Inmunidad humoral y celular en personas convalecientes y vacunadas con COVID-19 con esclerosis múltiple: efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad

ABSTRACTO

Objetivos:

Determinar anticuerpos anti-SARS-Cov2 e inmunidad de células T en personas convalecientes con esclerosis múltiple (pwMS) y/o pwMS vacunadas contra Covid-19, dependiendo de la terapia modificadora de la enfermedad, y en comparación con controles sanos ( HC).

La esclerosis múltiple (Multiple Sclerosis, MS) es una enfermedad autoinmune, y su patogenia está relacionada con el trastorno de la inmunidad. En circunstancias normales, el sistema inmunitario ataca a los patógenos que invaden el cuerpo y lo protege de infecciones. Pero en los pacientes con EM, el sistema inmunitario ataca y destruye por error la vaina de mielina en el sistema nervioso central (SNC), lo que provoca que la conducción nerviosa se vea afectada, la inflamación y el daño nervioso. Esta respuesta inmunitaria agresiva puede deberse a una desregulación de la autotolerancia del sistema inmunitario. Por lo tanto, regular y mejorar la función y el equilibrio del sistema inmunitario es una dirección importante para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Desde este punto de vista, también debemos prestar atención a nuestra inmunidad en nuestra vida diaria. Cistanche tiene un efecto significativo en la mejora de la inmunidad. Los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano y mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias. Potenciar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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Métodos:

Se inscribieron 75 participantes: Grupo 1: 29 (38,7 por ciento) participantes convalecientes de COVID-19; Grupo 2: 34 (45,3 por ciento) COVID{{10}} vacunados; Grupo 3: 12 (16,0 por ciento) participantes convalecientes de COVID-19 que luego fueron vacunados contra COVID-19. La inmunidad celular se evaluó mediante la determinación de varias células CD4 plus y CD8 plus que secretan TNF, IFN e IL2 después de la estimulación con péptidos SARS-CoV-2. Resultados: las personas con EM tratadas con ocrelizumab tenían menos probabilidades de desarrollar inmunidad humoral después de la recuperación o la vacunación con COVID-19. No se observaron diferencias en la inmunidad celular en todos los parámetros estudiados entre la EM pw tratada con ocrelizumab en comparación con HC o EM pw sin tratamiento previo o en terapias de primera línea. Estos hallazgos fueron consistentes en participantes convalecientes, vacunados y convalecientes más vacunados. Los pwMS convalecientes vacunados con COVID-19-que recibieron ocrelizumab en comparación con los HC convalecientes convalecientes de COVID-19 que fueron vacunados no mostraron una diferencia estadística en la tasa de seroconversión ni en los títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Conclusión: La presencia de inmunidad celular en pwMS en terapias de reducción de células B es tranquilizadora, ya que se puede esperar al menos una protección parcial de resultados más graves de COVID-19.

1. Introducción

Varios estudios han indicado una asociación entre la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) que agota las células B y una mayor probabilidad de un curso clínico más grave de COVID-19 (MP Sormani et al., 2021; Stastna et al., 2021). Además, cada vez más datos sugieren una respuesta humoral atenuada después de la infección por SARS-COV-2 y después de la vacunación con COVID-19 en personas con EM (pwMS) que están usando ocrelizumab (Habek et al., 2021; Achiron et al., 2021). A la luz de estos datos, es de suma importancia saber cómo los agentes depletores de células B afectan el desarrollo de la inmunidad humoral y celular después de la infección, y si hay un impacto en la respuesta de la vacuna en diferentes poblaciones de pwMS.

El presente estudio tiene como objetivo determinar el desarrollo de anticuerpos anti-SARSCov2 y el desarrollo de inmunidad mediada por células T en pwMS convalecientes o vacunados con COVID-19 dependiendo de los DMT que utilicen y en comparación con controles sanos (HC) .

2. Objetivos

El objetivo principal fue investigar las diferencias en la presencia de inmunidad humoral y celular en:

a) pwMS convaleciente de COVID-19 tratado con ocrelizumab en comparación con pwMS sin tratamiento previo o pwMS en terapias de primera línea (TN/1st pwMS) y HC.

b) pwMS vacunados con COVID-19 tratados con ocrelizumab en comparación con pwMS sin tratamiento previo o pwMS en terapias de primera línea (TN/1st pwMS) y HC.

c) PwMS COVID-19 convalecientes y vacunados tratados con ocrelizumab en comparación con HC.

Fig. 1. Estrategia de activación para detectar células T CD4+ y CD8+ reactivas al SARS-CoV-2 después de la estimulación in vitro durante 8 h con grupos de péptidos superpuestos de glicoproteína de superficie, matriz y nucleoproteína. Selección representativa de un solo linfocitos T CD4 y CD8 vivos en el panel superior (a), y más enumerados en relación con la producción de citoquinas intracelulares TNF, IFN e IL2 (de izquierda a derecha).

Los objetivos secundarios fueron investigar las diferencias en los títulos de anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2 y los valores absolutos de las células CD4 y CD8 que expresan INF, TNF e IL2 en los mismos grupos que antes. Por último, se investigaron las diferencias en la inmunidad humoral y celular entre las pwMS convalecientes, vacunadas y convalecientes más vacunadas con ocrelizumab.

3. Materiales y métodos

3.1. Participantes

Este estudio de casos y controles de un solo centro se realizó en el Centro Hospitalario Universitario de Zagreb, Croacia, y fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Hospitalario Universitario de Zagreb. Se invitó a participar en el estudio a todos los PwMS que asistieron a su visita de seguimiento regular entre el 15 de julio y el 15 de agosto de 2021. Los criterios de inclusión incluyeron: 1) recuperación de COVID-19 y/o vacunación completa contra COVID-19 en 12 meses antes del muestreo de sangre, 2) pwMS sin tratamiento previo o pwMS con DMT de primera línea: interferones, acetato de glatiramer , teriflunomida o dimetilfumarato—o pwMS en ocrelizumab. Los criterios de exclusión fueron: 1) todos los demás DMT excepto los mencionados anteriormente, 2) cualquier otra terapia de EM fuera de etiqueta y 3) pwMS que no cumplieron con los DMT. También se inscribieron controles sanos (HC) convalecientes o vacunados de la misma edad y sexo.

3.2. Inmunidad humoral

Las pruebas de inmunidad humoral se realizaron en el Instituto Clínico de Diagnóstico de Laboratorio, Centro Hospitalario Universitario de Zagreb, Zagreb, Croacia, utilizando el ensayo Elecsys® Anti-SARSCoV-2 S (Roche Diagnostics Int, Rotkreuz, Suiza). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante, utilizando la unidad analítica Cobas e 801 para pruebas de inmunoensayo (F. Hoffmann-La Roche Ltd.). El título de anticuerpos mayor o igual a 0,8 U/mL se consideró positivo, según lo recomendado por el fabricante.

3.3. inmunidad celular

Las células T productoras de citocinas reactivas al virus se enumeraron utilizando el kit de análisis de células T del SARS-CoV-2 humano (PBMC, Miltenyi Biotech) siguiendo el protocolo del fabricante, con algunas modificaciones.

Las PBMC se aislaron de sangre total heparinizada mediante centrifugación en gradiente de densidad (Ficoll-Paque Plus de Cytiva). Después de la recolección del anillo de PBMC, las células se lavaron dos veces con medio RPMI 1640 y se resuspendieron en medio RPMI 1640 con un 10 % de suero AB humano de donantes sanos sin experiencia en SARS-Cov-2 con anticuerpos específicos de virus indetectables y virus indetectables. -células T específicas. Las PBMC se estimularon con PepTivator SARS-CoV-2 (Miltenyi Biotec) para la glucoproteína de pico completa que cubre la secuencia de codificación de proteína completa aa 5–1273 (GenBank MN908947.3, proteína QHD43416.1), matriz y péptidos superpuestos de nucleoproteína, a una concentración de 1 µg/ml de cada uno durante 8 h a 37 ◦C, 5 por ciento de CO2. Las PBMC de control positivo se estimularon con CytoStim™ mientras que las PBMC de control negativo se cultivaron en medio completo con DMSO al 10 por ciento. Se añadió Brefeldin A a una concentración de 2 µg/ml durante las últimas 6 h. Tras la recolección, las PBMC se marcaron con anticuerpos conjugados con fluoróforo para los marcadores de superficie CD3 APC, CD4 Vio®Bright B515, CD8 VioGreen™, CD14 VioBlue® y CD20 VioBlue® en presencia de Tandem Signal Enhancer y FcR Blocking Reagent.

Después de lavar en PBS, las PBMC se tiñeron con Viobility 405/452 Fixable Dye y se fijaron con el tampón InsideFix durante la noche a 4 ◦C. Al día siguiente, las PBMC se lavaron con tampón PEB y se permeabilizaron con tampón InsidePerm. Para la tinción intracelular, las células se incubaron en una mezcla de Tandem Signal Enhancer, FcR Blocking Reagent y anticuerpos antiIFN-PE, anti-TNF-PE-Vio® 770 y anti-IL-2 PE-Vio® 615. Finalmente, las PBMC se resuspendieron en tampón PEB y se analizaron en un citómetro de flujo BD LSR II equipado con láser 3- (BD Biosciences). Una célula T CD3 viva adquirida osciló entre 250k-450k por tubo.

El análisis de datos se realizó con FlowJo 10.7.1 (TreeStar Inc/ FlowJo LLC). Se excluyeron dobletes, restos y células muertas, así como células CD14 plus y CD20 plus. Después de la depredación de los subtipos CD3, CD4 y CD8 vivos, se evaluó la expresión de citocinas para las células T CD4 más y las células T CD8 más. Se realizaron controles de fluorescencia menos uno (FMO) para toda la fluorescencia y se usaron para el ajuste de activación (Fig. 1).

Los porcentajes de células productoras de citocinas se evaluaron después de la deducción de los valores de las células no estimuladas, con un umbral de 0,02 por ciento, basado en FMO.

3.4. análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el software IBM SPSS v25. La distribución de datos se probó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias entre variables cualitativas se contrastaron con la prueba de Chi-cuadrado. Las diferencias entre las variables cuantitativas se probaron con la prueba t paramétrica de muestras independientes y la prueba no paramétrica de Mann-Whitney para la comparación entre los dos grupos, y la prueba ANOVA y la prueba de Kruskal-Wallis para la comparación entre los más de dos grupos. Los valores de P inferiores a 0.05 se consideraron significativos.

4. Resultados

En total, se inscribieron 75 participantes: 29 (38,7 por ciento) COVID-19 participantes convalecientes - grupo 1, 34 (45,3 por ciento) COVID-19 vacunados - grupo 2 y 12 (16.0 percent ) COVID-19 participantes convalecientes que luego fueron vacunados contra COVID-19 – grupo 3. Las características demográficas de la cohorte se presentan en la Tabla 1.

Los resultados con respecto a la presencia o ausencia de inmunidad humoral y celular entre los grupos se presentan en la Tabla 1. Para resumir los resultados, la ausencia de inmunidad humoral fue más frecuente en los grupos con EM convalecientes y vacunados tratados con ocrelizumab en comparación con HC y TN/1. . No se observaron diferencias en el Grupo 3. Por el contrario, no hubo diferencias en la inmunidad celular entre la pwMS tratada con ocrelizumab, TN/1st pwMS y HC en los tres grupos (Tabla 1).

Se hizo una observación similar al interpretar los datos presentados como valores absolutos.

En los grupos convalecientes, el título de SARS-CoV2 IgG fue significativamente más bajo en pwMS con ocrelizumab, en comparación con TN/1st pwMS (0.21 (0 − 250) vs. 87.6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (fig. 2). En el grupo vacunado, el título de SARS-CoV2 IgG fue significativamente más bajo en pwMS con ocrelizumab, en comparación con los controles sanos y TN/1st pwMS (0,42 (0–250) frente a 250 (143–250) frente a 250 (37,5– 250), < 0,001; respectivamente), (fig. 2). En el Grupo 3, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el título de SARS-CoV2 IgG entre los pwMS con ocrelizumab y los controles sanos (p=0.106).

En los grupos convalecientes, el título de SARS-CoV2 IgG fue significativamente más bajo en pwMS con ocrelizumab, en comparación con TN/1st pwMS (0.21 (0 − 250) vs. 87.6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (fig. 2). En el grupo vacunado, el título de SARS-CoV2 IgG fue significativamente más bajo en pwMS con ocrelizumab, en comparación con los controles sanos y TN/1st pwMS (0,42 (0–250) frente a 250 (143–250) frente a 250 (37,5– 250), < 0,001; respectivamente), (fig. 2). En el Grupo 3, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el título de SARS-CoV2 IgG entre los pwMS con ocrelizumab y los controles sanos (p=0.106).

Finally, no differences were observed in the presence of humoral or cellular immunity between convalescent, vaccinated, and convalescent+vaccinated pwMS on ocrelizumab (all p>0.05).

5. Discusión

Los resultados de nuestro estudio han demostrado que, aunque una proporción significativa de pacientes con EM en terapia de depleción de células B no desarrollan una respuesta humoral después de la recuperación de COVID-19 o la vacunación contra COVID-19, pueden generar una respuesta celular suficiente inmunidad contra el COVID-19. Específicamente, no se observaron diferencias en las células CD4 o CD8-positivas INF, TNF e IL2 en pwMS en terapia de reducción de células B en comparación con controles sanos o pwMS sin tratamiento y/o pwMS en terapias de primera línea.

Nuestros hallazgos pueden tener implicaciones en la mitigación del riesgo asociado con el tratamiento de pwMS con terapia de reducción de células B.

En primer lugar, los resultados del registro MSBase, con la cohorte más grande de pwMS con COVID-19, demostraron asociaciones consistentes de rituximab con un mayor riesgo de hospitalización, ingreso en la UCI y necesidad de ventilación artificial, y ocrelizumab con hospitalización y ingreso en la UCI. (Simpson-Yap et al., 5) Además, varios otros estudios han identificado que las personas con EM que reciben ocrelizumab no pueden generar una respuesta humoral protectora. (Habek et al., 2021; Achiron et al 9) Los datos recientes también sugieren que el desarrollo de una respuesta inmunitaria humoral sigue siendo raro en las personas con EM que utilizan terapias de eliminación de células B, incluso después de la tercera dosis del SARS-CoV homólogo{{7 }} vacuna de ARNm. (Achtnichts et al., 2021)

Los estudios han demostrado una correlación significativa entre el tiempo transcurrido desde la última dosis de terapias depletoras de células B y el desarrollo de inmunidad humoral después de la vacunación, con rituximab teniendo intervalos más largos (media=386 días) que ocrelizumab (media=129 días). (Konig ¨ et al., 20; MP Sormani et al., 2021) Se ha sugerido que, en pwMS clínica y radiológicamente estables seleccionadas, retrasar el ciclo de terapias de eliminación de células B de 3 a 6 meses antes de la vacunación podría aumentar la probabilidad de desarrollar respuestas humorales apropiadas. (Disanto et al., 2021) Todos estos datos indican que las personas con EM tratadas con terapias de reducción de células B deben ser informadas sobre el riesgo de resultados más graves de COVID-19 y el riesgo de reducción de la inmunidad humoral después de las vacunas si son ya en terapia.

Esto plantea la cuestión de si los pacientes convalecientes de COVID-19 o los pacientes que han sido vacunados contra el COVID-19 y no desarrollan una respuesta de anticuerpos, tendrán una inmunidad adecuada frente a infecciones posteriores por SARS-Cov-2 . Aunque actualmente faltan datos sobre la reinfección o infección después de la vacunación en pwMS con terapias de reducción de células B, varios estudios han enfatizado la inmunidad de las células T como un factor importante en la protección contra el SARS-CoV-2. El primer estudio comparó las respuestas de las células B y las células T longitudinalmente en 20 pwMS en monoterapia con anticuerpos anti-CD20 con 10 HC después de la vacunación con BNT162b2 o mRNA-1273 mRNA. En este estudio, todas las pwMS tratadas con terapia aCD20 generaron respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de antígeno después de la vacunación. (Apostolidis et al., 14)

Además, varios estudios posteriores confirmaron que las personas con EM que recibieron tratamiento con ocrelizumab generaron respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2- comparables con controles sanos y/o con EM con otras terapias para la EM. (Brill et al., 23; Sabatino et al., 14; Gadani et al., 16; N. Madelon et al., 2021)

Los resultados de nuestro estudio amplían aún más el conocimiento sobre la inmunidad de las células T, no solo sobre la vacunación sino también sobre la PwMS convaleciente de COVID-19. No hemos encontrado diferencias en ningún parámetro estudiado de la inmunidad de las células T en la pwMS convaleciente de COVID-19, independientemente de la DMT y la HC. Además, los pwMS convalecientes de COVID-19 en ocrelizumab que fueron vacunados en comparación con los HC convalecientes de COVID-19 que fueron vacunados no muestran tasas estadísticamente diferentes de seroconversión o títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Este hallazgo está en línea con un estudio anterior que muestra que la respuesta humoral a la vacuna de ARNm está significativamente influenciada por una infección previa por SARS-CoV-2. (Pitzalis et al., 2021)

Con la rápida propagación de la variante Omicron del SARS-CoV-2, surgió la pregunta de si las respuestas de las células T a la variante Omicron se conservan en las personas con EM que utilizan terapias de eliminación de células B después de la vacunación con ARNm de la COVID-19. Los datos preliminares, no revisados ​​por pares, sugieren que en la pwMS que usa terapias de eliminación de células B, las respuestas de las células T inducidas por la vacuna se ven poco afectadas por las mutaciones que porta Omicron, y una tercera dosis de vacuna mejora las respuestas de las células T citotóxicas. (N. Madelón et al., 2021)

Las limitaciones de este estudio son el pequeño número de participantes y la falta de datos longitudinales sobre la inmunidad tanto humoral como celular en la muestra de participantes estudiada.

En conclusión, la presencia de inmunidad celular en pwMS en terapias de reducción de células B es tranquilizadora, ya que se puede esperar al menos una protección parcial contra resultados más graves de COVID-19. Nuestros datos sobre personas convalecientes de COVID-19, que luego se vacunan contra COVID-19, respaldan el uso de vacunas de refuerzo contra el SARS-CoV-2 en pacientes que reciben terapias de reducción de células B.

Contribuciones de los autores

Concepto y diseño del estudio: Habek. Montaje experimental in vitro y adquisición de citometría de flujo: Cveti´c, Bendelja. Análisis de datos de citometría de flujo: Savi´c Mlakar, Bendelja. Adquisición de datos: Habek, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Análisis e interpretación de datos: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Redacción del manuscrito: Habek. Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Apoyo administrativo, técnico y material: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c.

Declaración de interés en competencia

MH: Participó como investigador clínico y/o recibió honorarios por consultas y/o ponencias de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

ZC: ˇ No reporta conflicto de intereses.

ASM: No reporta conflicto de intereses.

KB: No informa ningún conflicto de intereses.

DR: No reporta conflicto de intereses.

IA: Participó como investigador clínico y/o recibió honorarios por consultas y/o ponencias de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

BB: Participó como investigador clínico y/o recibió honorarios por consultas y/o ponencias de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals.

TG: Participó como investigador clínico y/o recibió honorarios por consulta y/o conferenciante de Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer,

Declaración de disponibilidad de datos

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Fondos

No se recibió financiación para este estudio.

Referencias

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