Hutchinson-Gilford Progeria allana el camino para nuevas terapias antienvejecimiento dirigidas

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Hutchinson-Gilford Progeria es un síndrome de envejecimiento acelerado causado por una lámina A mutante permanentemente farnesilada, denominada progerina. Recientemente, la FDA aprobó Lonafarnib, un inhibidor de la farnesiltransferasa, para tratar la progeria, mientras que Koblan y sus colegas utilizaron métodos novedosos de edición de genes para atacar la causa raíz de esta enfermedad mediante la corrección de la mutación en LMNA.

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Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) es un síndrome de envejecimiento acelerado caracterizado por alopecia,bioflavonoidesatrofia de la piel, pigmentación aberrante, lipodistrofia y muerte a una edad media de 14,3 años por insuficiencia cardíaca. La progeria es causada por una mutación en el gen LMNA. Lamin A sufre múltiples modificaciones postraduccionales, incluida la adición de un resto lipídico farnesil isoprenoide a su C-terminal CaaXmotif por una farnesiltransferasa que lo une a la membrana nuclear. A este paso le sigue la escisión de los 3 aminoácidos terminales por la metaloproteasa ZMPSTE24 y la carboximetilación del extremo C por la isoprenilcisteína carboximetiltransferasa. Finalmente, los 15 aminoácidos C-terminales, incluida la cola de farnesilo, son escindidos por ZMPSTE24, liberando la lámina A madura en la lámina.

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HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G) activando así un sitio de empalme críptico y eliminando 50 aminoácidos, incluido el sitio de escisión ZMPSTE24”. Por lo tanto, los pacientes acumulan una lámina A mutante truncada y permanentemente farnesilada, denominada progerina.comprar cistancheLa progerina permanece anclada a la membrana nuclear y altera el andamiaje nuclear de manera dominante, lo que da como resultado anomalías nucleares, pérdida de heterocromatina, daño del ADN telomérico y senescencia.3

La intensa investigación condujo a algunas estrategias terapéuticas prometedoras para tratar la progeria. Estos incluyen la reparación de la mutación LMNA mediante la edición de genes basada en CRISPR, enfoques basados ​​en oligonucleótidos para evitar el empalme aberrante del pre-ARNm, medicamentos que aumentan la eliminación de progerina e intervenciones que se enfocan en las consecuencias posteriores de la expresión de progerina (p. ej., daño del ADN telomérico y senectud).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>Mutación T.5

La farnesilación permanente y el anclaje de la membrana de la progerina proporcionaron la justificación para probar los FTI como posibles intervenciones para la progeria. Varias proteínas, incluidas GTPasas pequeñas y tirosina fosfatasas, están farnesiladas y se requiere la prenilación de proteínas para la actividad transformadora de Ras. En consecuencia, las FTI avanzaron hacia los ensayos clínicos para tratar las neoplasias malignas y se consideró razonable explorar su potencial terapéutico en la progeria.

El tratamiento con FTI mejoró la forma de los núcleos de HGPS y mejoró los fenotipos en ratones progeroides.6 Estos hallazgos sentaron las bases para dos ensayos clínicos de un solo brazo con Lonafarnib, un fármaco que inhibe la farnesiltransferasa. En 2007, se inscribieron 62 pacientes de HGPS de 34 países diferentes entre 2-17 años de edad. El tratamiento con FTl mejoró el aumento de peso y la densidad mineral ósea redujo la rigidez vascular y aumentó la supervivencia en 2,5 años.78 Con base en estos resultados, la FDA otorgó a la solicitud el estado de Revisión Prioritaria y Lo-nafarnib fue designado como una terapia innovadora y Medicamento Huérfano. Lonafarnib recibió la aprobación de la FDA en noviembre de 2020 y es el primer fármaco para tratar la progeria.

Aunque los resultados del ensayo son alentadores, el tratamiento con Lonafarnib no es una cura para la progeria. Los FTI se dirigen a otras proteínas, lo que puede provocar efectos adversos a largo plazo. Además, los experimentos en ratones sugirieron que la progerina, en presencia de FTI, puede sufrir geranilgeranilación. Por lo tanto, una combinación de inhibidores de la geranilgeranil transferasa 1 junto con medicamentos que se dirigen a la vía biosintética de los pirofosfatos de farnesilo, como el ácido zoledrónico (bisfosfonato) y la pravastatina, puede reducir aún más la prenilación de proteínas.cistanchNo obstante, la mejora puede ser limitada, ya que una expresión de progerina no farnesilable en un modelo de ratón resultó en un fenotipo de enfermedad, aunque más leve". Esto resalta la importancia de comprender los mecanismos precisos por los cuales la progerina afecta la fisiología celular y en qué medida el bloqueo de la prenilación de proteínas la afecta. Además, es importante desarrollar agentes terapéuticos que se dirijan a la causa raíz del problema: la mutación LMNA.

Ingrese a la edición del genoma

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistancheEn los fibroblastos HGPS, la corrección mediada por ABE de LMNA mutado se produjo con alta eficiencia (~90 por ciento) y resultó en niveles reducidos de progerina y morfología nuclear restaurada.

Para probar los ABC in vivo, se usaron cápsidas del virus adenoasociado 9 (AAV9) para administrar los ABC a ratones que portaban la mutación LMNA G608G humana. Las inyecciones se realizaron en el día postnatal 3 (P3) y P14 y la frecuencia de corrección se evaluó 6 semanas y 6 meses después de la inyección. Las frecuencias de corrección oscilaron entre el 10 por ciento -30 por ciento en el corazón, el cuadrante, la aorta y el hueso hasta más del 60 por ciento en el hígado. La edición fue menos eficiente en pulmón, piel, grasa visceral y tejido adiposo blanco, riñones y bazo. Curiosamente, la cantidad de LMNA corregido aumentó en una variedad de tejidos con el tiempo. Esto puede atribuirse a que los AAV persisten en algunos tejidos y continúan el proceso de edición o las células editadas muestran una ventaja de crecimiento sobre las células no corregidas. De acuerdo con esta noción, los niveles de progerina disminuyeron significativamente en el hígado (-87 por ciento), el corazón (-86 por ciento) y la aorta (-49 por ciento). Las complicaciones cardiovasculares en pacientes con HGPS se caracterizan por la pérdida de células musculares lisas vasculares (VSMC), engrosamiento periadventicial y rigidez aórtica.beneficios de la cistancheEs importante destacar que las aortas de los ratones tratados mostraron un aumento de 11-veces en VSMC, restauraron el engrosamiento de la adventicia y los ratones tratados exhibieron un aumento de 2.4-veces en la vida útil.

Sin embargo, algunos ratones ancianos tratados desarrollaron tumores hepáticos que pueden haberse originado a partir de una inserción de AAV, asociados con la tumorigénesis hepática. Serán necesarios estudios adicionales para determinar las consecuencias a largo plazo de la transducción AAV y el tratamiento ABE. Por último, la introducción de ABC en humanos puede provocar una respuesta inmunitaria que debe controlarse y posiblemente mitigarse mediante inmunosupresión.

Independientemente, estos resultados espectaculares demuestran que una sola inyección de ABE mejoró la salud cardíaca, el determinante clave de la morbilidad temprana en pacientes con progeria, y extendió la vida útil de los ratones progeroides. Los ABE junto con los oligonucleótidos antisentido y el tratamiento con FTI crean nuevas e interesantes vías para el tratamiento de HGPS y proporcionan una prueba de concepto para otras afecciones genéticas.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación Biomédica de Singapur y la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación de Singapur (A*STAR).

Este artículo está extraído de Med 2, 353–354, 9 de abril de 2021 ª 2021 Elsevier Inc.