¿Cómo ayuda Cistanche a los pacientes con nefropatía por IgA?
Mar 15, 2022
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Un análisis preespecificado del ensayo de enfermedad renal crónica DAPA demuestra los efectos de la dapagliflozina en los principales eventos renales adversos en pacientes con nefropatía por IgA
Palabras clave: IgA, nefropatía, riñón
Inmunoglobulina A (IgA) nefropatíaes una forma común de glomerulonefritis que, a pesar del uso de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona e inmunosupresores, a menudo progresa ariñónfalla. En Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes inEnfermedad Renal Crónicaensayo, la dapagliflozina redujo el riesgo deriñónfracaso y supervivencia prolongada en participantes conenfermedad renal cronicacon y sin diabetes tipo 2, incluidos aquellos conIgAnefropatía. Los participantes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) 25-75 ml/min/1,73 m2 y una proporción de albúmina-creatinina en orina de 200-5000 mg/g (22,6-565 mg/mol) fueron asignados al azar a dapagliflozina 10 mg o placebo, como complemento de la atención estándar. El criterio principal de valoración compuesto fue una disminución sostenida de la TFGe del 50 % o más, etapa finalriñónenfermedad o muerte porriñóncausas cardiovasculares o relacionadas con enfermedades. De 270 participantes connefropatía por IgA(254 [94 por ciento] confirmados por la biopsia previa), 137 fueron aleatorizados a dapagliflozina y 133 a placebo y seguidos durante una mediana de 2,1 años. En general, la edad media fue de 51,2 años; FGe medio, 43,8 ml/min/1,73 m2; y mediana de la proporción de albúmina a creatinina en orina, 900 mg/g. El resultado primario ocurrió en seis (4 por ciento) participantes con dapagliflozina y 20 (15 por ciento) con placebo (índice de riesgo, 0,29; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,12, 0,73). Las tasas medias de disminución de eGFR con dapagliflozina y placebo fueron L3,5 y L4,7 ml/min/1,73 m2/año, respectivamente. La dapagliflozina redujo la proporción de albúmina a creatinina en la orina en un 26 % en comparación con el placebo. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio fueron similares con dapagliflozina y placebo. Hubo menos eventos adversos graves con dapagliflozina y no hubo nuevos hallazgos de seguridad en esta población. Así, en los participantes connefropatía por IgA, la dapagliflozina redujo el riesgo deenfermedad renal cronicaprogresión con un perfil de seguridad favorable.
Tratamiento de CistancheEnfermedad Renal Crónicaefectivamente
nefropatía por IgAes la enfermedad glomerular primaria más común en todo el mundo.1 A pesar de los avances en nuestra comprensión de su patogenia, las estrategias de tratamiento han cambiado poco durante las últimas 2 o 3 décadas.2 durante 4 a 15 años (media, 6,1 años), aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes connefropatía por IgAprogresar ariñónfalla y factores de riesgo para el deterioro deriñónfunción incluyen disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), proteinuria persistente e hipertensión.
No hay terapias específicas de la enfermedad disponibles comercialmente paranefropatía por IgA,4 en parte porque ningún ensayo clínico aleatorizado a gran escala ha demostrado una reducción de la mortalidad o de las principales reacciones adversas.riñóno eventos cardiovasculares con cualquier intervención terapéutica. El enfoque de tratamiento establecido para la mayoría de los pacientes connefropatía por IgA is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) en las guías de práctica clínica global.6 El aceite de pescado también es una opción de tratamiento sugerida paranefropatía por IgAbasado en datos mixtos de ensayos clínicos en gran medida de bajo poder y un perfil de seguridad favorable. 7 Aunquenefropatía por IgAes una enfermedad mediada por el sistema inmunitario, con origen mucosoIgAformando inmunocomplejos circulantes que se depositan en el mesangio,1 el papel de la terapia inmunosupresora sigue siendo controvertido y generalmente se reserva para pacientes que no responden a las medidas de apoyo. A muchos pacientes se les ofrece terapia con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores, como azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida o rituximab, a pesar de la falta de consenso sobre si los beneficios de estas terapias superan los riesgos.
La dapagliflozina es un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) que reduce la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal delriñón, mejorando así la excreción urinaria de glucosa.8 Debido a que mejoran el control glucémico, los inhibidores de SGLT2 se desarrollaron inicialmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Posteriormente, en grandes ensayos de resultados cardiovasculares en los que participaron participantes con diabetes tipo 2, la empagliflozina, la canagliflozina y la dapagliflozina redujeron la tasa de disminución de la TFGe y redujeron la albuminuria, y se observó una tendencia similar de la TFGe para la ertugliflozina.9–12 En la diabetes tipo 1 y tipo 2 , los estudios clínicos han demostrado que se produjeron reducciones tempranas y reversibles en la TFGe al inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2, incluso en aquellos participantes con buen control glucémico,13-15 lo que sugiere que los inhibidores de SGLT2 reducen la presión intraglomerular, lo que puede preservar a largo plazoriñónfunción. Este mismo efecto también se observó en pacientes con proteinuriaenfermedad renal cronicasin diabetes,16 proporcionando una justificación para el uso de estos agentes como terapias renoprotectoras en pacientes conenfermedad renal cronicapor causas distintas a la diabetes.
La dapagliflozina y la prevención de resultados adversos enenfermedad renal cronicaEnsayo (DAPA-enfermedad renal cronica) probaron la hipótesis de que el daño congelado era superior al placebo en la reducción del riesgo de efectos adversos importantes.riñóny eventos cardiovasculares, así como la prolongación de la supervivencia general en un amplio grupo de personas con proteinuriaenfermedad renal cronica.17 Los resultados primarios mostraron que en pacientes conenfermedad renal cronica, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes tipo 2 e independientemente deenfermedad renal cronicaetiología, la dapagliflozina redujo significativamente el riesgo del resultado primario compuesto y los resultados secundarios, incluida la mortalidad por todas las causas, en comparación con el placebo.18 Como se informó anteriormente, el DAPA-enfermedad renal cronicaEl estudio incluyó a 270 participantes con un diagnóstico denefropatía por IgA.19 En este análisis preespecificado, investigamos los efectos de la dapagliflozina en la progresión deenfermedad renal cronicay otros efectos adversos importantesriñóny eventos cardiovasculares en pacientes connefropatía por IgA.
MÉTODOS
Diseño del ensayo y participantes del estudio
DAPA-enfermedad renal cronicafue un ensayo aleatorio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 386 sitios de estudio en 21 países. El ensayo fue diseñado para evaluar los efectos de la dapagliflozina enriñóny resultados cardiovasculares en pacientes conenfermedad renal cronica, con o sin diabetes tipo 2, y se registró en ClinicalTrials.gov como NCT03036150. El ensayo fue aprobado por los Comités de Ética de cada centro participante. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes del comienzo de cualquier procedimiento específico del estudio. Un Comité de Monitoreo de Datos independiente proporcionó supervisión. El protocolo del estudio, el plan de análisis estadístico y los criterios de elegibilidad de los pacientes se publicaron previamente, al igual que los artículos que describen el diseño del ensayo, las características iniciales, los resultados primarios y los resultados estratificados por estado de diabetes e historial de enfermedad cardiovascular.
Brevemente, los participantes elegibles tenían una TFGe de entre 25 y 75 ml/min por 1,73 m2 y una proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR) entre 200 y 5000 mg/g (22,6–565,6 mg/mmol) y estaban recibiendo una dosis estable de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el ensayo, a menos que esté contraindicado. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes que recibieron inmunoterapia para el tratamiento primario o secundario.riñónenfermedad dentro de los 6 meses previos a la inscripción en el ensayo.
Categorización de referencia de las causas deriñónenfermedad
En la visita de selección, los investigadores registraron el diagnóstico deriñónenfermedad y se les pidió que indicaran si este diagnóstico se basó en la información obtenida de unriñónbiopsia.nefropatía por IgAse incluyó como una categoría preespecificada entre los participantes con glomerulonefritis.
Aleatorización y procedimientos de estudio
As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000mg/g). El personal del estudio (excepto el Comité Independiente de Monitoreo de Datos) y los participantes estaban cegados a la asignación del tratamiento. El fármaco y el placebo se envasaron de forma idéntica, con apariencia, etiquetado y programa de administración uniformes. Después de la aleatorización, las visitas del estudio se realizaron a las 2 semanas, a los 2, 4 y 8 meses, ya intervalos de 4-meses a partir de entonces. En cada visita, se recogieron muestras de sangre y orina para la evaluación de laboratorio, se registraron los signos vitales y se recopiló información sobre los posibles puntos finales del estudio, los eventos adversos, las terapias concomitantes y la adherencia al fármaco del estudio. El estudio se detuvo antes de tiempo debido a la clara eficacia siguiendo una recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos.
Los análisis de seguridad incluyeron a todos los participantes que habían sido aleatorizados y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los datos de eventos adversos seleccionados se recopilaron durante el ensayo. Estos incluyeron eventos adversos graves, eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio y eventos adversos de interés, incluida la hipoglucemia grave y la posible cetoacidosis diabética. La hipoglucemia mayor se definió según los siguientes criterios, confirmados por el investigador: síntomas de deterioro grave de la conciencia o el comportamiento, necesidad de asistencia externa, intervención para tratar la hipoglucemia y pronta recuperación de los síntomas agudos después de la intervención.
Cistanchepuede mejorarriñónfuncionar y tratarriñónenfermedades.
Resultados
El resultado primario del ensayo fue un criterio de valoración compuesto de una disminución sostenida del 50 % en la TFGe (confirmada por una segunda creatinina sérica después de al menos 28 días), el inicio de la etapa terminalriñón(ESKD; definida como diálisis de mantenimiento durante al menos 28 días,riñóntrasplante o eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">riñóncausas cardiovasculares o relacionadas con enfermedades. Los resultados secundarios, en orden jerárquico, fueron unriñón-resultado específico, similar al resultado primario pero excluyendo la muerte cardiovascular; un criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca; y mortalidad por todas las causas. Un comité independiente de adjudicación de eventos evaluó todos los criterios de valoración clínicos utilizando estas definiciones de criterios de valoración preespecificados.
análisis estadístico
Se preespecificaron los análisis de los efectos de la dapagliflozina en los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios en los participantes según la etiología deriñónenfermedad, con la categoría de glomerulonefritis subcategorizada aún más por la causa subyacente, que incluyeIgAnefropatía. Se incluyeron datos de todos los pacientes asignados al azar según el principio de intención de tratar. Los datos del estudio en las tablas y el texto se presentan como SD media (o SE media para datos de pendiente), o como mediana con rango de percentil 25 y 75.
Ajustamos una serie de modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, estratificados por diabetes tipo 2 y UACR y ajustados por eGFR inicial para estimar el cociente de riesgos instantáneos (HR) y los intervalos de confianza del 95 por ciento (IC; dapagliflozina versus placebo) para el criterio principal de valoración compuesto, secundario criterios de valoración y criterios de valoración exploratorios preespecificados. También evaluamos los efectos de dapagliflozina versus placebo en subgrupos según la TFGe inicial y la UACR. La prueba de heterogeneidad se realizó agregando términos de interacción entre eGFR o UACR, ajustados como variables continuas y asignación aleatoria de tratamientos al modelo de Cox relevante. El análisis de sensibilidad se restringió a los participantes con diagnóstico comprobado por biopsia.nefropatía por IgA.
Los efectos de la dapagliflozina en la pendiente media de la TFGe durante el tratamiento se analizaron ajustando un modelo spline lineal de efectos mixtos de 2-pendiente (con un nudo en la semana 2) a los valores de la TFGe, con una intersección aleatoria y pendientes aleatorias para el tratamiento. Se supuso que la matriz de varianza-covarianza no estaba estructurada (es decir, dependía puramente de los datos). La pendiente total media se calculó como una combinación ponderada de las pendientes a corto y largo plazo para reflejar la tasa media de cambio de eGFR en la última visita de tratamiento. También presentamos visualmente el patrón de cambio en la eGFR media utilizando un enfoque restringido de medidas repetidas de máxima verosimilitud. Este análisis incluyó los efectos categóricos fijos del tratamiento, la visita y la interacción de tratamiento por visita, así como las covariables fijas continuas de la eGFR inicial y la interacción inicial de eGFR por visita. Se utilizó el mismo enfoque de medidas repetidas para ajustar el cambio en la presión arterial sistólica y la UACR a lo largo del tiempo. Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.4 (SAS Institute) o R versión 4.0.2 (R-Foundation).
Papel de la fuente de financiación
El patrocinador del estudio participó en el diseño del estudio, el análisis, la interpretación de los datos, la redacción del informe y la decisión de enviar el artículo para su publicación.
RESULTADOS
El ensayo incluyó a 270 participantes con síntomas informados por el investigadornefropatía por IgA, de los cuales 254 (94 por ciento) tenían unriñónbiopsia para corroborar este diagnóstico. De estos 270 participantes, 137 se asignaron al azar a dapagliflozina y 133 a placebo. Los participantes asignados a dapagliflozina o placebo tenían características iniciales similares (Tabla 1). En general, la edad media fue de 51,2 años, el 67,4 % eran hombres, el 58,9 % eran asiáticos y el 14,1 % tenían diabetes tipo 2. La TFGe media (DE) fue de 43,8 (12,2) ml/min por 1,73 m2 y la mediana de UACR (rango de percentil 25-75) fue de 900 mg/g (540-1515 mg/g). Las presiones arteriales sistólica y diastólica globales medias fueron 127 (15) y 79 (11) mm Hg, respectivamente. La mediana de seguimiento fue de 2,1 años (mínimo-máximo, 0,025-3,2 años).
Efectos de la dapagliflozina en el compuesto primario y otros criterios de valoración
El resultado compuesto primario ocurrió en 6 (4 por ciento) participantes en el grupo de dapagliflozina y 20 (15 por ciento) participantes en el grupo de placebo (HR, 0.29 [IC del 95 por ciento, {{9 }}.12–0.73]; P=0.005; Figuras 1a y 2). La diferencia de riesgo absoluto fue del 10,7 % [IC del 95 %, del 17,6 % al 3,7 %]). Observamos resultados similares para la secundariariñón-resultado específico (HR, 0.24 [IC del 95 por ciento, 0.09– 0.65; P ¼ 0.{{18 }}{{20}}2]; Figuras 1b y 2). Cinco participantes (4 por ciento) en el grupo de dapagliflozina y 16 (12 por ciento) en el grupo de placebo desarrollaron ESKD durante el ensayo (HR, 0,30 [IC del 95 por ciento, 0,11– 0,83]; No hubo evidencia de que el efecto de dapagli P ¼ 0.014; Figura 2).
No hubo evidencia de que el efecto del daño P ¼ 0.014; Figura 2). congelada en el criterio principal de valoración compuesto difería entre los subgrupos definidos por las categorías de eGFR y UACR de referencia preespecificadas (Figura 3). Comparado con participantes con eGFR 45 ml/ min por 1,73 m2 o UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. En estos subgrupos de alto riesgo, el HR para el resultado compuesto principal fue 0,41 (IC del 95 %, 0,15–1,14) y 0,27 (IC del 95 %, 0,09–0,82). Las diferencias de riesgo absoluto para el resultado compuesto primario en participantes con eGFR inicial<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000mg/g
fueron 9,2 por ciento (95 por ciento IC, 20.0 por ciento a 1,5) y 18,3 por ciento (95 por ciento IC, 31,0 por ciento a 5,7 por ciento).
Análisis de sensibilidad para el criterio principal de valoración Los efectos de la dapagliflozina entre los participantes connefropatía por IgAfueron consistentes con los análisis generales; El HR para el criterio principal de valoración compuesto fue {{0}},28 (IC del 95 %, 0,11–0,72; P ¼ 0,005) y para el secundarioriñónEl punto final específico fue 0.23 (95 por ciento IC, 0.09–0.63; P ¼ 0.002; Figura 1c y d).
Cuando se investigó el efecto de la dapagliflozina en el criterio principal de valoración compuesto en participantes connefropatía por IgAsegún su estado de diabetes al inicio del estudio, hubo un efecto consistente en aquellos sin diabetes (HR [IC del 95 por ciento], 0.32 [0.13–0.82]; P ¼ 0.013). En los 38 participantes connefropatía por IgAy diabetes tipo 2 al inicio, solo hubo un evento (en un participante asignado al azar a placebo) y, por lo tanto, no se pudo realizar un análisis más detallado.
Efectos de la dapagliflozina en los resultados continuos
Las pendientes de la TFGe de mínimos cuadrados desde el inicio hasta el final del tratamiento en los grupos de dapagliflozina y placebo fueron 3,5 (SE, 0,5) y 4,7 (SE, 0,5) ml/min por 1,73 m2 por año, respectivamente, lo que resultó en una diferencia entre grupos de 1,2 ml/min por 1,73 m2 por año (IC del 95 por ciento, 0,12 a 2,51 ml/min por 1,73 m2 por año; Figura 4a). Durante las primeras 2 semanas, la reducción de eGFR fue mayor en el grupo de dapagliflozina que en el de placebo (3,4 [0,4] vs. 0,5 [0,4] ml/ min por 1,73 m2 ). A partir de entonces, el cambio medio anual de eGFR fue menor con dapagliflozina en comparación con placebo (2,2 [{{40}},5] y 4,6 [0,47], respectivamente), lo que resultó en una diferencia entre grupos de 2,4 ml/min. por 1,73 m2 por año (IC del 95 %, 1,08–3,71 ml/min por 1,73 m2 por año).
Al inicio, la mediana de UACR (rango de percentil 25 a 75) en los grupos de dapagliflozina y placebo fue de 890 (558–1472) mg/g y 903 (501– 1633) mg/g, respectivamente. La diferencia porcentual media en UACR entre el daño congelado y el placebo en el mes 4 fue del 35,0 por ciento (IC del 95 por ciento, 51,0 por ciento a 18,9 por ciento; P < 0,001="" ).="" esta="" diferencia="" en="" uacr="" se="" mantuvo="" a="" lo="" largo="" del="" seguimiento,="" lo="" que="" resultó="" en="" una="" diferencia="" media="" de="" mínimos="" cuadrados="" en="" el="" cambio="" desde="" el="" inicio="" en="" uacr="" entre="" dapagliflozina="" y="" placebo="" durante="" el="" seguimiento="" del="" 26="" %="" (ic="" del="" 95="" %,="" 37,0="" %="" a="" 14,0="" %;="" p="">< 0,001="" ;="" figura="">
Al inicio del estudio, los niveles medios de presión arterial sistólica y diastólica en los grupos de dapagliflozina y placebo fueron 127,7 mm Hg y 127,0 mm Hg, y 78,7 mm Hg y 79,5 mm Hg, respectivamente. Durante el seguimiento, la presión arterial fue más baja en los pacientes asignados al azar a dapagliflozina. La diferencia media en la presión arterial sistólica y diastólica entre los grupos de dapagliflozina y placebo fue de 3,5 (IC del 95 %, 5,7 1,3; P ¼ 0.002) y 2,2 (IC del 95 %, 3,70,8 ; P ¼ 0.003) mm Hg, respectivamente (Figura 4c y d).
La seguridad
En general, los eventos adversos que llevaron a la interrupción de los medicamentos del estudio fueron similares en los grupos de dapagliflozina y placebo. Hubo menos eventos adversos graves con dapagliflozina versus placebo (Tabla 2). Ninguno de los participantes desarrolló hipoglucemia importante. No hubo eventos de cetoacidosis diabética.
DISCUSIÓN
El DAPA-enfermedad renal cronicaestudio evaluó el efecto de dapagliflozina, 10 mg, en pacientes conenfermedad renal cronicadebido a varias etiologías subyacentes diferentes, todas las cuales tenían albuminuria. Causas informadas por el investigador deenfermedad renal cronicase recogieron en el momento de la inscripción de los participantes. después de diabéticonefropatíae isquémico/hipertensonefropatía, participantes connefropatía por IgA(n ¼ 270) comprendió el tercer grupo más grande con un soloriñónenfermedad.19 El diagnóstico de IgAnefropatíase basó en unriñónbiopsia en el 94 por ciento de estos participantes. En este análisis preespecificado, demostramos que, entre los participantes connefropatía por IgA, la dapagliflozina redujo el riesgo del resultado compuesto primario en un 71 por ciento y el secundarioriñónresultado específico en un 75 por ciento. Aceptar que este estudio incluyó un pequeño subgrupo de DAPA-enfermedad renal cronicaparticipantes y que el número de eventos también fue pequeño, ningún ensayo previo de ningún agente terapéutico ennefropatía por IgAha demostrado un efecto de esta magnitud.
Los criterios de inclusión para DAPA-enfermedad renal cronicarequería que los participantes recibieran una dosis estable de un ACEi o ARB durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio, a menos que estos medicamentos estuvieran contraindicados. Las guías internacionales actuales recomiendan el uso de ACEi/ARB en pacientes connefropatía por IgAand proteinuria (>1 g/d) con titulación ascendente dependiendo de la presión arterial.6 Evidencia para el uso de la terapia ACEi/ARB ennefropatía por IgAse basa en gran medida en pequeños ensayos de corta duración que demuestran cambios favorables en los parámetros bioquímicos, sin ningún estudio que demuestre una reducción en la progresión ariñónfalla.22–24 Los beneficios de la terapia IECA/ARB también están respaldados por datos extrapolados de estudios más grandes que han incluido una gama más amplia de pacientes con diabetes no diabética.riñónenfermedad y albuminuria.25,26 Dada la escasez de ensayos basados en eventos ennefropatía por IgA, es probable que los médicos y los pacientes acojan con agrado un enfoque terapéutico novedoso que se pueda utilizar como complemento del tratamiento con ACEi/ARB (o cuando el tratamiento con ACEi/ARB esté contraindicado).
El DAPA-enfermedad renal cronicaEl estudio excluyó a los participantes que recibieron inmunoterapia para el tratamiento primario o secundario.riñónenfermedad dentro de los 6 meses antes de la inscripción. Varios ensayos clínicos ennefropatía por IgAhan evaluado regímenes inmunosupresores. Un metanálisis publicado en 2012 sugirió que el uso de la terapia con corticosteroides generaba beneficios, pero se observó que los ensayos incluidos en el metanálisis eran pequeños y de mala calidad, y los resultados adversos no se informaron en su totalidad.27 Desde entonces, estudios más grandes Los ensayos clínicos han abordado el papel de los esteroides en el tratamiento denefropatía por IgA. La evaluación terapéutica de los esteroides enIgAnefropatíaEl ensayo global (TESTING) reclutó a 262 participantes con una TFGe de 20 a 120 ml/min por 1,73 m2 y proteinuria, aleatorizados para recibir metilprednisolona oral (0,6–0,8 mg/kg por día) o emparejar placebo durante 2 meses, antes del destete durante 4 a 6 meses.28 El criterio principal de valoración compuesto fue ESKD o una disminución del 40 por ciento en eGFR, que no pudo evaluarse completamente porque el ensayo finalizó antes de tiempo debido a un exceso de eventos adversos graves que ocurrieron en participantes asignados al azar a la metilprednisolona. Desde entonces, el reclutamiento se ha reiniciado con un régimen de esteroides modificado (ClinicalTrials.gov NCT01560052). La terapia de apoyo frente a la terapia inmunosupresora de la progresivaNefropatía por IgA (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 por ciento) después de hasta 10 años de seguimiento.
Un enfoque alternativo a la inmunosupresión es el uso de una formulación del glucocorticoide budesonida que se dirige a los tejidos linfoides asociados a las mucosas en el intestino. En un ensayo de fase 2b que inscribió a 150 pacientes, El efecto de Nefecon en pacientes con enfermedad primariaNefropatía por IgAat Risk of Developing End-stage Renal Disease (NEFIGAN), la budesonida redujo la proporción de proteína urinaria a creatinina y estabilizó la disminución de la eGFR en comparación con el placebo en pacientes que ya recibían ACEi/ARB.31 El fármaco ahora se está evaluando en una fase 3 en curso. (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03643965).32 Otros posibles enfoques terapéuticos, algunos de los cuales se están evaluando en ensayos en curso, incluyen la inhibición de la endotelina-1 (NCT04663204 y NCT04573478), inhibición de la activación del complemento y inhibidores del proteasoma.
Nuestros hallazgos en elnefropatía por IgAsubgrupo de DAPAenfermedad renal cronicason consistentes con los hallazgos de otros ensayos mecanísticos más pequeños de inhibidores de SGLT2 en pacientes sin diabetes.16 En un pequeño estudio cruzado que incluyó pacientes con proteinuriaenfermedad renal cronicapero sin diabetes, de los cuales casi el 50 por ciento teníanefropatía por IgA, 10 mg de dapagliflozina condujeron a una reducción a corto plazo pero reversible en la tasa de filtración glomerular medida, lo que sugiere que la dapagliflozina reduce la presión intraglomerular de acuerdo con las observaciones en pacientes con diabetes. Además, el estudio mostró que la dapagliflozina redujo el peso corporal y aumentó el hematocrito, lo que sugiere un aumento de la glucosuria y la natriuresis.16 Se cree que estos cambios fisiológicos preservan la salud a largo plazo.riñónfunción en pacientes con y sin diabetes tipo 2, como se observó en el presente estudio. Aunque los mecanismos por los cuales los inhibidores de SGLT2 protegenriñónfunción no se entienden completamente, otras vías propuestas incluyen la supresión de la inflamación y la fibrosis, posiblemente a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y reducciones en la isquemia en elriñón.
Nuestros hallazgos tienen implicaciones clínicas para el manejo de pacientes connefropatía por IgAque comparten las características clínicas de los participantes del ensayo y que ya están en terapia de bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
DAPA-enfermedad renal cronicaes el primer ensayo basado en eventos de un inhibidor de SGLT2 que incluye pacientes conenfermedad renal cronicadebido a una variedad de etiologías subyacentes, incluidos pacientes connefropatía por IgA, y para demostrar un efecto beneficioso sobre los principales efectos adversosriñóneventos. Demostramos una diferencia de riesgo absoluto significativa en el resultado compuesto primario del ensayo, que se extendió a aquellos con una TFGe inicial más baja y una albuminuria inicial más alta. La dapagliflozina fue bien tolerada en elnefropatía por IgApoblación, confirmando su perfil de seguridad establecido. Los médicos estarán tranquilos por el hecho de que no hubo casos de cetoacidosis diabética o hipoglucemia mayor en participantes connefropatía por IgArecibiendo dapagliflozina. Aunque estos resultados son alentadores, el EMPA en cursoRIÑÓNensayo (El estudio del corazón yRiñónProtección Con Empagliflozina; ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03594110) ha reclutado una población más grande deenfermedad renal cronicapacientes y es probable que arroje más luz sobre la seguridad de los inhibidores de SGLT2 en pacientes connefropatía por IgA.
Cistanchepuede tratar conIgAnefropatíay protegerriñones.
En cuanto a las limitaciones, la DAPA-enfermedad renal cronicaestudio no fue diseñado específicamente para probar nuestra hipótesis en pacientes conInefropatía gA(p. ej., no teníamos datos disponibles sobre la puntuación MEST-C), y el tamaño de la muestra relativamente pequeño en este subgrupo limitó la precisión de las estimaciones de los efectos del tratamiento en los criterios de valoración del estudio. Sin embargo, el análisis presentado aquí se incluyó en el diseño original del estudio, sin saber a priori cuántos participantes connefropatía por IgAfinalmente sería inscrito. Solo después de completar el reclutamiento supimos que la mayor cantidad de participantes con la enfermedad glomerular tenían un diagnóstico denefropatía por IgA. Otra limitación es que el 6 por ciento (16) de IgAnefropatíalos participantes no se habían sometido a unriñónbiopsia. el diagnostico denefropatía por IgAen estos participantes se basó en la perspicacia clínica del investigador, y algunos o todos tenían otro glomerular oriñónenfermedad. La exclusión de estos 16 pacientes no alteró nuestras conclusiones. Además, aunque nos hubiera gustado haber evaluado la mortalidad y los criterios de valoración cardiovasculares en participantes connefropatía por IgA, solo 3 participantes fallecieron (2 por enfermedad cardiovascular) y solo 1 participante fue hospitalizado por insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, el pequeño número de eventos impidió nuestra capacidad para evaluar el efecto de la dapagliflozina en estos criterios de valoración en elnefropatía por IgAsubgrupo. Otra limitación fue que los datos de eGFR no se recopilaron después de la interrupción del fármaco del estudio. Por lo tanto, no pudimos determinar si las reducciones iniciales en eGFR fueron reversibles después de la interrupción de dapagliflozina. Finalmente, aunque los hallazgos en este subgrupo particular de participantes connefropatía por IgAson sólidos, no investigamos los efectos de la dapagliflozina en pacientes con normoalbuminuria o tasa de filtración glomerular normal y, por lo tanto, la aplicabilidad de los datos actuales a una población más amplia puede ser limitada.
Conclusión
En conclusión, este análisis preespecificado de la DAPA-enfermedad renal cronicaestudio demuestra que en pacientes connefropatía por IgA, cuando se agrega a la terapia ACEi/ARB, la dapagliflozina reduce significativa y sustancialmente el riesgo decrónicoenfermedad del riñonprogresión con un perfil de seguridad favorable.
REFERENCIAS
David C. Wheeler, Departamento de Medicina Renal, University College London, Londres, Reino Unido, etc.;RiñónInternacional (2021) 100, 215–224;
