Cómo elegir el tratamiento adecuado para la nefropatía membranosaⅢ

7.Rituximab

El fármaco final de KDIGO para el tratamiento de la MN es RTX, un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico que ejerce su efecto de reducción de células B al unirse a CD20. Hasta la fecha, se han realizado muchos estudios para evaluar la eficacia de la monoterapia y la terapia combinada con medicamentos ya utilizados.

Haga clic para cistanche para la enfermedad renal

El ensayo aleatorizado GEMRITUX publicado en 2017 evaluó 6 meses de terapia médica no inmunosupresora (NIAT) combinada con 375 mg/m2 de RTX por vía intravenosa los días 1 y 8 (n=37) o terapia no inmunosupresora sola (n {{ 9}}). Después de 6 meses, 13 pacientes del grupo NIAT-RTX y 8 pacientes del grupo NIAT lograron la remisión. Cuando se extendió el seguimiento, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 17 meses y la diferencia fue estadísticamente significativa. La tasa de respuesta fue del 64,9% en el grupo NIAT-RTX y sólo del 34,2% en el grupo NIAT (p<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Luego se comparan diferentes opciones de tratamiento combinado para determinar qué pacientes son más adecuados para ser tratados con un régimen de tratamiento específico. STARMEN, estudio realizado en España y publicado en 2020, comparó 6-meses de tratamiento cíclico con corticoides y ciclofosfamida con tacrolimus (dosis completa durante 6 meses, seguido de 3 meses de reducción gradual) y tratamiento secuencial con RTX (1 g por mes durante 6 meses). 86 pacientes con MN primaria se dividieron aleatoriamente en dos grupos, 43 pacientes en cada grupo. De estos pacientes, el 83,7% (n=36) logró una respuesta completa o parcial en el grupo de glucocorticoides-ciclofosfamida y el 58,1% (n=25) en el grupo de tacrolimus RTX, y el 60% logró una respuesta completa o parcial. respuesta parcial después de dos años. Se logró una respuesta completa en el 26 % (n=26) de los pacientes del subgrupo de glucocorticoides-ciclofosfamida y en el 26 % (n=11) del subgrupo de tacrolimus RTX. A los tres meses (77% frente a 45%) y a los seis meses (92% frente a 70%), los pacientes del grupo de glucocorticoides-ciclofosfamida lograron una respuesta inmune (es decir, pérdida de anticuerpos anti-PLA2R) a un ritmo significativamente mayor que quienes lo recibieron. pacientes tratados con crolimus y rituximab. Tres pacientes recayeron en el subgrupo de tacrolimus RTX y solo un paciente recayó en el subgrupo de corticosteroides-ciclofosfamida. La incidencia de eventos adversos graves no difirió entre los dos subgrupos.

En 2019, el estudio MENTOR comparó el tratamiento con RTX con ciclosporina para inducir y mantener la remisión completa o parcial de la proteinuria. Las curvas de eficacia para una respuesta completa a los 12 meses demostraron ser comparables (60 % frente a 52 %), y RTX logró una mayor respuesta a los 24 meses (60 % frente a 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/día, comparando RTX (1 g) los días 1 y 15 con corticosteroides mensuales. La eficacia de la terapia alterna de hormonas y ciclofosfamida durante 6 meses. Divididos aleatoriamente en dos grupos, 37 casos en cada grupo. Después de 12 meses, el 16% de los pacientes que recibieron RTX y el 32% de los pacientes que recibieron el régimen cíclico lograron una remisión completa. Se logró una respuesta completa o parcial en el 62 % (23/37) de los pacientes tratados con RTX y en el 73 % (27/37) de los pacientes tratados con el régimen cíclico. Durante 24 meses de seguimiento, las probabilidades de respuesta completa y respuesta completa o parcial a RTX fueron 0.42 (IC del 95 %, 0.26 a 0.62) y 0.83 (IC del 95 %, 0.65 a {{30}}.95), respectivamente. 0.28-0.61) y 0.82 (IC95%, 0.68-0.93). No hubo diferencias en la incidencia de eventos adversos entre los dos subgrupos (19% vs. 14%).

Las directrices KDIGO de 2021 enumeran varias estrategias y recomiendan utilizar una dosis fija de 2 g/1 g durante 2 semanas, como en la artritis reumatoide, o 375 mg/m2, utilizada de una a cuatro veces por semana, como opción alternativa de primera línea para el tratamiento inicial. Tratamiento en pacientes con riesgo moderado o alto de enfermedad progresiva. El estudio incluyó a 12 pacientes con MN y NS idiopáticos que recibieron terapia de células B titulada para determinar la dosis ideal, en comparación con 24 pacientes que recibieron un régimen estándar de 375 mg/m2 cuatro veces por semana. Los resultados mostraron que sólo un paciente requirió una segunda dosis para agotar completamente las células CD20. Después de 12 meses, la progresión de las manifestaciones del SN y la tasa de remisión de la enfermedad (25%) fueron las mismas en ambos grupos. Todos los pacientes lograron una depleción sostenida de células CD20.

Otro estudio comparó dos regímenes de tratamiento: NICE, en el que los pacientes recibieron dos infusiones de 1-gramos de RTX cada 2 semanas, y GEMRITUX, en el que se administraron dos infusiones de 375-mg con una semana de diferencia. Después de 6 meses, 18 casos (64%) y 8 casos (30%) en los grupos NICE y GEMRITUX estaban en remisión, respectivamente. Para los dos grupos de pacientes que recibieron regímenes diferentes, el tiempo medio para lograr la remisión fue de 3 meses. Los sujetos de la cohorte NICE tenían niveles circulantes de RTX más altos, recuentos de CD19 más bajos y anticuerpos anti-PLA2R1 más bajos a los 6 meses, lo que indica una mayor eficacia del fármaco en dosis más altas. Para confirmar estos datos, Moroni et al. compararon dos dosis diferentes de RTX. Un grupo de 18 pacientes recibió una dosis única de 375 mg/m2 y el otro grupo de 16 pacientes recibió dos dosis. El tratamiento de primera línea con RTX representó el 56% (19 casos) y el tratamiento de segunda línea representó el 44% (15 casos). Seguimiento realizado durante 12 meses; El 14,7% (n=5) tuvo respuesta completa, el 29,4% (n=10) tuvo respuesta parcial y el 55,8% (n=19) no tuvo respuesta. La respuesta ocurre aproximadamente 6 meses después de la administración. Los resultados fueron similares para RTX de una dosis y de dos dosis, con un 55,5% y un 56% de no respondedores, respectivamente.

En términos de tolerabilidad y seguridad, los primeros estudios se realizaron en pacientes con artritis reumatoide (AR). El estudio de van Vollenhoven et al demostró que RTX fue generalmente bien tolerado a pesar de múltiples ciclos de tratamiento durante un período más largo. En un estudio, 3194 pacientes recibieron hasta 17 ciclos de RTX durante 9,5 años en comparación con 818 pacientes que recibieron placebo + metotrexato. La incidencia de infecciones y eventos adversos graves generalmente se mantuvo estable a lo largo del tiempo y del ciclo, los pacientes tenían más probabilidades de desarrollar niveles bajos de inmunoglobulina y las infecciones oportunistas graves fueron raras. Un total de 717 pacientes que recibieron RTX desarrollaron niveles bajos de inmunoglobulina IgM y el 3,5% (n=112) tuvieron niveles bajos de IgG durante 4 meses o más después de más de un ciclo. Investigaciones anteriores de Ronal van Vollenhoven et al. ha demostrado que la mayoría de los eventos adversos ocurren durante la infusión del fármaco. Entre 2578 pacientes con AR que recibieron al menos un ciclo de tratamiento con RTX, el 25 % de los pacientes experimentó reacciones durante la dosificación, pero menos del 1 % de las reacciones fueron reacciones graves; con el tiempo, los eventos adversos, las infecciones graves y las neoplasias malignas aumentaron. La incidencia de riesgo de tumores se mantuvo estable después de cada ciclo. Recientemente, en el estudio MENTOR, se produjeron reacciones adversas graves en el 17% (11 casos) del grupo RTX y en el 31% (20 casos) del grupo CNI (p=0.06). Aunque la terapia de ciclación con esteroides y ciclofosfamida son pautas recomendadas para pacientes con enfermedad progresiva de alto riesgo, RTX puede ser una opción más segura. Esto se confirmó en un estudio de cohorte observacional retrospectivo que comparó dos tratamientos diferentes y evaluó varios criterios de valoración, incluidos todos los posibles eventos adversos, la respuesta parcial y completa al NS y la duplicación de la creatinina sérica, la ESKD o la muerte. En una mediana de seguimiento de 40 meses, RTX tuvo significativamente menos eventos adversos que esteroides-ciclofosfamida (63 vs. 172, p<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Sin embargo, algunas preguntas siguen sin resolverse, particularmente con respecto a mejores regímenes de dosificación, seguridad y eficacia a largo plazo o estrategias para pacientes que no responden al RTX. El seguimiento de los anticuerpos PLA2R podría permitir un tratamiento más personalizado y regímenes de dosis más bajas, con RTX administrado en función del recuento de células B y los niveles de anticuerpos PLA2R para reducir los efectos secundarios y los costos. Actualmente, la opción más razonable es individualizar el tratamiento con RTX según el curso de la enfermedad de cada paciente. Desafortunadamente, hasta el 40% de los pacientes no responden al rituximab; además, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad o síndrome de enfermedad del suero. Por ello, se desarrollaron nuevos fármacos anti-CD20, a saber, ofatumumab (OFA) y obinutuzumab (OBI). El primero es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a CD20 en un sitio diferente al de rituximab y también es capaz de unirse a C1q mediante citotoxicidad mediada por el complemento. OBI, por otro lado, es otro anticuerpo monoclonal que, como OFA, reconoce un epítopo diferente al RTX, pero además de los mecanismos mediados por el complemento, también utiliza mecanismos de citotoxicidad dependientes de lisosomas, mediados por anticuerpos y dependientes de fagocitosis. Finalmente, OBI también puede causar un agotamiento masivo de células B en el bazo y los ganglios linfáticos. Aunque los datos actuales sobre el uso de OFA provienen de informes de casos, dos ensayos de OFA están evaluando su uso en MN.

8. Nuevas formas de tratar la nefropatía membranosa

Los tratamientos inmunosupresores pueden estar asociados con efectos secundarios graves y potencialmente mortales. Además, entre el 20% y el 30% de los pacientes no responden total o parcialmente al tratamiento. Si no se puede lograr la eficacia después de dos o más líneas de tratamiento, se pueden considerar terapias alternativas.

Los resultados de las investigaciones sobre el uso de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) son controvertidos. En 2005, Berg y Arnadottir publicaron los resultados de 15 pacientes con MN y SN que lograron una remisión completa, y 14 de ellos mantuvieron la remisión durante un período de seguimiento de 14-30 meses. En 2006, Ponticelli et al. encontraron que no había diferencias significativas entre los pacientes con NS y MN tratados con el régimen de Ponticelli y ACTH respectivamente. Por otro lado, un estudio de cohorte prospectivo y abierto publicado por Van de Logt en 2015 demostró que, en comparación con la ciclofosfamida, su eficacia era menor y se producían algunos eventos adversos. En 2019, Kaundal et al publicaron un estudio sobre 11 pacientes que previamente no habían respondido a la terapia inmunosupresora y/o RTX. Entre los 11 pacientes, 4 tuvieron remisión completa y 2 tuvieron remisión parcial, que permanecieron en remisión a los 16 meses. Entre los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento, 2 pacientes experimentaron acumulación de líquido y disnea. En cada caso, los efectos secundarios de la ACTH se consideran los mismos que los de los esteroides, sólo que en menor medida. Sin embargo, debido a la evidencia insuficiente sobre el uso de ACTH, se necesitan más datos. Además, su mecanismo de acción no está claro, pero puede estar relacionado con el receptor 1 de melanocortina (MCR-1), que se colocaliza con la sinaptofisina en los podocitos.

Belimumab es un anticuerpo monoclonal que actúa inhibiendo el factor activador de células B (BAFF) y actualmente se utiliza para tratar la nefritis lúpica. En 2020, Barret et al publicaron un estudio abierto, prospectivo y de un solo grupo de 14 pacientes, en el que 11 pacientes interrumpieron el estudio, 8 pacientes lograron una respuesta parcial y 1 paciente logró una respuesta completa. Debido a que RTX aumenta los niveles de BAFF, se ha planificado un estudio de terapia combinada; Específicamente, un ensayo controlado aleatorio doble ciego comparará RTX con RTX + belimumab en 124 pacientes con NM.

Las células plasmáticas CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ se encuentran comúnmente en la médula ósea y los riñones durante la inflamación y son actores importantes en pacientes que no responden. a CD19- y agentes agotadores de CD20-como RTX. Bortezomib provoca el agotamiento de las células plasmáticas y actualmente se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple. Hasta la fecha, los datos sobre bortezomib para el tratamiento de la NM sólo proceden de informes de casos, pero los resultados son alentadores. Otros fármacos dirigidos a CD38-que pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la MN incluyen daratumumab y felzartamab. El primero aún no se ha estudiado en este entorno, y los únicos datos provienen de un único informe de caso, mientras que se espera que el segundo muestre resultados de un ensayo en 2024.

Las lectinas y otras vías de señalización desempeñan un papel importante en la patogénesis de la NM, y la terapia dirigida al complemento pasará a formar parte del tratamiento de la NM. Actualmente, sólo existe un estudio sobre la inhibición del complemento MN, concretamente el inhibidor de la escisión de C5, eculizumab. Sin embargo, este estudio nunca fue publicado debido a los resultados negativos, aunque como muchos han señalado, la dosis y duración de este tratamiento fueron inferiores a los utilizados para otras enfermedades. Otras moléculas que pueden producir resultados importantes en el futuro incluyen los inhibidores del factor B iptacopan y pegcetacoplan, que se dirigen a C3 y C3b, respectivamente, y el inhibidor de MASP narsoplimab. Dado que la inhibición del complemento se asocia con infecciones graves por organismos encapsulados, en todos los casos es necesaria la vacunación y la profilaxis contra meningococos y neumococos. Finalmente, los datos sobre el uso de plasmaféresis e inmunoadsorción provienen de series de casos o informes de casos en pacientes críticos.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, equinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.