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Mijaíl V. Blagosklonny

Departamento de Biología del Estrés Celular, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, Estados Unidos

Palabras clave: atención de la salud, enfermedades, envejecimiento, rapamicina

Recibido: 8/15/12; Aceptado: 8/20/12; Publicado: 8/20/12

Correspondencia a: Mikhail V. Blagosklonny, MD/Ph.D.;

Derechos de autor: © Blagosklonny. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite al autor original y la fuente.

AbstractoEl progreso sin precedentes en la investigación del envejecimiento ha revelado que la rapamicina, un medicamento clínicamente aprobado, es en realidad un agente antienvejecimiento, que potencialmente podría emplearse para retrasar las enfermedades relacionadas con la edad, extendiendo así una vida útil saludable. La posibilidad de prevenir enfermedades manteniéndose joven es notable en sí misma. Al mismo tiempo, este avance podría salvar a Medicare tal como lo conocemos. Aquí discuto cómo las intervenciones contra el envejecimiento podrían resolver problemas políticos que de otro modo serían intratables sin aumentos de impuestos o reducción de los beneficios de atención médica.

Cistanche tiene un efecto antienvejecimiento

Crisis sanitaria

El Seguro Social y Medicare representaron el 36% del gasto federal en 2011, y a medida que los baby boomers envejecen, se proyecta que esos costos seguirán aumentando. Como se pronosticó recientemente, el fondo fiduciario del Seguro Social se agotará en 2033, tres años antes de lo proyectado el año pasado. Y el fondo fiduciario de seguro hospitalario de Medicare se agotará en 2024 [1]. Una solución es recortar Medicare y otros beneficios de atención médica, reducir las opciones de tratamiento, para desacelerar un poco el crecimiento de los beneficios para los beneficiarios más ricos. Otra solución es aumentar los impuestos (en cualquier forma) y / o aumentar el déficit presupuestario federal. Estas soluciones son políticas. Aquí discutiré una solución biomédica, que puede ser fácilmente incorporada a su programa político tanto por demócratas como por republicanos. Entonces no habrá dilema ni para aumentar los impuestos ni para disminuir los beneficios. Pero primero, discutiremos cuál es la causa de la próxima crisis.

La crisis como efecto secundario de la mejora de la atención sanitaria

Como se señaló recientemente, "republicanos y demócratas se culpan ruidosamente mutuamente por los problemas de los programas populares, que brindan beneficios a más de 55 millones de personas. [1]" Sin embargo, la crisis de atención médica no es culpa de republicanos o demócratas. La crisis es un "efecto secundario" de la eficacia cada vez mayor del medicamento. Es decir, la crisis se debe indirectamente a los maravillosos logros de la medicina moderna, como el trasplante de órganos, los stents coronarios, los cuidados intensivos y de emergencia, los antibióticos contra las bacterias resistentes, la resonancia magnética y las pruebas sofisticadas, todo lo cual disminuye el sufrimiento humano y permite que los pacientes con afecciones mortales vivan durante muchos años. Pero este medicamento que salva vidas también es responsable, en parte, de aumentar los costos de atención médica.

Primero, obviamente, pero no lo más importante, estas opciones médicas son caras. Por ejemplo, el trasplante de órganos puede costar cientos de miles de dólares. El desarrollo de un nuevo antibiótico contra las bacterias resistentes a los medicamentos requiere un gasto sustancial para la investigación. En segundo lugar, y lo más importante, precisamente porque la medicina se está volviendo tan efectiva para salvar vidas, esto aumenta el número de pacientes ancianos con enfermedades crónicas y múltiples (Figura 1 de A a B), lo que requiere múltiples tratamientos, todos los cuales cuestan dinero. Nadie muere por el envejecimiento en sí, todos los humanos mueren de enfermedades relacionadas con la edad como el cáncer, la aterosclerosis, la hipertensión, la diabetes, la osteoporosis o, de hecho, de sus complicaciones. Así que cada persona mayor se convierte en un paciente en algún momento. Las intervenciones médicas retrasan la muerte por enfermedades relacionadas con la edad, a menudo sin curarlas. Por ejemplo, salvado por la desfibrilación de la muerte súbita debido a la aterosclerosis coronaria, un paciente puede vivir durante muchas décadas (con tratamiento) e incluso puede morir de otra enfermedad relacionada con la edad. Con el tratamiento y la enfermería, los pacientes con degeneración macular, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, diabetes tipo II, hipertensión, aterosclerosis coronaria, sarcopenia y osteoporosis pueden vivir durante décadas. El cáncer también se está convirtiendo en una enfermedad crónica. Por supuesto, este es un gran éxito médico y social. Sin embargo, como "un efecto secundario", esto aumenta el número de personas mayores con enfermedades crónicas relacionadas con la edad que necesitan constantemente atención médica (que de otro modo habrían muerto). Dado que las enfermedades del envejecimiento tienden a desarrollarse gradualmente con la edad, tal paciente sufre de varias y, a veces, muchas enfermedades. Una combinación de obesidad, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, osteoporosis es muy común. Por lo tanto, hay simultáneamente un aumento del número de enfermedades que afectan a cada persona mayor y un aumento en el número de tales pacientes.

En resumen, la medicina actual es eficaz para prevenir la muerte por enfermedades relacionadas con la edad sin retrasar su aparición, aumentando así el número de personas con enfermedades relacionadas con la edad y el número de enfermedades que afectan a cada persona mayor. Además, cada enfermedad del envejecimiento ahora se trata por separado, lo que es costoso y puede provocar efectos adversos inevitables. Por ejemplo, la quimioterapia, utilizada para el tratamiento del cáncer, tiene un impacto negativo en los tejidos y órganos normales. Y viceversa, la insulina, que se utiliza para el tratamiento de la diabetes, es un factor proenvejecimiento [2] y puede acelerar algunas patologías como el cáncer [3], [4]. (Nota: En contraste, debido a algunosantienvejecimientoactividades, el medicamento antidiabético metformina previene el cáncer [5]). Una solución es retrasar las enfermedades relacionadas con la edad, extendiendo así una vida saludable. Pero, ¿es posible?

El envejecimiento lento se manifiesta como un envejecimiento saludable

Existe la idea errónea de que unantienvejecimientola medicina aumentaría el número de personas con enfermedades crónicas porque son viejas. Por el contrario, disminuiría la proporción de poblaciones no saludables a saludables (Figura 1C) porque unantienvejecimientola medicina retrasará la aparición del envejecimiento, las enfermedades y sus complicaciones a una edad avanzada [6-8]. Los animales de envejecimiento rápido (ratones) desarrollan enfermedades de envejecimiento rápido, mientras que los organismos que envejecen lentamente, como los humanos, adquieren estas enfermedades a una edad 40 veces mayor que los ratones. Los centenarios, personas que viven más de 100 años, envejecen lentamente y generalmente experimentan buena salud hasta edades muy avanzadas, cuando finalmente se desarrollan enfermedades que los matan [8-12]. Además, el período de morbilidad no solo se retrasa sino que también se acorta [8]. (Quizás, los pacientes extremadamente viejos (cronológicamente) no son tratados vigorosamente en comparación con los pacientes más jóvenes).

Figura 1. Desde una vida útil más larga hasta una mayor duración de la salud (y la esperanza de vida). De A a B: La medicina estándar aumenta la esperanza de vida al prevenir la muerte por enfermedades relacionadas con la edad. Al mismo tiempo, aumenta el número de personas mayores que sufren enfermedades relacionadas con la edad. La relación entre la salud y la esperanza de vida disminuye. De B a C: La intervención antienvejecimiento ralentizará el envejecimiento y retrasará la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. Esto, en teoría, restaurará una proporción de la duración de la salud a la esperanza de vida.

En el pasado, la mayoría de las personas morían (por incidentes, infecciones, desnutrición y homicidio) antes de alcanzar la edad de las enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, en el siglo 17 en Londres, sólo el 25% de las personas sobrevivieron hasta la edad de 26 años (ver para referencias [7]). A mediados del siglo 20, la civilización y la medicina permitieron a la mayoría de las personas vivir lo suficiente como para morir por envejecimiento o estrictamente hablando por enfermedades relacionadas con la edad (Figura 1A). Sin embargo, hasta hace muy poco, las personas morían poco después de alcanzar la edad de las enfermedades relacionadas con la edad por las complicaciones de estas enfermedades relacionadas con la edad (Figura 1 A). Ahora las intervenciones médicas efectivas pueden mantener vivo a un paciente a pesar de las enfermedades relacionadas con la edad (Figura 1B). Esto aumenta la proporción de poblaciones no saludables a saludables (Figura 1B). Lo que se necesita es retrasar las enfermedades relacionadas con la edad (Figura 1C). Y por afortunada coincidencia, esto podría hacerse ahora mismo, lo que podría prevenir la crisis de atención médica (ver texto).

La desaceleración del envejecimiento aumenta la esperanza de vida y pospone las enfermedades. Incluso se puede decir queantienvejecimientolas intervenciones aumentan la esperanza de vida al posponer las enfermedades. Por lo tanto, la restricción calórica ralentiza el envejecimiento y retrasa el desarrollo de todas las enfermedades relacionadas con la edad en mamíferos, incluidos los primates no humanos y humanos [13-18]. Y viceversa, la nutrición excesiva que causa obesidad y acelera el envejecimiento también acelera el desarrollo de todas las enfermedades relacionadas con la edad, desde la diabetes tipo II hasta la aterosclerosis y el cáncer. Una mera reducción de la grasa visceral disminuye la mortalidad [19]. Sin embargo, la restricción calórica severa puede causar desnutrición. Puede ser posible usar un mimético de restricción calórica como la rapamicina en lugar de la restricción calórica. Existe evidencia de que la rapamicina puede retrasar el envejecimiento y retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad.

Envejecimiento y objetivo de la rapamicina (TOR)

Durante mucho tiempo se pensó que el envejecimiento es causado por la acumulación de daño molecular aleatorio y desgaste. En consecuencia, se asumió que las enfermedades se pueden tratar, pero el envejecimiento no. Un número cada vez mayor de estudios ha establecido de manera convincente que la inhibición de ciertas moléculas de transducción de señales extiende la vida útil en diversas especies [20-26]. Estas proteínas forman vías de señalización, que detectan nutrientes (glucosa, ácidos grasos, aminoácidos), insulina y otras hormonas, oxígeno, citoquinas y factores de crecimiento. La activación de tales vías de detección de nutrientes promueve el crecimiento y, cuando se completa el crecimiento, el envejecimiento [27]. El TOR (Target of Rapamycin) que detecta nutrientes y promueve el crecimiento se destaca por cuatro razones importantes. En primer lugar, la mayoría de los pro-envejecimiento yantienvejecimientolas moléculas se pueden diagramar como parte de la vía TOR [28, 29]. En segundo lugar, el TOR de mamíferos (mTOR) vincula el envejecimiento celular y del organismo [28, 30]. Por lo tanto, mTOR está involucrado en el envejecimiento celular [31-33]. La inhibición de mTOR suprime la conversión de células postmitóticas en células senescentes [34, 35]. En las células en reposo, la reactivación de mTOR causa senescencia (geroconversión) [36]. La rapamicina previene la hiperactivación y el agotamiento de las células madre en el organismo [37, 38]. En tercer lugar, numerosos estudios preclínicos revelaron que mTOR está involucrado en la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer, la aterosclerosis, la neurodegeneración y la degeneración macular relacionada con la edad [28, 29, 39-43]. En cuarto lugar, y lo más importante, la rapamicina y sus análogos (rapalogs) son medicamentos clínicamente aprobados.

Rapamicina y otros rapalogs

Durante una década, la rapamicina (Sirolimus) y sus análogos se han utilizado en dosis altas en pacientes trasplantados. En dosis altas y crónicas, en combinaciones con inmunosupresores (para prevenir el rechazo de órganos trasplantados), la rapamicina tiene algunos efectos secundarios reversibles. Como "efecto secundario", la rapamicina previene el cáncer en pacientes con trasplante renal [44-46]. Hay algunos "efectos secundarios terapéuticos" como la lipólisis [40]. Existe la idea errónea de que la rapamicina puede aumentar el riesgo de cáncer y linfomas. En cambio, la rapamicina y otros rapalogs previenen y tratan el cáncer y los linfomas. La rapamicina previene muchas enfermedades relacionadas con la edad en modelos animales. En pacientes, la rapamicina oral disminuye la estenosis aterosclerótica [47-49]. Finalmente, retrasa el envejecimiento y extiende la vida útil en moscas [50, 51] y ratones [52-57].

Comoantienvejecimientomedicamento, sin embargo, rapamicina debe usarse en dosis bajas y horarios intermitentes [58, 59] ("Rapamicina intermitente" en preparación). De hecho, la terapia intermitente con rapamicina todavía extiende la vida útil en ratones [54, 55]. Del mismo modo, la restricción calórica intermitente prolonga la vida útil en roedores. Las dosis bajas, la administración intermitente y las combinaciones racionales con fármacos como la metformina (en contraste con los inmunosupresores) distinguiríanantienvejecimientoprogramas de rapamyicina de su uso para prevenir el rechazo de órganos. Las dosis y los horarios siempre marcan la diferencia. Considere el arsénico, el veneno más famoso, utilizado durante milenios por los asesinos. En diferentes dosis y horarios, el arsénico ahora se usa como el tratamiento más efectivo para la leucemia promielocítica aguda. El cloruro de potasio es uno de los medicamentos más útiles ampliamente utilizados en medicina. En diferentes administraciones, el cloruro de potasio también se utiliza en inyecciones letales para la pena capital. En comparación con otras drogas, la rapamicina es excepcionalmente no tóxica, y no puede ser utilizada en inyecciones letales. La dosis oral que es letal para los ratones no se puede lograr realmente ya que LD50> 2500 mg / kg. (Y esto es mil veces más que incluso una dosis terapéutica alta). Una dosis única de rapamicina no es letal en ninguna dosis y, además, no tiene efectos secundarios en voluntarios sanos, proporcionando una de las razones para los horarios intermitentes. Por supuesto, se necesitarán ensayos clínicos adicionales de dosis bajas de rapamicina para demostrar que disminuye la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad. Necesito enfatizar que aún no hay evidencia de que la rapamicina aumente la vida humana. (Esto tomaría una vida humana para demostrarlo). Pero tal evidencia no es necesaria. Para fines prácticos, para asegurar Medicare, es importante retrasar las enfermedades relacionadas con la edad. Como se discutió en detalle [40], tal ensayo clínico tomaría solo un par de años para llevar a cabo. Y si todas las enfermedades se retrasan, entonces se aumentará tanto la duración de la salud como la vida útil.

¿Cómo implementar y desarrollos futuros?

Los esfuerzos gubernamentales y públicos han sido muy efectivos para reducir el tabaquismo en los Estados Unidos. ¡Esto se logró a pesar del hecho de que fumar es altamente adictivo! En comparación, la amplia introducción de dosis bajas/intermitentes de laantienvejecimientodroga rapamicina, que por cierto disminuye la incidencia de cáncer relacionado con el humo en ratones en un 90% (!) [60], parece menos desafiante. En general, esto sería comparable a la introducción de la vacunación, que el gobierno y otros programas han llevado a cabo de manera muy efectiva. Y la introducción de la rapamicina es solo un primer paso en el desarrollo deantienvejecimientoIntervenciones. Recientemente se discutió un programa de cómo extender la vida útil en nuestra vida [61].

Observaciones finales: esta parece ser la solución más civilizada

Todos están de acuerdo en que los costos cada vez mayores de Medicare deben reducirse. Por supuesto, los costos pueden reducirse en parte haciendo que el sistema de atención médica sea más efectivo, eliminando cualquier tipo de abuso del sistema de atención médica por parte de las compañías de seguros, la industria y los proveedores de atención. Estas cuestiones son bien abordadas por los políticos. Sin embargo, los costos se pueden ralentizar, pero no se pueden congelar. Desafortunadamente, la única manera de detener los crecientes costos de Medicare por completo es evitar el uso de opciones médicas más efectivas (y costosas) y detener la investigación biomédica adicional. Esta opción draconiana aceleraría la mortalidad de los ancianos más enfermos, disminuyendo aún más los costos de Medicare. Por supuesto, esto es inaceptable. Por lo tanto, los costos deben seguir aumentando. Pero esto no necesariamente conduciría a una crisis fiscal, dado queantienvejecimientola medicina podría aumentar la salud y, por lo tanto, la proporción de individuos sanos y no saludables en la población de edad avanzada. Junto con el aumento de la duración de la salud, la edad de jubilación podría aumentarse. Esto aumentaría los ingresos federales y proporcionaría un medio para cubrir los crecientes costos de Medicare. En cualquier caso, la edad de elegibilidad para los beneficios completos ahora está aumentando gradualmente. Para los nacidos después de 1960, serán 67. Algunos políticos lo aumentarían aún más, permitiendo que aumente junto con aumentos en la longevidad. Sin embargo, aunque la longevidad está aumentando, el rápido aumento en los costos de Medicare se debe a la prevención de la muerte por enfermedades relacionadas con la edad, no a la prevención de enfermedades en sí.Antienvejecimientolas intervenciones pueden posponer las enfermedades, aumentando así naturalmente la edad de jubilación, porque a los 87 años una persona tendría biológicamente 67 años y se sentiría tan saludable y enérgica como lo hace actualmente a los 67.

Resumen

1.Antienvejecimientolas intervenciones pueden aumentar la duración de la salud, aumentar la edad de la discapacidad permitiendo que las personas cronológicamente mayores sean biológicamente más jóvenes. Esto naturalmente aumenta la edad de jubilación, aumentando los ingresos sin aumentar los impuestos.

2. Actualmente, no hay otra solución sensata. Las alternativas, ambas insostenibles, son dejar que las personas mayores (no saludables) mueran limitando drásticamente los beneficios médicos, o aumentar los impuestos perennemente.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a Andrzej Bartke, Nir Barzilai y David Stipp por la lectura crítica de este manuscrito y las útiles sugerencias.

Declaración de conflicto de intereses

El autor de este artículo de opinión es coeditor de la revista Aging