculan el trastorno depresivo mayor, el Alzheimer y el Parkinson con el estrés y las respuestas inmunes, así como la conexión entre estas respuestas y la señalización serotoninérgica. Estos son importantes temas de investigación que pueden conducir a nuevos o mejores tratamientos, mejorando la calidad de vida de los pacientes que padecen estas afecciones.

Palabras clave:

Estrés; sistema inmunitario; trastorno depresivo mayor; enfermedad de Alzheimer; Enfermedad de Parkinson; serotonina.

1. Introducción

Cada vez se reconoce más que tanto el estrés como las respuestas inmunes son factores importantes en una variedad de trastornos neurológicos que, a su vez, están interrelacionados con numerosas variables, como la cantidad de neurotransmisores existentes en el cuerpo humano, en un momento dado [1,2 ] (Figura 1). Existen diferentes respuestas al estrés, según sea agudo o crónico.

La primera es una respuesta fisiológica, mientras que la segunda es, generalmente, dañina, desregulando la típica y saludable respuesta al estrés. Por lo tanto, el estrés crónico e incontrolable puede promover una variedad de cambios en los diversos componentes del sistema nervioso central, trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos [3,4].

De hecho, las investigaciones en neuropsiquiatría sugieren que las anomalías relacionadas con el estrés tienen un papel relevante en la patogénesis de este tipo de enfermedades. Estudios adicionales también afirman que los desequilibrios en la respuesta al estrés tienen un papel relevante en los trastornos neurodegenerativos [4].

La señalización serotoninérgica en el cerebro se ve afectada por varios aspectos de la respuesta al estrés, y los fármacos que interfieren con las vías serotoninérgicas pueden influir en los efectos del estrés [5].

Un ejemplo que ilustra esta relación es un experimento llevado a cabo con monos cynomolgus que fueron separados por su resiliencia al estrés como alta, media y baja resiliencia.

En este estudio, los animales más sensibles al estrés mostraron menos expresión en varios genes que son importantes para el funcionamiento normal del sistema serotoninérgico.

Estos genes incluyen el transcrito 1 expresado por plasmacitoma (Pet-1), la triptófano hidroxilasa (Tph2), el transportador de serotonina (SERT) y el receptor de serotonina 1A (5-HT1A).

Todas estas proteínas son importantes para el desarrollo de los sistemas serotoninérgicos del cerebro, la producción, el transporte y las funciones de la serotonina, respectivamente. A su vez, en este mismo estudio, se produjo un aumento en la expresión de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en animales más vulnerables al estrés en comparación con aquellos más resilientes [6]. De ahí que todos estos datos sugieran que la serotonina y la sensibilidad al estrés estén implicadas.

Estos efectos del estrés sobre el sistema serotoninérgico pueden ser crónicos e implicar cambios en la expresión genética y epigenética, lo que lleva a cambios en este sistema [7]. Además, los factores estresantes pueden mejorar o suprimir las funciones inmunes. Una gran cantidad de procesos biológicos, como el estrés, la memoria, el sueño y la alimentación, están modulados por citocinas periféricas, hecho que pone de relieve la existencia de comunicación entre el sistema inmunológico y el cerebro [2]. Los cambios inflamatorios en el cerebro están asociados con la demencia y la depresión, donde la serotonina también tiene algunas funciones relevantes (Figura 2).

Un ejemplo bien conocido es la depresión asociada con la artritis reumatoide. Además, muchos estudios clínicos han demostrado que los pacientes deprimidos tienen niveles sanguíneos elevados de citoquinas proinflamatorias [8]. Además, en lo que respecta a la enfermedad de Parkinson, también existen pruebas respaldadas por estudios epidemiológicos, farmacológicos y genéticos de que los procesos inflamatorios son cruciales para la progresión de la enfermedad [9].

Por lo tanto, estudiar los procesos inflamatorios, las respuestas al estrés y su conexión entre sí y con los procesos neuronales es crucial para una comprensión más profunda de enfermedades extremadamente relevantes: el trastorno depresivo mayor (TDM), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). .

Figura 2. La serotonina, un neurotransmisor con funciones clave en el proceso de transmisión neuronal, también es un mediador importante en el estrés y las respuestas inmunes en varias patologías, como el TDM, la EA y la EP. En esta figura, la estructura química representa la serotonina y el texto resume algunas funciones relevantes de este neurotransmisor en el contexto de este artículo. Creado con BioRender.com.

2. Influencia del estrés

2.1. En el trastorno depresivo mayor

Una variedad de sistemas corporales están involucrados en la respuesta al estrés, entre los que destaca el sistema nervioso autónomo y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). La activación del eje antes mencionado da como resultado la elevación de los niveles de glucocorticoides [4,10]. La CRH participa en el eje HPA de una manera que estimula la hipófisis para que libere la hormona adrenocorticotropina (ACTH) y, en consecuencia, regula la liberación y producción de glucocorticoides.

El TDM es una enfermedad mental grave, que tiene varias hipótesis para explicar su fisiopatología. Sin embargo, los niveles bajos de serotonina en el sistema nervioso central son una de las hipótesis más respaldadas por la comunidad científica, a pesar de la necesidad de aclaraciones [11]. Esta enfermedad tiene un conjunto de procesos biológicos complejos y en ocasiones poco claros implicados en su etiología, entre ellos el estrés psicológico; La melancolía y las características atípicas están, respectivamente, relacionadas con la hiperactividad del sistema de estrés y su regulación negativa [2,12,13].

La evidencia de una interacción crucial entre el sistema de estrés y el TDM aparece en varios aspectos. Se sabe que los antidepresivos regulan negativamente la función del eje HPA y que al antagonizar la CRH, se produce una reducción de la respuesta al estrés [2]. Destacando el papel del sistema de estrés en el TDM, alrededor del 50% de los pacientes con depresión muestran una disfunción del eje HPA, lo que resulta en una regulación alterada de la secreción de corticosteroides. Además, se observa una expresión elevada del ARNm de CRH en el hipotálamo en pacientes con TDM, así como niveles elevados en el líquido cefalorraquídeo [4].

Como se mencionó anteriormente, al activar el eje HPA, el estrés conduce a la liberación de glucocorticoides. En un estudio en ratones, esta exposición prolongada a la corticosterona (glucocorticoide en ratones) provocó cambios morfológicos en las dendritas neuronales, promoviendo la atrofia [14,15]. Además, se observó pérdida de sinapsis y muerte neuronal por excitotoxicidad del glutamato [16-18].

Todos estos hallazgos se correlacionan con el deterioro cognitivo, dando lugar a patologías como el TDM. También hay evidencia de que el TDM se relaciona con volúmenes reducidos del hipocampo y la corteza prefrontal, en los que el estrés crónico juega un papel importante. De hecho, en estudios con modelos animales de depresión inducida por estrés, se observó que dentro de cada episodio de depresión se observaba una reducción más pronunciada del cerebro [19]. Algunos estudios experimentales también han demostrado que una elevación del estrés en ratas se correlaciona con una disminución de la forma funcional del receptor 5-HT1A, activación del receptor de serotonina 2 (5-HT2) y de serotonina 1b. receptor (5-HT1B).

Por tanto, es notorio que los cambios inducidos por el estrés afectan el sistema serotoninérgico implicado en la depresión [20]. Además, en animales estresados, se observó que las concentraciones in vivo de metabolitos cerebrales disminuyeron, particularmente N-acetil-aspartato (-13%), creatina y fosfocreatina (-15%) y compuestos que contienen colina (-13%).

Estos efectos del estrés se previnieron mediante la administración de tianeptina, un fármaco antidepresivo [21]. En otro estudio, el TDM se asoció con niveles más altos de malondialdehído en estrés oxidativo y niveles más bajos de zinc y ácido úrico, en comparación con controles sanos [22]. Otros estudios señalan que los cambios epigenéticos asociados al estrés en el gen del receptor de glucocorticoides humanos (NR3C1) [23,24], el gen transportador de serotonina humano (SLC6A4) [25,26], el gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [27 ], el gen de la proteína 5 de unión a FK506 (FKBP5) [28] y los genes del complejo 2 asociados al huso y cinetocoro (SKA2) [29] estaban asociados con el diagnóstico de TDM. Una cuestión pendiente es si la desregulación del estrés es una causa o un resultado de la depresión [4]. Este es un foco de investigación interesante y prometedor.

Los cambios en el sistema serotoninérgico relacionados con los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, así como con la reactividad al estrés, han sido ampliamente discutidos y son temas relevantes. Varios estudios se han centrado en la relación entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, fármacos utilizados habitualmente en el tratamiento de la depresión y que aumentan la concentración extracelular de serotonina) y diversos componentes del eje HPA [5,30].

Varios indicios de evidencia muestran que la administración aguda de fluoxetina (ISRS más recetado clínicamente para el TDM) conduce a un aumento muy marcado en la concentración de serotonina extracelular en el hipotálamo, incluido el núcleo paraventricular, que está enriquecido en CRH-que contienen CRH. neuronas. Por tanto, la evidencia demuestra que la administración aguda de este fármaco aumenta la actividad del eje HPA, incluidos mayores niveles de ARNm de CRH, mayor expresión de factores de transcripción y mayor concentración de ACTH y corticosterona en el plasma.

Sin embargo, estos mismos estudios han demostrado que la serotonina puede activar/inhibir el eje HPA de manera dependiente de la dosis, la duración de la acción y el subtipo de receptor serotoninérgico involucrado. Por ejemplo, la administración de agonistas 5-HT1A en el núcleo paraventricular inhibe la actividad del eje HPA en dosis bajas, provocando el efecto opuesto en dosis altas [31].

Además, varias pruebas demuestran que la administración crónica de ISRS reduce la actividad del eje HPA, disminuyendo así los niveles plasmáticos de ACTH y ARNm de CRH en el núcleo paraventricular [32].

2.2. En la enfermedad de Alzheimer

El estrés crónico es un factor de riesgo asociado con la patogénesis de la EA [33,34]. Varios estudios informan que una variedad de factores estresantes elevan el nivel de varias características patológicas asociadas con la EA, a saber, la proteína precursora de amiloide, el péptido A y los ovillos neurofibrilares intracelulares. Además, también se observa pérdida de plasticidad sináptica, así como aumentos de tau hiperfosforilada intracelularmente [33,35,36].

Mientras que el eje HPA se activa en gran medida en el TDM, en la EA sólo se activa moderadamente, lo que puede explicarse por el daño temprano en el hipocampo causado por esta enfermedad. Aunque el cortisol y la CRH pueden estar implicados en el TDM, no hay evidencia concluyente sobre si están implicados en el importante daño irreversible que sufre el hipocampo durante la EA.

Eso no significa que el cortisol no desempeñe un papel en la EA, ya que tiene una fuerte interacción con la respuesta inflamatoria en la EA [37]. Los niveles de cortisol en plasma aumentan con la EA [37] y los niveles de cortisol salival se correlacionan con la EA en curso [38], lo que se suma al hecho de que existe una relación lineal entre los niveles de cortisol en plasma y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Además, se encontró pérdida neuronal en el hipocampo de roedores estresados/tratados con corticosteroides [39].

Se esperaba que, durante largos períodos de estrés, la administración de glucocorticoides dañara el hipocampo, especialmente en los roedores más ancianos. En condiciones normales, el eje HPA está inhibido por el hipocampo, por lo que el daño que sufre el hipocampo conducirá a una activación de este eje, conduciendo además a una producción más activa de niveles de glucocorticoides, acumulándose daño en el hipocampo. El grado de activación del eje HPA está relacionado con el deterioro cognitivo y la atrofia del hipocampo [40-42].

De hecho, se informó una pérdida de volumen del hipocampo en pacientes con depresión unipolar [43], que puede ser una consecuencia directa de períodos repetidos de depresión. El hipocampo en pacientes deprimidos no muestra una pérdida masiva de células ni cambios patológicos como en los pacientes con EA [37]. Sin embargo, un volumen reducido en el hipocampo no significa pérdida de células, ya que podría modificarse el contenido de agua, como se propuso [44,45].

Además, la activación del eje HPA y los problemas cognitivos en la EA pueden explicarse por el proceso continuo de esta enfermedad en el hipocampo, sin que el cortisol sea un factor primario. Otros estudios señalan que, a partir de modelos animales, la patología de la EA se ve potenciada por la exposición tanto al estrés como a niveles elevados de cortisol.

De hecho, el tratamiento con dexametasona aumentó los niveles de APP y también promovió la formación de placas amiloides cerebrales [46]. Además, en ratones de tipo salvaje, el tratamiento con glucocorticoides, así como la exposición al estrés crónico, indujeron la hiperfosforilación de tau, el paso inicial en el origen de los ovillos neurofibrilares [47]. El estrés crónico también puede inducir la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) y aumentar la neuroinflamación que agrava los resultados de la EA. Esta disfunción de la BHE provoca una disminución de la entrada de A desde el cerebro a la circulación sanguínea, lo que lleva a su acumulación [48].

Otro estudio, en ratones, demostró una relación entre la exposición al estrés y los niveles de péptido A en el cerebro. De hecho, el estrés crónico aumentó los niveles de péptido A en un 84% [49]. Además, en un estudio con el modelo animal AD APPV717I-CT100 (ratones transgénicos), se informó que el estrés persistente se correlaciona con problemas de comportamiento pronunciados, depósitos de amiloide extracelular y neurodegeneración [50]. 

Otro estudio reveló que después del tratamiento de ratones triple transgénicos A PP/PS1/MAPT con dexametasona, se observaron niveles elevados de biomarcadores de EA como la proteína precursora A (A PP) y A [46].

En el pasado, se pensaba que sólo la disfunción del sistema colinérgico era responsable de los síntomas observados en la EA [51]. Sin embargo, la comunidad científica ha considerado cada vez más el importante papel del sistema monoaminérgico en la EA, respaldado por varias publicaciones. En particular, el sistema serotoninérgico parece desempeñar un papel importante tanto en el aprendizaje como en la retención de la memoria a través de interacciones con otros sistemas de neurotransmisores, como los sistemas colinérgico, GABAérgico, dopaminérgico y glutaminérgico [52,53].

Con especial énfasis, los antidepresivos serotoninérgicos desarrollados recientemente, como la vortioxetina, además de inhibir el transporte de serotonina, son antagonistas de los receptores serotoninérgicos importantes para la mejora de la función cognitiva, como en el caso del receptor de serotonina 7 (5-HT7). Así, en pacientes con depresión y EA leve, este fármaco mostró mejoras significativas en la función cognitiva en comparación con los ISRS tradicionales, convirtiéndose así en un tema de estudio muy prometedor [54]. En general, existe una influencia importante del sistema serotoninérgico en la EA.

Como se indicó anteriormente, el estrés afecta varios aspectos de la señalización serotoninérgica en el cerebro y los fármacos serotoninérgicos pueden modular los efectos del estrés. De ahí la importancia de investigar este tema: el estudio de cómo la serotonina influye en la respuesta al estrés en la EA.

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