Inmunidad humoral y celular en personas convalecientes de COVID-19 con esclerosis múltiple tratadas con ofatumumab

Para obtener más información, póngase en contacto condavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 considerados reactivos). Conclusión: Si bien no se observó respuesta de anticuerpos en pwMS que tenían CD19 más linfocitos reducidos, se observó inmunidad de células T contra el SARS-CoV-2 en los tres pwMS tratados con ofatumumab.

Haga clic aquí para obtener más información sobre Cistanche

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reactivo. Para determinar los niveles de fondo en los ensayos utilizados, se utilizaron datos históricos del laboratorio sobre inmunidad celular de controles sanos y pacientes convalecientes sin EM.

1. Resultados Las características demográficas y clínicas de los sujetos junto con los hallazgos de laboratorio se resumen en la Tabla 1. El sujeto 1 desarrolló fiebre y dolor muscular y articular que duró tres días. La prueba de frotis faríngeo para el ARN viral del SARS-CoV-2 fue positiva. El sujeto 2 tuvo fiebre, anosmia, ageusia, dolor de cabeza y fatiga durante doce días. No se realizó la prueba de SARS-CoV-2, pero dos miembros de su hogar dieron positivo para el ARN viral de SARS-CoV-2. El sujeto 3 experimentó fiebre y dolor muscular durante doce días y su prueba de frotis faríngeo para el ARN viral del SARS-CoV-2 fue positiva. El sujeto 4 experimentó fiebre y dolor muscular que duró cinco días con una prueba de frotis faríngeo positiva para el ARN viral del SARS-CoV-2. Ninguno de los sujetos fue hospitalizado debido a COVID-19. Recibieron antipiréticos y analgésicos según necesidad, incluidos paracetamol, ibuprofeno y diclofenaco. El sujeto 3 recibió tres días de 500 mg de azitromicina al día. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Todos los sujetos tenían niveles normales de IgM e IgG antes de la infección. En los sujetos 1, 2 y 4, las células B CD19 se agotaron, y estos fueron los pacientes que cumplieron con sus inyecciones mensuales de ofatumumab. Además, estos tres sujetos dieron negativo para los anticuerpos contra el SARS-Cov2 después de la infección en la primera prueba. El sujeto 4 recibió vacunas contra el COVID-19 antes de la segunda prueba, por lo que no se realizaron ni la segunda prueba ni la prueba de inmunidad de células T. El sujeto 3 administró la última dosis de ofatumumab 24 días antes de los síntomas de COVID-19 pero tuvo un intervalo de 28 semanas de aplicación de ofatumumab antes debido a los bajos niveles de IgM. Ese sujeto dio positivo para SARS-COV-2 anticuerpos IgG en ambas mediciones, con títulos crecientes con el tiempo. Usando interferón-ELISpot, observamos que los sujetos 1, 2 y 3 mostraron inmunidad de células T contra el SARS-CoV-2 (Tabla 2). El cociente de puntos basales dividido por las unidades formadoras de puntos secretores de interferón fue de 4, 8 y 14,7 SI en los sujetos 1, 2 y 3, respectivamente. Los datos de ELISpot de controles sanos y pacientes convalecientes sin EM se presentan en la Tabla 2.

2. DiscusiónEste informe proporciona datos clínicos y de laboratorio sobre COVID-19 en PwMS tratados con ofatumumab. Hasta donde sabemos, solo hay un informe previo sobre COVID-19 y ofatumumab. Flores-González et al. presentó un paciente tratado con ofatumumab que tenía depleción completa de células B con valores séricos de IgM e IgG normales (Flores-Gonzalez et al., 2021). El paciente presentaba un cuadro de COVID-19 asintomático con adecuada respuesta humoral y presencia de IgG anti-SARS-CoV-2 tres meses después de la infección. Por el contrario, tres pacientes presentados en este estudio que tenían depleción completa de células B CD19 no desarrollaron una respuesta de anticuerpos. Por otro lado, el paciente 3, cuyas células B se recuperaron debido a la interrupción de la dosis de ofatumumab, tenía anticuerpos anti-SARS-Cov2. Estos hallazgos plantean varios puntos importantes. Tres de los sujetos informados a los que se les agotaron los linfocitos CD19 no desarrollaron una respuesta de anticuerpos, lo que corrobora los hallazgos de los pacientes tratados con ocrelizumab en quienes la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 se asoció significativamente con una probabilidad reducida de desarrollar anticuerpos después de la COVID{{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut et al., 2021). Esto plantea la cuestión de si los pacientes que se recuperaron de COVID-19 y no desarrollaron una respuesta de anticuerpos tendrán una inmunidad adecuada contra las infecciones posteriores por SARS-Cov-2. Los estudios en personas sanas y sujetos que toman rituximab para la artritis reumatoide han demostrado que las respuestas mediadas por células T pueden contribuir a la protección contra el SARS-CoV-2 (Sekine et al., 2020; DiPiazza et al., 2021; Bonelli et al. al., 2021; Benucci et al., 2021). Los linfocitos de memoria específicos del SARS-CoV-2-exhiben características asociadas con una potente función antiviral: las células T de memoria secretan citoquinas y se expanden al reencontrarse con el antígeno (Rodda et al., 2021). Quizás el mejor ejemplo de la importancia de las células T en la inmunidad humana al SARS-CoV-2 son los estudios de casos de pacientes con COVID-19 con agammaglobulinemia. Los pacientes con COVID-19 con agammaglobulinemia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X pudieron recuperarse de la infección sin ventilación con oxígeno ni cuidados intensivos, lo que sugiere que, si bien las células B y los anticuerpos son fundamentales para prevenir la infección o reducir el tamaño del inóculo, las respuestas de las células T pueden ser suficiente para eliminar la infección con enfermedad mínima (Soresina et al., 2020). Están surgiendo datos sobre la inmunidad de células T en personas con EM que toman otra terapia de reducción de células B, Ocrelizumab, lo que enfatiza la inmunidad de células T como un factor importante en la protección contra el SARS-CoV-2. El primer estudio comparó las respuestas de las células B y las células T longitudinalmente en 20 pwMS en monoterapia con anticuerpos anti-CD20 con 10 HC después de la vacunación con BNT162b2 o mRNA- 1273 mRNA. En este estudio, todos fueron tratados con terapia aCD20 que generó respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de antígeno después de la vacunación (Apostolidis et al., 2021). Además, varios estudios posteriores, algunos de los cuales aún no han sido revisados ​​por pares, confirmaron que la EMp que fue tratada con ocrelizumab generó respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2-similares con controles sanos y/o EMp en otros pacientes con EM. terapias (Brill et al., 2021; Sabatino et al., 2021; Gadani et al., 2021). Sin embargo, aún no está claro hasta qué punto la respuesta de las células T y durante cuánto tiempo es adecuada para proteger a los pacientes contra la infección por el virus después de la recuperación de la COVID-19 o la vacunación. Finalmente, el sujeto presentado cuyos niveles de linfocitos CD19 se recuperaron tuvo una respuesta de anticuerpos adecuada al SARS-Cov-2. Esto tiene implicaciones no solo para la inmunidad a largo plazo contra el COVID-19, sino también para la preparación para la vacuna contra el COVID-19. Se ha demostrado que las pwMS tratadas con ocrelizumab tienen una respuesta atenuada a las vacunas (Bar-Or et al., 2020). Ofatumumab, a diferencia de ocrelizumab, tiene una repoblación relativamente rápida de linfocitos CD20 después de la interrupción del tratamiento (Baker et al., 2020). De esa manera, se podría hacer una brecha en el tratamiento antes de la vacunación de COVID- 19 para permitir una respuesta de anticuerpos adecuada. Los datos de ocrelizumab sugieren que retrasar la dosis hasta nueve meses desde la anterior se asocia con repoblación de células B pero sin signos clínicos de actividad de EM (Barun et al., 2021). Sin embargo, aún no se sabe cuánto tiempo se debe suspender el ofatumumab y qué efecto dejaría sobre la posible reactivación de la enfermedad.En conclusión, informamos sobre cuatro que fueron tratados con ofatumumab con COVID leve-19. Si bien no se observó respuesta de anticuerpos en pwMS que tenían depleción de linfocitos CD19, se observó inmunidad de células T contra el SARS-CoV-2 en los tres pwMS tratados con ofatumumab. Actualmente se está realizando un subestudio de COVID-19 en el ensayo ALITHIOS para investigar más a fondo y verificar estos hallazgos.

Contribuciones de los autoresConcepto y diseño del estudio: Adamec, Habeck. Adquisición de datos: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Análisis e interpretación de datos: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Redacción del manuscrito: Habeck. Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Apoyo administrativo, técnico y material: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Financiación Este estudio fue financiado por Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza. Divulgación financiera y competencia por intereses IA: Participó como investigador clínico y/o recibió consulta y/o honorarios de disertantes de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals. DR: No informa conflicto de intereses. MH: Participó como investigador clínico y/ o recibió honorarios por consultas y/o ponencias de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

Referencias

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., septiembre de 2021. Respuestas inmunitarias celulares y humorales después de la vacunación con ARNm del SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple en terapia anti-CD20. Nat. Medicina. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. Preparación de la vacuna COVID-19 para la terapia de agotamiento de anti-CD20- en enfermedades autoinmunes. clin. Exp. inmunol. 202, 149–161.Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Efecto de ocrelizumab en las respuestas a la vacuna en pacientes con esclerosis múltiple: el estudio VELOCE. Neurology 95, e1999–e2008.Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. Influencia de retrasar la dosificación de ocrelizumab en la esclerosis múltiple debido a las pandemias de COVID-19 en la eficacia clínica y de laboratorio. mult. Escler. Relativo Disord 48, 102704.Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Presencia de respuesta específica de células T después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con artritis reumatoide que reciben rituximab. inmunol. Res. 1–3.Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Impacto de los tratamientos modificadores de la enfermedad de la esclerosis múltiple sobre anticuerpos anti-SARS-CoV-2: un estudio observacional. Neurol. Neuroinmunol. Neuroinflamación. 8, e1055.Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. Vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes tratados con rituximab: evidencia de deterioro humoral pero respuesta inmunitaria celular inducible. Ana. Reuma. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 1 de diciembre de 2021. Respuesta humoral y de células T a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple tratados con ocrelizumab. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. Inmunidad de las células T al SARS-CoV-2 después de la infección natural y la vacunación. Bioquímica Biografía. Res. común 538, 211–217.Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021.Development of SARS-CoV-2 IgM and IgGanticuerpos en recaídas pacientes con esclerosis múltiple en ofatumumab. mult. Escler. Relativo Disord 49, 102777.Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P ., 16 de octubre de 2021. Respuestas inmunitarias humorales y de células T discordantes a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con esclerosis múltiple que reciben terapia anti-CD20. EBioMedicine. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalbán, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups, 2020. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple esclerosis. N. ingl. J.Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html consultado el 27 de mayo de 2020. Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID-19 en personas con esclerosis múltiple tratadas con ocrelizumab - Serie de casos de farmacovigilancia. mult. Escler. Relat.Disord 42, 102192.Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr´eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukusic, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., Investigadores del Covisep, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th´eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z´ephir, H ., Vermersch, P., Durand-Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D ., Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Características clínicas y resultados en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 y esclerosis múltiple. JAMA Neurol. 77, 1079–1088.Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. La memoria inmunitaria específica del SARS-CoV-2- funcional persiste después de una COVID leve-19. Celda 184, 169–183.e17.Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zamecnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 20 de septiembre de 2021. Impacto de las terapias modificadoras de la enfermedad de la esclerosis múltiple sobre el anticuerpo inducido por la vacuna contra el SARS-CoV-2 y la inmunidad de las células T. medRxiv [Preimpresión]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933.Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello, K., Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. Resultados y factores de riesgo asociados con la infección por SARS-CoV-2 en un registro norteamericano de pacientes con esclerosis múltiple. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA percent 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Grupo de estudio, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Robusta inmunidad de células T en individuos convalecientes con síntomas leves o asintomáticos. COVID-19. Cell 183, 158–168.e14.Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. Dos pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X desarrollan neumonía como manifestación de COVID-19 pero se recuperan. Pediatr.Allergy Immunol. 31, 565–569. Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc-19 Study Group, abril de 2021. terapias y gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 en la esclerosis múltiple. Ana. Neurol. 89 (4), 780–789.Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V.,Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. Serología de SARS-CoV-2 después de COVID-19 en esclerosis múltiple: un estudio de cohorte internacional. mult. Escler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Stastna, D., Menkyova, I., Drahota, J., Mazouchova, A., Adamkova, J., Ampapa, R., Grunermelova, M., Peterka, M., Recmanova, E., Rockova, P., Rous, M., Stetkarova, I., Valis, M., Vachova, M., Woznicova, I., Horakova, D., 2021. Esclerosis múltiple, neuromielitis óptica trastorno del espectro y COVID-19: un año pandémico en Chequia. mult. Escler. Relativo Desorden 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.