Cómo la diálisis peritoneal transforma el peritoneo y la vasculatura en niños con enfermedad renal crónica: ¿qué podemos aprender para el tratamiento futuro?

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Resumen

Niños conenfermedad renal cronica (CKD) sufren de inflamación y estrés inducido por metabolitos reactivos, lo que acelera enormemente el envejecimiento tisular y vascular. La diálisis peritoneal (PD) es el modo de diálisis preferido en los niños, pero los fluidos de DP utilizados actualmente contienen concentraciones de glucosa muy suprafisiológicas para la eliminación de fluidos y toxinas y productos de degradación de glucosa (GDP). Mientras que la membrana peritoneal de los niños con CKD G5 presenta solo alteraciones menores, los fluidos para DP desencadenan numerosas cascadas moleculares que dan como resultado una importante inflamación, hipervascularización y fibrosis de la membrana peritoneal, con distintos patrones moleculares y morfológicos que dependen del contenido de GDP del fluido para DP utilizado. La EP agrava aún más el problema sistémico.enfermedad vascular. El proceso de envejecimiento vascular sistémico es particularmente pronunciado cuando se utilizan fluidos para DP con altas concentraciones de GDP. El GDP induce la desintegración de la unión endotelial, la apoptosis, la fibrosis y el engrosamiento de la íntima. Esta revisión analiza los mecanismos moleculares de la transformación vascular y peritoneal y las estrategias para mejorar la salud vascular y peritoneal en pacientes con EP.

Palabras clave: Enfermedad renal crónica, Diálisis peritoneal, Membrana peritoneal, Enfermedad vascular, Productos de degradación de glucosa, Endotelial, Mesotelial

La diálisis peritoneal (DP) es una terapia de reemplazo renal que salva vidas y aprovecha las propiedades del peritoneo como biomembrana semipermeable que facilita la eliminación del exceso de agua, solutos y toxinas en pacientes con insuficiencia renal. La DP es la modalidad preferida y más utilizada en niños conenfermedad renal cronica(ERC), especialmente en lactantes y niños pequeños en quienes el acceso vascular permanente para hemodiálisis puede ser un gran desafío. La diálisis del ciclador automático durante la noche proporciona una alta compatibilidad con la vida social y la escolarización. Además, dado que las enfermedades que requieren terapia de reemplazo renal crónica son raras, en la mayoría de los países solo hay unos pocos centros de diálisis pediátrica especializada; las distancias suelen ser largas, y los seguimientos tres veces por semana, como se requiere para la hemodiálisis, son difícilmente factibles en muchos niños. También se prefiere la DP cuando existen contraindicaciones a los anticoagulantes sistémicos como se requiere en hemodiálisis y en pacientes con inestabilidad cardiovascular, que puede verse agravada en hemodiálisis por el volumen de sangre extracorpórea y las altas tasas de eliminación de líquidos (ultrafiltración) en pocas horas. En adultos, la supervivencia temprana es superior con DP en comparación con hemodiálisis.

La iniciativa de resultados estandarizados en nefrología (SONG) reunió a pacientes, cuidadores y profesionales de la salud para identificar los resultados principales. La iniciativa SONG-PD identificó infecciones relacionadas con la EP,enfermedad cardiovascular, la mortalidad, el fracaso de la técnica de DP y la participación en la vida como parámetros de resultado centrales, que deben informarse en todos los ensayos clínicos relacionados con la DP. La eficiencia y la sostenibilidad de la terapia de DP, es decir, la preservación de la integridad y función de la membrana peritoneal son relevantes para todos estos resultados. Desafortunadamente, los fluidos de DP actuales son bioincompatibles, contienen altas cantidades de glucosa y productos de degradación de glucosa (GDP) que afectan negativamente la integridad peritoneal parietal local y la salud sistémica, por ejemplo, las arteriolas no expuestas directamente a los fluidos de DP. Los eventos cardiovasculares ya pueden ocurrir en la edad adulta temprana y son la principal causa de muerte más adelante en la vida [4]. Una comprensión profunda de la fisiopatología peritoneal y vascular inducida por la DP es esencial para mejorar los resultados de los pacientes. Los niños son especialmente adecuados para estudios sensibles y específicos de los mecanismos moleculares subyacentes de la transformación peritoneal y vascular, ya que en gran medida carecen de alteraciones del estilo de vida y del envejecimiento, y la enfermedad subyacente en la mayoría de los casos se limita a los riñones y las vías urinarias. La presente revisión resume los hallazgos recientes sobre el daño peritoneal parietal asociado a la EP, así como los efectos asociados sobre la enfermedad vascular sistémica, sus mecanismos patogénicos moleculares subyacentes y las estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos adversos.

El peritoneo parietal, una biomembrana semipermeable, expuesta crónicamente a fluidos tóxicos de DP

La membrana peritoneal parietal cubre la pared abdominal y los órganos intraperitoneales. Está compuesto por la monocapa de células mesoteliales que recubre el espacio intersticial submesotelial, que alcanza el músculo, la grasa y el tejido orgánico subyacentes. El submesotelio se compone de fibras de colágeno y contiene capilares sanguíneos y vasos linfáticos junto con nervios y tejido residente escaso.inflamatoriocélulas. El espesor submesotelial peritoneal en individuos con normalFunción del riñóndepende de la edad, con valores medios de 230 μm en lactantes a 400 μm en la pubertad y 170 μm en la edad adulta tardía. La densidad de los capilares sanguíneos sigue una curva en forma de U con una densidad 2-veces mayor en los bebés y en la edad adulta avanzada en comparación con los adolescentes. La densidad de los vasos linfáticos peritoneales es baja en todos los grupos de edad. Los vasos sanguíneos y linfáticos y los nervios están organizados en tres capas dentro del espacio submesotelial. En las dos primeras capas, los capilares están presentes junto con los vasos linfáticos y los haces nerviosos, mientras que las arteriolas con un diámetro de aproximadamente 100 um se encuentran principalmente en la tercera capa submesotelial profunda [5]. Los fluidos para DP contienen sodio, cloruro y magnesio en concentraciones fisiológicas bajas y calcio en concentraciones de 1.25-1.75 mmol/l. Las altas concentraciones de calcio en el dializado permiten la compensación de

las pérdidas de calcio asociadas a la ultrafiltración y satisfacer la demanda del esqueleto en crecimiento. El compuesto amortiguador, lactato o bicarbonato, está presente en concentraciones de 34-35 mmol/l y corrige la acidosis metabólica de la ERC. La glucosa está presente en concentraciones suprafisiológicas lejanas de hasta 4250 mg/dl para establecer un gradiente osmótico cristaloide para eliminar el agua. El exceso de electrolitos y las pequeñas toxinas urémicas solubles en agua se difunden a través del gradiente de concentración hacia el líquido de DP, junto con los solutos disueltos en el ultrafiltrado (purificación convectiva). El aclaramiento de moléculas medianas más grandes es sustancialmente menor; y las toxinas unidas a proteínas apenas se eliminan [6,7] y su eliminación efectiva depende en gran medida de la función renal residual. El endotelio capilar se considera la principal barrera de intercambio en la EP, mientras que el intersticio submesotelial no es una barrera a menos que se haya producido una fibrosis importante [8]. La función de barrera de la monocapa de células mesoteliales es incierta.

La membrana peritoneal y la vasculatura en CKD G5

En niños con ERC grado 5 antes de la diálisis, solo se desarrollan cambios menores en la membrana peritoneal [9]. Estos incluyen la infiltración de células inflamatorias CD45 positivas aisladas en el espacio submesotelial y los depósitos de fibrina peritoneal. Solo se pueden detectar unas pocas células mesoteliales en el espacio submesotelial. Estos han sufrido una transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) y han adquirido un fenotipo migratorio. La densidad de los microvasos aumenta en un 30 por ciento, principalmente debido a un aumento en la densidad de los vasos sanguíneos, mientras que la densidad de los vasos linfáticos no cambia. En comparación con los niños sanos de la misma edad, la abundancia de la molécula efectora del factor de crecimiento transformante-B (TGF-B) pSMAD2/3, que refleja la señalización profibrótica, aumenta, mientras que la abundancia peritoneal de la citocina proangiogénica factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es comparable. Los vasos peritoneales ya muestran obliteración leve pero significativa de la luz vascular, incluso en niños más pequeños; un hallazgo sorprendente que está en línea con los estudios de imágenes vasculares en niños con ERC [10]. Los vasos de pacientes con CKD muestran lesiones arterioescleróticas, obliteración de la luz y calcificaciones vasculares. Numerosos factores de riesgo clásicos, como la hipertensión, el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la obesidad y factores específicos de la ERC, como la acumulación de toxinas urémicas y la enfermedad mineral ósea de la ERC, dan como resultado una enfermedad vascular acelerada. Los primeros mecanismos incluyen daño y disfunción endoteliales [11], que se reflejan a nivel molecular mediante la reorganización de las uniones endoteliales intercelulares, que aseguran la polarización y el funcionamiento adecuados, de las uniones adherentes y el citoesqueleto de actina y, en última instancia, dan como resultado la pérdida de células endoteliales [12]. . En arterias de tamaño mediano obtenidas de niños con CKD G5, conjuntos de genes involucrados en una organización de matriz extracelular que incluyen elastina, colágeno tipo I, versican e inhibidor tisular de la metaloproteinasa de matriz 2, genes regulados por wase downer y relacionados con la calcificación osterix, runt- el factor de transcripción 2 relacionado y el inhibidor 2A de la cinasa dependiente de ciclina estaban regulados al alza en comparación con los niños con función renal normal. El contenido de calcio en los tejidos aumentó sustancialmente [13]. En conjunto, estas alteraciones fisiopatológicas profundas presentes en niños con ERC demuestran la necesidad de una comprensión profunda y completa de los mecanismos patogénicos moleculares de la enfermedad vascular en niños con ERC y, el enfoque de la presente revisión, el impacto específico de la EP.

Transformación de la membrana peritoneal parietal en el curso de la DP

Los fluidos de DP convencionales, ácidos y de una sola cámara todavía se utilizan en muchos países, incluidos el Reino Unido y los EE. UU. Además de altas concentraciones de glucosa, contienen numerosos PIB altamente reactivos generados durante el proceso de esterilización por calor y el almacenamiento prolongado, como metilglioxal y 3,4-didesoxiglucosona-3-eno (3,4-DGE) . En un artículo histórico, Williams et al demostraron la pérdida progresiva de la monocapa de células mesoteliales peritoneales, la fibrosis submesotelial y el estrechamiento de la luz vascular en la EP crónica [14]. En comparación con los pocos controles sanos, pero no con los pacientes con ERC G5, que exhibieron cierto aumento en la vascularización [9], el número de vasos por mm de longitud de sección aumentó solo en subgrupos de pacientes que requirieron intervenciones quirúrgicas y en pacientes con falla de ultrafiltración [14] .

Se estudiaron en roedores los mecanismos moleculares subyacentes de las alteraciones peritoneales parietales inducidas por fluidos de PD con alto contenido de GDP. La exposición diaria a fluidos GDP aumentó el depósito peritoneal y peritoneal vascular de productos finales de glicación avanzada (AGE) y la activación de RAGE asociada a AGE, y resultó en apoptosis, fibrosis y angiogénesis de las células peritoneales [15]. Las vías relacionadas con la fibrosis incluyen la inducción de TGF-ß y la señalización del factor de crecimiento del tejido conjuntivo junto con la inflamación y la EMT. Se han propuesto numerosos moduladores farmacológicos dirigidos a los procesos profibróticos y angiogénicos, que incluyen la interferencia con la señalización de AGE al neutralizar los anticuerpos anti-RAGE[16], los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, los inhibidores del sistema renina-angiotensina y la proteína morfogénica ósea [17]. Sin embargo, la traducción al entorno humano es un desafío debido a los supuestos efectos sistémicos adversos [18].

Hace veinte años, se introdujeron los fluidos DP de doble cámara y pH neutro, que separan la glucosa a un pH muy bajo del tampón. La formación de GDP se evita en gran medida, después de una mezcla de ambos compartimentos antes de la instalación en la cavidad peritoneal, el pH es neutro a fisiológico.

Los estudios in vitro e in vivo experimentales sugieren una menor acumulación peritoneal de GDP y AGE, mejor defensa local del huésped, menor daño mesotelial, menos fibrosis submesotelial y angiogénesis, es decir, mejor conservación de la membrana peritoneal. Sin embargo, un estudio reciente en ratones demostró una infiltración celular importante, a saber, macrófagos M1 proinflamatorios y células CD4 que expresan interleucina-17, con fluidos con bajo PIB en comparación con fluidos con alto PIB[19]. Por lo tanto, el perfil de biocompatibilidad mejorado con una menor exposición al GDP tóxico aumentó la respuesta inflamatoria a los fluidos de PD, que contenían altas concentraciones de glucosa.

En humanos, pocos estudios observacionales compararon la transformación de la membrana peritoneal con fluidos para DP con alto y bajo contenido de GDP. Ochenta y cuatro niños con fluidos de DP de bajo PIB se compararon sistemáticamente sobre los cambios histomorfométricos y los mecanismos moleculares a lo largo del tiempo en la DP con 90 niños con ERC G5 (tiempo de inserción del catéter). A los 4 meses de la DP, la densidad de los vasos peritoneales era dos veces mayor en comparación con la CKD G5. La abundancia de VEGF-A aumentó y se desarrolló una infiltración significativa de fibroblastos activados con actina positiva de músculo liso alfa, leucocitos CD45-positivos, macrófagos CD68-positivos y células EMT [9]. La activación de pSMAD2/3 inducida por TGF- - y el engrosamiento submesotelial fueron menos pronunciados; Se desarrolló una fibrosis significativa con la DP de bajo PIB a largo plazo y estuvo presente en la mayoría de los pacientes después de más de 4 años de DP. En análisis multivariable, la densidad de vasos peritoneales predijo de forma independiente la función de transporte peritoneal (D/Doglucosa y D/Pereatinina). La fibrosis submesotelial fue predicha por la duración de la PD y la presencia de EMT, densidad de microvasos sanguíneos peritoneales por exposición a la glucosa dialítica [9]. A diferencia de los pacientes tratados con fluidos para DP con alto contenido de GDP, el impacto de los episodios de peritonitis en la histomorfología peritoneal [20] y la función de transporte parecen menos pronunciados [21], y se redujo la gravedad clínica de los episodios de peritonitis.

El hallazgo de un aumento temprano e importante en la densidad de los vasos sanguíneos peritoneales con fluidos ricos en glucosa y bajo PIB disponibles para el transporte de solutos y glucosa, en comparación con la densidad de los vasos prácticamente sin cambios en pacientes tratados con fluidos para DP con alto PIB, está en línea con los datos funcionales. obtenidos en el ensayo BalANZ [23]. Durante el primer año de DP, los pacientes aleatorizados a un líquido de pH neutro con PIB bajo tuvieron tasas de transporte de solutos más altas medidas cada 3 meses y tasas de ultrafiltración más bajas que los pacientes con líquidos para DP ácidos con PIB alto. Estas diferencias desaparecieron a partir de entonces. En general, la función de la membrana de DP se mantuvo estable en el grupo de pacientes con fluidos de PIB bajo mientras aumentaba el estado de transporte con tasas de ultrafiltración más bajas desarrolladas con el uso a largo plazo de fluidos de PIB alto. Se demostraron diferencias funcionales similares a lo largo del tiempo en ensayos adicionales que incluyeron un total de 430 pacientes que reflejaron alteraciones morfológicas específicas del líquido de la DP (Tabla 1) [21,24]. Los estudios en adultos que compararon sistemáticamente el impacto de los fluidos para DP con alto y bajo PIB en la membrana peritoneal demostraron una menor deposición peritoneal de AGE, una mejor conservación de la capa de células mesoteliales y menos vasculopatía peritoneal con fluidos para DP con bajo PIB[25-27]. En niños, el uso de fluidos para DP con alto nivel de GDP se asoció con más fibrosis submesotelial, menor densidad de vasos sanguíneos peritoneales y menos invasión de células inflamatorias.

Además del contenido de GDP, el compuesto amortiguador de PD puede afectar la función a largo plazo de la membrana peritoneal. Un ensayo aleatorizado de pequeño tamaño en niños demostró una mejor conservación de la capacidad de ultrafiltración por gramo de exposición a la glucosa dialítica con bicarbonato puro frente a líquido con bajo contenido de GDP tamponado con lactato [28]. In vitro, el líquido para DP con bajo PIB tamponado con bicarbonato indujo menos angiogénesis endotelial que el líquido a base de lactato. El líquido de bicarbonato aumentó la proporción de angiopoyetina 1/2, es decir, indujo un cambio hacia la maduración de los vasos, así como una translocación del receptor de tirosina quinasa a la membrana de la célula endotelial, donde se co-localizó con VE-cadherina, promoviendo la maduración endotelial. De acuerdo con los hallazgos in vitro, los vasos peritoneales de los niños tratados con fluidos de bicarbonato para DP exhibieron un área transversal más grande que refleja la maduración de los vasos, en comparación con los niños de la misma edad y exposición a la glucosa tratados con el respectivo fluido de lactato para DP [29] .

Las soluciones a base de icodextrina son una alternativa a las soluciones de DP a base de glucosa para una única permanencia prolongada al día. Un metanálisis reciente de Cochrane reconfirmó mayores tasas de ultrafiltración, menos episodios de sobrecarga de líquidos junto con una absorción diaria de glucosa reducida, lo que en conjunto probablemente reduce el riesgo de mortalidad en adultos [30]. No se observaron diferencias morfológicas en las biopsias peritoneales de pacientes que usaron fluidos con bajo contenido de GDP junto con fluidos de icodextrina [9, 31], pero el número de pacientes estudiados fue bajo y la sensibilidad de los efectos peritoneales específicos de la icodextrina con la administración una vez al día es probablemente baja. In vitro, se ha demostrado un daño significativo a las células mesoteliales con la exposición a icodextrina. En células mesoteliales derivadas de pacientes y biopsias peritoneales de pacientes pediátricos, la aB-cristalina mesotelial (CRYAB) se regula específicamente en respuesta al líquido de DP con icodextrina y se correlaciona con marcadores de angiogénesis y fibrosis [32]. En conjunto, hay pruebas sólidas de ensayos clínicos aleatorizados de que la administración de icodextrina una vez al día durante un tiempo prolongado mejora la ultrafiltración, el estado de hidratación y la presión arterial y esto probablemente reduce los riesgos de mortalidad. Sin embargo, los estudios ex vivo e in vitro no respaldan unánimemente la biocompatibilidad peritoneal local de los fluidos de icodextrina; se requieren estudios respectivos a largo plazo.

Los aminoácidos representan otra alternativa libre de GDP a la glucosa, que además puede mejorar el estado nutricional de los pacientes con EP si se administran en una proporción de uno a tres junto con soluciones a base de glucosa. Al igual que la icodextrina, se aplican una vez al día para prevenir el riesgo de acidosis y azotemia. En adultos, varios estudios sugirieron una mejor síntesis de proteínas junto con el mantenimiento del balance de nitrógeno [33], pero un metanálisis reciente que incluyó 14 estudios, de los cuales nueve fueron aleatorios, no demostró una mejora constante en las medidas antropométricas y produjo una ligera disminución en albúmina sérica con el uso de fluidos de aminoácidos [34]. Dado el efecto limitado de los líquidos para DP a base de aminoácidos sobre el estado nutricional y la importancia crítica de una nutrición adecuada, generalmente se prefiere la alimentación enteral por sonda en niños pequeños [35]. El impacto de los fluidos de aminoácidos en la membrana peritoneal no se ha estudiado sistemáticamente. In vitro, los análisis del transcriptoma de células mesoteliales demostraron una regulación ascendente y descendente de 464 genes dentro de las 24 h de incubación con fluidos para PD basados ​​en aminoácidos, en comparación con 208 con fluido para PD con alto contenido de GDP y 45 a 71 con diferentes fluidos para PD con bajo contenido de GDP. Los genes regulados se relacionaron principalmente con los procesos del ciclo celular [36]. En ratas, un líquido para DP que contenía aminoácidos indujo menos inflamación y angiogénesis en comparación con un líquido para DP que contenía glucosa [15,37]. en el efluente diurno después de permanecer durante la noche con una solución de aminoácidos [38]. El efecto a largo plazo de los fluidos de aminoácidos en la membrana peritoneal es incierto.

Enfermedad vascular sistémica asociada a líquido de DP El GDP se absorbe rápidamente desde la cavidad peritoneal y aumenta las concentraciones sistémicas de AGE. El cambio de fluidos de alto a bajo GDP reduce las concentraciones de AGE circulantes en un 20 por ciento en niños [39] y adultos [40], y viceversa. Cada vez hay más pruebas de que la carga adicional de metabolitos reactivos asociada con los fluidos para DP con alto contenido de GDP tiene importantes efectos sistémicos adversos. Varios ensayos aleatorizados demostraron una preservación superior de la función renal residual con un uso de líquidos de PIB bajo en comparación con alto, un predictor clave del resultado [40]. Debería haberse desarrollado un daño glomerular, tubular y/o vascular reducido. Los mecanismos patogénicos moleculares vasculares se han demostrado recientemente en niños en DP con líquidos de DP de alto y bajo nivel de GDP correspondientes a la edad, la antigüedad de la diálisis y la exposición a la glucosa dialítica en arteriolas mentonianas protegidas de los efectos directos del líquido de DP por el tejido adiposo circundante y, por lo tanto, representan una enfermedad vascular sistémica [27] . Estas arteriolas se sometieron a una meticulosa microdisección del tejido adiposo y se sometieron a análisis de transcriptoma y proteoma. Los grupos se emparejaron por edad, antigüedad de la DP, exposición a la glucosa dialítica e historial de peritonitis, mientras que la exposición al GDP dialítico fue 10-veces mayor con fluidos para DP ricos en GDP. Los fluidos de DP ricos en GDP dieron como resultado concentraciones de AGE arteriolares tres veces más altas, regulación positiva de las vías de muerte celular/apoptosis y supresión de la viabilidad/supervivencia celular, la organización del citoesqueleto y las biofunciones de la respuesta inmunitaria. Las vías canónicas asociadas a la vasculopatía reguladas de manera concordante en los niveles de genes y proteínas con una alta exposición a GDP incluyeron la muerte/proliferación celular, la apoptosis, la organización del citoesqueleto, el metabolismo y la desintoxicación, la señalización de unión celular y la respuesta inmunitaria. La validación en arteriolas peritoneales parietales, expuestas a GDP y las altas concentraciones de glucosa de los fluidos de DP, en cohortes independientes reconfirmó la interrupción de la unión estrecha en análisis de grupos de moléculas individuales y la apoptosis de células endoteliales. El número de células endoteliales por longitud de la superficie endotelial está inversamente correlacionado con la exposición al GDP dialítico, con la abundancia de AGE, RAGE, IL-6 y p16. La fosforilación de pSMAD2/3 inducida por TGF- - se correlacionó positivamente con IL-6, p16 y AGE/RAGE. La abundancia de ZO-1 se correlacionó inversamente con el estrechamiento de la luz, es decir, el engrosamiento de la íntima [27]. Independientemente de la EP, se ha demostrado que la ruptura de la unión y la ruptura de la barrera endotelial en regiones propensas a la aterosclerosis permiten la acumulación subendotelial de lípidos aterogénicos [41,42]. En la misma dirección, el citoesqueleto de actina juega un papel clave en la regulación de la estabilidad de los contactos de las células endoteliales y la permeabilidad vascular, siendo la reorganización del citoesqueleto la base de la remodelación vascular y la vasculopatía. La formación de fibras de tensión contráctiles, por ejemplo, en condiciones inflamatorias, contribuye a la desestabilización de la unión y al inicio y progresión del proceso aterosclerótico. In vitro, demostramos la reducción del ensamblaje antiapoptótico de Lamin-A/C y membrana ZO-1 por 3,4-DGE, mientras que pSMAD2/3, iónico y permeabilidad de dextrano de 4 y 10 kDa de células endoteliales arteriales aumentado [27]. En conjunto, estos hallazgos sugieren fuertemente una menor enfermedad vascular sistémica con una exposición reducida al GDP dialítico.

Sin embargo, los mecanismos patogénicos moleculares vasculares en los niños con EP de bajo GDP siguen siendo distintos de aquellos con CKD G5. En comparación con CKD G5, demostramos una marcada activación del complemento arteriolar omental, que en el peritoneo parietal se correlacionó con la exposición a glucosa dialítica, la inducción de TGF-ß arteriolar y el estrechamiento de la luz [44].

Pasos adelante para mejorar los resultados clínicos

Cada vez hay más pruebas de que los líquidos para DP con bajo contenido de GDP tienen menos efectos perjudiciales a largo plazo sobre la morfología de la membrana peritoneal [26, 45] y mantienen mejor la función de la membrana peritoneal a largo plazo [23, 24, 46]. En varios países, el cambio de fluidos de alto a bajo GDP se asoció con una incidencia reducida de esclerosis peritoneal encapsulante, una complicación potencialmente mortal de la DP a largo plazo [47, 48]. Además de la reducción del daño peritoneal local, la creciente evidencia apunta a los beneficios sistémicos de la exposición reducida al GDP dialítico. Estos comprenden una preservación superior de la función renal residual con un bajo uso de líquidos GDP [49] y distintos mecanismos patogénicos moleculares en general que dan como resultado una enfermedad vascular menos pronunciada. Sin embargo, aún debe demostrarse si estas ventajas se traducen en mejores resultados a largo plazo para los pacientes con EP. Todavía faltan estudios prospectivos que confirmen la mejora del criterio de valoración clínicamente relevante con fluidos con bajo contenido de GDP. Por el contrario, la sustitución de la glucosa por icodextrina durante una permanencia prolongada al día no solo reduce la sobrecarga de líquidos, sino que también se ha demostrado en ensayos aleatorios que mejora la supervivencia de los pacientes con EP. En conjunto, la introducción de nuevos tipos de fluidos para DP ha sido un gran paso adelante para mejorar la biocompatibilidad de DP, aunque sin resolver la necesidad urgente de un agente osmótico inerte, sin toxicidad sistémica y peritoneal local, que reemplace por completo a la glucosa. Para lograr una ultrafiltración adecuada, los pacientes todavía están expuestos a concentraciones de glucosa en el dializado extremadamente altas (1300-2500 mg/dl) en la mayoría de los intercambios, y casos de capacidad de ultrafiltración reducida incluso hasta 4250 mg/dl. Esto crea un entorno severamente diabético en la cavidad peritoneal y desencadena un daño local y sistémico masivo como se describe anteriormente y en la Tabla 1 y la Fig. 1 [9,44,45]. No está claro si los beneficios del tratamiento de DP logrados hasta ahora resultan en resultados superiores para los pacientes de DP en comparación con la hemodiálisis, ya que el tratamiento de hemodiálisis ha mejorado al mismo tiempo, por ejemplo, mediante la introducción de hemodiálisis de alto flujo convectivo en niños [50, 51]. Faltan comparaciones aleatorias de ambos modos de diálisis optimizados.

Varias soluciones osmóticas alternativas están en desarrollo. La L-carnitina es un compuesto soluble en agua y químicamente estable que tiene una capacidad osmótica similar a la de la glucosa y está involucrada esencialmente en la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales y en la producción de energía. In vitro, la carnitina tiene un impacto reducido en las células mesoteliales y endoteliales y en conejos, conserva el peritoneo mejor que los fluidos de DP con bicarbonato de glucosa e icodextrina. Un ensayo clínico controlado aleatorizado demostró una mejor sensibilidad a la insulina, lo que convierte a esta solución para DP en una terapia prometedora, especialmente en pacientes diabéticos. El xilitol es un alcohol de azúcar de cinco carbonos, pentitol, un sustituto del azúcar de la glucosa que se utiliza en la nutrición parenteral. Los estudios in vitro sugieren una viabilidad superior de las células mesoteliales y endoteliales, menos transdiferenciación mesenquimatosa, estrés oxidativo reducido, secreción de citocinas inflamatorias reducida, formación de tubos endoteliales reducida y función de barrera mesotelial conservada. Se están realizando ensayos clínicos más grandes que combinan varias concentraciones de xilitol con L-carnitina y bajas concentraciones de glucosa dentro de una bolsa (NCT04001036 y NCTO3994471). En ensayos preclínicos, la taurina, un beta-aminoácido sulfónico, y el poliglicerol hiperramificado indujeron menos efectos adversos, en el caso de este último, incluida una mejor preservación de la membrana peritoneal y la función renal junto con menos efectos metabólicos sistémicos adversos, pero la traducción a los ensayos clínicos está pendiente. .

Otra estrategia para mitigar el impacto negativo de las soluciones de PD a base de glucosa es agregar un compuesto protector. La administración de suplementos de alanil-glutamina al fluido para DP con bajo contenido de GDP arrojó resultados prometedores, es decir, ensayos clínicos de fase II. Aumentó el marcador de masa de células mesoteliales CA125, mejoró la inmunocompetencia de las células efluentes y, de particular interés, redujo la pérdida de proteínas dialíticas y aumentó la eliminación de solutos pequeños, lo que sugiere una semipermeabilidad mejorada de la membrana de la EP [56]. De acuerdo con esto, la adición de alanil-glutamina mejoró la función de barrera de las células endoteliales y aumentó la abundancia y el agrupamiento de uniones estrechas in vitro, y aumentó la regulación de la claudina de la unión de sellado-5 en ratones tratados con alanil-glutamina complementada con líquido para PD con alto contenido de GDP [57 , 58]. Se está llevando a cabo un ensayo de fase II. Otro aditivo fluido para la EP prometedor con efectos beneficiosos es el cloruro de litio, un modulador de la vía GSK-3ß, que en estudios preclínicos redujo la EMT y la angiogénesis a través de la regulación a la baja del mediador de la angiogénesis, la pequeña proteína de choque térmico CRYAB. Sobre la base de estudios experimentales, la adición de litio es prometedora, pero requiere estudios extensos sobre la absorción sistémica, la acumulación y la posible toxicidad a largo plazo en pacientes con EP crónica.

Además de mejorar la biocompatibilidad de los fluidos para la DP y mitigar los efectos adversos de los suplementos protectores, la investigación actual se centra en identificar a los pacientes con un riesgo particular de terapia ineficaz para la DP y enfermedad cardiovascular. Un estudio de asociación de todo el genoma identificó 23 variantes de un solo nucleótido en cuatro loci asociadas con la tasa de transporte peritoneal de solutos y una heredabilidad estimada de la función de transporte peritoneal del 19 por ciento [59]. Durante la fase inicial de permanencia, la ultrafiltración se produce principalmente a través del canal selectivo de agua acuaporina-1; Los ratones knock-out globales AQP-1 tienen un 50 % menos de ultrafiltración. Un reciente estudio histórico a gran escala demostró los resultados de los pacientes dependientes de la variante genética AQP1. La variante del promotor TT AQP1 presente en el 10 al 16 por ciento de los pacientes con EP, y que confiere una actividad promotora AQP1 disminuida, se asoció con tasas de ultrafiltración 20-35 por ciento más bajas y un riesgo 70 por ciento mayor de falla de la técnica o muerte en comparación con 35 a El 47 por ciento de los pacientes portan una variante común de CC AQP-1 [61]. Sorprendentemente, AQP-1 en la actualidad es el único transportador de membrana peritoneal bien caracterizado; se han demostrado otros transportadores transcelulares como el cotransportador de sodio-glucosa SGLT-2 [62]; y el papel preciso, sin embargo, es incierto. Se desconoce la contribución relativa de las uniones estrechas paracelulares. Estos deberían definir la semipermeabilidad de la membrana peritoneal y ejercer un mayor transporte de solutos y agua y, por lo tanto, representar objetivos terapéuticos prometedores.