HydroZitLa inhibe la formación de cálculos de oxalato de calcio en ratas nefrolíticas y promueve la longevidad en el nematodo Caenorhabditis Elegans Parte 1
Jul 28, 2023
La baja ingesta de líquidos, la baja excreción urinaria de citrato y el alto estrés oxidativo son los principales factores causantes de la nefrolitiasis por oxalato de calcio (CaOx). HydroZitLa contiene citrato y antioxidantes naturales y está desarrollado para corregir estos tres factores simultáneamente. En teoría, los antioxidantes pueden prolongar la vida útil de los organismos. En este estudio, investigamos de forma preclínica los efectos antipatogénicos, de prolongación de la vida útil y antienvejecimiento de HydroZitLa en células HK-2, ratas Wistar macho y Caenorhabditis elegans. HydroZitLa inhibió significativamente la agregación de cristales de CaOx in vitro y redujo el estrés oxidativo en células HK-2 expuestas a factores litogénicos. Para la nefrolitiasis experimental, las ratas se dividieron en cuatro grupos: etilenglicol (EG), EG más HydroZitLa, EG más Uralyt-U y control sin tratar. Los depósitos de CaOx en los riñones de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U fueron significativamente más bajos que los de las ratas EG. La expresión intrarrenal de 4-hidroxinonenal en ratas EG más HydroZitLa fue significativamente menor que la de las ratas EG. Los niveles de oxalato en la orina de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U fueron significativamente más bajos que los de las ratas EG. Los niveles de citrato urinario de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U se restauraron al nivel de las ratas de control normales. En C. elegans, la suplementación con HydroZitLa extendió significativamente la vida media de los nematodos hasta en un 34 por ciento sin alterar la capacidad de alimentación. La acumulación de lipofuscina en los nematodos suplementados con HydroZitLa fue significativamente menor que la del control sin suplementos. Además, HydroZitLa inhibió el acortamiento de los telómeros, la regulación positiva de p16 y la senescencia prematura en células HK-2 expuestas a factores estresantes litogénicos. Conclusiones, HydroZitLa inhibió el estrés oxidativo y la formación de CaOx tanto in vitro como in vivo. HydroZitLa extendió la vida útil y retrasó el inicio del envejecimiento en C. elegans y células renales humanas. Esta evidencia preclínica sugiere que HydroZitLa es beneficioso para inhibir la formación de cálculos de CaOx, promover la longevidad y retrasar el envejecimiento.
El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y tiene la capacidad de eliminar las especies reactivas de oxígeno y prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres, y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.
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abreviaturas
BSA Albúmina de suero bovino
CaOx Oxalato de calcio
COM Oxalato de calcio monohidrato
EG Etilenglicol
Peróxido de hidrógeno H2O2
HZL HydroZitLa
iCOCI Índice de cristalización de oxalato de calcio reaccionado con indol
NaOx Oxalato de sodio
ROS Especies reactivas de oxígeno
RTL Longitud relativa de los telómeros
SIPS Senescencia prematura inducida por estrés
Acetato de tocoferilo TA
TAC Capacidad antioxidante total
4-HNE 4-Hidroxinonenal
La litiasis urinaria es una condición antigua en humanos documentada desde la era egipcia1,2. Esta enfermedad sigue siendo un problema urológico importante en todo el mundo con una prevalencia cada vez mayor. Los cálculos urinarios se componen predominantemente de oxalato de calcio (CaOx), se forman principalmente en los riñones y son muy recurrentes. Aunque los cálculos renales se perciben ampliamente como una afección que no pone en peligro la vida, tienen consecuencias letales. Los cálculos dañan progresivamente los riñones y eventualmente causan enfermedad renal crónica3–7. La carga económica de la enfermedad de los cálculos es sustancial, ya que el costo del tratamiento y manejo de los cálculos es comparable con el costo combinado de los tratamientos del cáncer de próstata y vejiga8. Por lo tanto, se necesita una nueva profilaxis médica para la formación de cálculos.
La ingesta inadecuada de líquidos disminuyó la excreción urinaria de citrato y el aumento del estrés oxidativo son los tres principales factores causantes de la litogénesis de CaOx. Estos factores deben corregirse para evitar la calcificación de CaOx. La ingesta de líquidos de 2,5-3 L/día es una medida preventiva general9. El citrato de potasio es un medicamento convencional para la enfermedad de cálculos porque la hipocitraturia es la causa más conocida de formación y recurrencia de cálculos de CaOx. Dado que se requiere un tratamiento a largo plazo con citrato de potasio para prevenir eficazmente la recurrencia de la enfermedad de los cálculos, la mala adherencia se convierte en un problema debido a sus efectos secundarios y al sabor desagradable/salado10–12. Se demostró que la mejora del sabor al agregar sucralosa mejora la tolerancia a la suplementación con citrato de potasio13.
El estrés oxidativo inducido por especies reactivas de oxígeno (ROS) está involucrado de manera vital en la litogénesis de CaOx14–19. Se demostró que una dieta baja en antioxidantes contribuye a la formación de cálculos en ratas experimentales al aumentar la producción de ROS, el estrés oxidativo y la deposición intrarrenal de CaOx20. La intervención antioxidante atenuó el estrés oxidativo e inhibió la deposición de CaOx en ratas nefrolíticas16,21–23. Los remedios a base de plantas medicinales y la medicina tradicional para el tratamiento de cálculos mitigaron fundamentalmente el estrés oxidativo24.
La medicina tradicional a base de hierbas o fitomedicina tiene la ventaja de un uso prolongado en la comunidad, y los pacientes generalmente las consideran regímenes naturales y seguros. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se debe proporcionar evidencia científica de eficacia y seguridad antes de la implementación clínica. Presumimos que el régimen que combina la medicina moderna y tradicional podría ser una solución innovadora para minimizar los efectos secundarios sin comprometer la eficacia terapéutica. Desarrollamos una nueva combinación de medicina tradicional y moderna, llamada HydroZitLa (Hydrozitla o Hyla), como tratamiento alternativo para los cálculos de CaOx.
Los principales ingredientes antipatógenos activos de HydroZitLa son el citrato y el extracto de agua de tallo de plátano. El tallo de plátano (Musa spp.) es una medicina tradicional ayurvédica india conocida desde hace mucho tiempo para el tratamiento de cálculos urinarios25, y su actividad inhibidora de cálculos ha sido demostrada experimentalmente26–29. Poonguzhali y Chegu demostraron que el extracto de tallo de banano redujo significativamente la excreción urinaria de oxalato en ratas urolíticas hiperoxalúricas30. El estudio clínico preliminar de Pillai en 1995 mostró que el núcleo del pseudotallo de banano podría usarse en el tratamiento de la urolitiasis31. Además, el jugo de tallo de plátano tiene un efecto diurético que podría ayudar a eliminar los cristales litogénicos y facilitar el paso de los cálculos. Mientras que el citrato de potasio corrige solo el factor de riesgo de hipocitraturia mediante el suministro de citrato, la bebida HydroZitLa puede corregir simultáneamente los tres factores de riesgo de CaOx mencionados anteriormente al aumentar la ingesta de líquidos, restaurar el citrato urinario y suministrar antioxidantes naturales.
En este estudio, investigamos si HydroZitLa podría ejercer el efecto inhibidor de cálculos de CaOx en modelos in vitro e in vivo. Se determinó la toxicidad preclínica de HydroZitLa en células de riñón humano (HK-2) y ratones. Dado que HydroZitLa contenía antioxidantes derivados de plantas, buscamos determinar si podría extender la vida útil y reducir el fenotipo de envejecimiento en un modelo de Caenorhabditis elegans. También investigamos si HydroZitLa podría inhibir el acortamiento de los telómeros y la senescencia prematura en las células HK-2.
Resultados
HydroZitLa: una bebida segura para el consumo. HydroZitLa fue negativo para Clostridium spp./{{0}}.1 g, Salmonella spp./25 g y Staphylococcus aureus/0.1 g. No se detectó arsénico. Se encontró plomo en un nivel extremadamente bajo (0.033 ppm). Niveles de metales, como Tl, As, Se, Mo, Zn, Sb, Pb, Cd, Co, Ni, Fe, Mn, Cr, Mg, V, Be, Ca, Cu, Ti, Sr y Li, en HydroZitLa, medido por espectrometría de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES) se muestra en la Tabla complementaria 1. No se detectaron metales tóxicos, incluidos Cd, Cr, As, Ni, Tl, Sb, Co, Be, V y Li. . Los oligoelementos, como Mg, Zn, Ca y Fe, se encontraron en 14.04±{{20}}.05, 2,09±0,05, 0. 86±0,02 y 0,16±0,001 ppm, respectivamente.
In vitro, cytotoxicity of HydroZitLa in HK-2 cells using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay was performed and reported in our previous study32. Increased HydroZitLa concentration gradually decreased cell survival. Te IC50 of HydroZitLa in HK-2 cells was 24.7% v/v. In vivo, acute toxicity testing revealed that all HydroZitLa-administered mice survived until the end of the experiment (14 days). No gross lesions were found in the visceral organs in the HydroZitLa-administered group and the control group. Therefore, the LD50 of HydroZitLa was>20 ml/kg.
Inhibición de la agregación de CaOx y función antioxidante de HydroZitLa. HydroZitLa inhibió significativamente la agregación de los cristales de monohidrato de oxalato de calcio (COM) de la semilla, pero la albúmina sérica bovina (BSA, 1 mg/mL) no lo hizo (Fig. 1A). El ácido cítrico inhibió fuertemente la agregación de COM (Fig. 1 complementaria).
La concentración de HydroZitLa al 10 por ciento (v/v) proporcionó la mayor acción antioxidante con la citotoxicidad más baja. Por lo tanto, usamos HydroZitLa al 10 por ciento (v/v) para el tratamiento posterior en el modelo de cultivo celular. La producción de ROS en células HK-2 expuestas a H2O2 y COM aumentó significativamente en comparación con el control, pero disminuyó significativamente después del tratamiento conjunto con HydroZitLa (Fig. 1B). Además, HydroZitLa redujo significativamente los niveles de contenido de carbonilo de proteína en células HK-2 expuestas a H2O2 y COM (Fig. 1C). La exposición de las células HK-2 a H2O2 (1000 µM) y COM (150 µg/cm2) provocó cambios en la morfología celular y aumento de la muerte celular. El cotratamiento con HydroZitLa evitó el cambio morfológico, rescató las células de la apoptosis y restauró la proliferación celular (Fig. 1D).
Inhibición de los depósitos de cristales de CaOx en riñones de rata. El perfil bioquímico de las muestras de orina después de la intervención 24-h (día 35) obtenidas de ratas experimentales se presenta en la Tabla 1. Los riñones de las ratas con etilenglicol (EG) estaban agrandados y pálidos (Fig. 2A), y sus pesos fueron significativamente mayores que las de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U (Fig. 2B). La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) reveló que los riñones de las ratas EG tenían un fuerte signo de inflamación, mientras que los riñones de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U parecían normales, similares a los de las ratas de control normales (Fig. 2A). Todas las secciones renales teñidas con H&E se muestran en la Fig. 2 complementaria.
Se observaron marcadamente depósitos de cristales de CaOx birrefringentes en secciones renales de ratas EG, pero no se encontraron en secciones renales de ratas de control normales (Fig. 3A). Estos depósitos de CaOx casi desaparecieron en secciones renales de ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U. Las micrografías polarizadas de todas las secciones renales se muestran en la Fig. 3 complementaria.
La tinción de Yasue confirmó que los cristales de CaOx (precipitados negros) se acumularon en gran medida en los riñones (tanto en la corteza como en la médula) de las ratas EG, pero este depósito de CaOx fue notablemente inhibido por HydroZitLa y Uralyt-U (Fig. 3A). El número de precipitados negros de CaOx en las secciones de riñón de las ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U fue significativamente menor que en las ratas EG (Fig. 3B). Los resultados de la tinción de Yasue de todas las secciones renales se muestran en la Fig. 4 complementaria.
Reducción de la expresión de 4‑hidroxinonenal (4‑HNE) en los tejidos renales. La expresión intrarrenal de 4-HNE, como marcador de estrés oxidativo, aumentó notablemente en ratas EG en comparación con ratas de control normales (Fig. 4A). En general, las expresiones de 4-HNE en los riñones de ratas EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U fueron más bajas que las de las ratas EG. Sin embargo, cuantitativamente, la proporción de células positivas para 4-HNE fue significativamente menor solo en ratas EG más HydroZitLa que en ratas EG (Fig. 4A). Los resultados de la tinción 4-HNE de todas las secciones renales se presentan en la Fig. 5 complementaria. En este estudio, también realizamos una tinción inmunohistoquímica para la caspasa escindida-3, pero no observamos un cambio significativo de esta apoptosis. marcador entre los grupos (Fig. 6 complementaria).
Reducción de los niveles de oxalato urinario e índice de cristalización de oxalato de calcio reaccionado con indol (iCOCI). El oxalato urinario se elevó en ratas EG en relación con las ratas de control. Esta elevación de oxalato urinario se redujo significativamente después de los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U (Fig. 4B). Por el contrario, el citrato urinario disminuyó en las ratas EG en relación con las ratas de control. Aunque los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U no aumentaron significativamente los niveles de citrato urinario en relación con las ratas EG, pudieron restaurar los niveles de citrato urinario al nivel encontrado en las ratas de control normales (Fig. 4C). Los niveles de ácido úrico en orina comparados entre los grupos de EG, EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U no fueron significativamente diferentes (Fig. 4D). De manera similar al oxalato urinario, los niveles de iCOCI en orina de EG más HydroZitLa y EG más Uralyt-U en ratas fueron significativamente más bajos que los de las ratas EG (Fig. 4E).
Extensión de la vida útil de C. elegans. La suplementación con HydroZitLa (10–40 por ciento v/v) extendió significativamente la vida útil máxima de C. elegans de tipo salvaje (Fig. 5A). El mayor efecto de extensión de la vida útil fue con un 30 por ciento v/v, lo que podría aumentar la mediana de supervivencia de los nematodos de 16,0 días (control) a 21,5 días (aumento del 34,4 por ciento). La mediana de supervivencia de los nematodos suplementados con 10 %, 20 % y 40 % v/v de HydroZitLa se prolongó significativamente a 18,5 (15,6 % de aumento), 19,5 (21,9 % de aumento) y 21,0 (32,3 % de aumento) días, respectivamente. El efecto de todas las concentraciones probadas de HydroZitLa (del 1 al 100 por ciento v/v) sobre la supervivencia de C. elegans se refleja en la figura complementaria 7.
El comportamiento de la ingesta de alimentos, según lo indicado por las tasas de bombeo faríngeo, en los días 0, 5, 10 y 15 no fue significativamente diferente entre los suplementos de HydroZitLa (20 %, 30 % y 40 % v/v) y los que no lo recibieron. nematodos de control suplementados (Fig. 5B).
El nivel de lipofuscina autofluorescente (marcador de envejecimiento) se controló dentro de los nematodos después de la suplementación con 20 %, 30 % y 40 % v/v de HydroZitLa (Fig. 6A). Los suplementos de HydroZitLa en todas las concentraciones probadas redujeron significativamente los niveles de acumulación de lipofuscina en los nematodos en comparación con el control (Fig. 6B).
Inhibición del desgaste de los telómeros, regulación positiva de p16 y senescencia prematura en células HK‑2. Las longitudes relativas de los telómeros de las células HK-2 tratadas con H2O2, NaOx y COM fueron significativamente más cortas que las de los controles no tratados (Fig. 6C). El tratamiento conjunto con HydroZitLa impidió significativamente el acortamiento de los telómeros en las células HK-2 tratadas con H2O2, NaOx y COM.
Los resultados de tinción doble de la -galactosidasa asociada a la senescencia (SA- -gal) y p16 demostraron que la senescencia prematura inducida por el estrés (SIPS) inducida por H2O2, NaOx y COM, como lo indica el aumento de la proporción de SA{{8 }}células positivas para gal y regulación positiva de p16 en células HK-2 (Fig. 6D). p16 se marcó intensamente en aquellas células positivas para SA- -gal. El tratamiento conjunto con HydroZitLa inhibió significativamente SIPS (disminución de la positividad de SA- -gal) y la regulación positiva de p16 en células HK-2 expuestas a H2O2, NaOx y COM (Fig. 6D).
Discusión
El progreso en el desarrollo de medicamentos para la enfermedad de cálculos renales es comparativamente lento y no se han implementado clínicamente nuevos medicamentos durante décadas33. Una terapia de reemplazo por citrato alcalino sigue siendo un medicamento ampliamente utilizado para la prevención de la recurrencia de cálculos. Los efectos secundarios gastrointestinales y el mal sabor son los principales inconvenientes del tratamiento con citrato de potasio que provocan un mal cumplimiento11–13. La guía de urolitiasis de la EAU establece que el fármaco ideal debe detener la formación de cálculos, no tener efectos secundarios y ser fácil de administrar, y estos elementos son importantes para lograr un buen cumplimiento9. En este estudio, desarrollamos HydroZitLa para abordar los inconvenientes del citrato de potasio y para cumplir con los criterios del fármaco ideal tanto como sea posible. La bebida HydroZitLa tiene un delicioso sabor agridulce. Creíamos que la mala palatabilidad del citrato de potasio podría resolverse con HydroZitLa de manera similar a los informes de Mechlin et al. quienes demostraron que la adición de Splenda al citrato de potasio ayudó a mejorar el cumplimiento de la terapia con citrato de potasio13.
Una baja ingesta de líquidos es un factor de riesgo importante para la formación de cálculos de CaOx. Se recomienda a los pacientes con una enfermedad de cálculos que aumenten su ingesta de líquidos a 2,5-3,0 L/día, pero es relativamente difícil para ellos mantener la adherencia, especialmente a largo plazo. Los medicamentos actuales para los cálculos se fabrican en forma de polvo o tableta. La ingesta de agua con estos medicamentos suele ser inadecuada y varía entre los pacientes. Por el contrario, beber HydroZitLa permitió a los pacientes aumentar su consumo de agua en al menos 500 ml con cada bolsa consumida. Con el uso a largo plazo, HydroZitLa podría promover cambios en los hábitos dietéticos para aumentar la ingesta diaria de líquidos. Los datos de evaluación de toxicidad aseguraron que HydroZitLa era seguro para el consumo. El concentrado de bebida HydroZitLa fue aprobado oficialmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Tai (FDA) y está disponible localmente en Tailandia desde 2019. Hasta donde sabemos, los consumidores no han informado toxicidad ni efectos secundarios graves.
HydroZitLa inhibió significativamente la agregación de cristales de COM in vitro. Aunque se informó que la albúmina es un inhibidor de la agregación de CaOx34, no observamos una inhibición significativa de la agregación de CaOx por BSA en nuestro sistema de prueba. Por el contrario, el ácido cítrico inhibió fuertemente la agregación de COM en nuestro ensayo. Posiblemente, el ácido cítrico contenido en HydroZitLa fue responsable del bloqueo de la agregación de COM.
El contenido fenólico en HydroZitLa se derivó de tallos de banano, flores de guisante azul y madera de sapan. Las propiedades antioxidantes de los extractos de tallo de plátano 35, flores de guisante azul 36 y duramen de sapan 37 están bien documentadas. El presente estudio mostró que HydroZitLa redujo significativamente la producción de ROS intracelular y la oxidación de proteínas en células HK-2 expuestas a H2O2 y COM. Además, HydroZitLa rescató profundamente a las células HK-2 de la muerte celular apoptótica inducida por H2O2 y COM. Estos datos destacaron que HydroZitLa tenía una función antioxidante para mitigar el estrés oxidativo en las células tubulares renales.
En este estudio, demostramos en un modelo de rata de nefrolitiasis de CaOx en el que HydroZitLa inhibió significativamente la deposición de CaOx en los riñones de las ratas, y su eficacia antipatogénica fue equivalente a la del fármaco Uralyt-U. Curiosamente, HydroZitLa disminuyó significativamente la expresión de 4-HNE intrarrenal, pero Uralyt-U no lo hizo. HydroZitLa contenía antioxidantes, pero Uralyt-U no. Nuestros datos sugirieron que el alivio del estrés oxidativo fue una ventaja de HydroZitLa sobre el citrato de potasio. HydroZitLa y Uralyt-U tuvieron una eficacia comparable en la reducción del oxalato urinario en ratas nefrolíticas, aunque fue más pronunciada con HydroZitLa. También se observó una reducción significativa de los niveles urinarios de iCOCI (un indicador de la capacidad urinaria de cristalización de CaOx38) en ratas tratadas con HydroZitLa y Uralyt-U. Estos indicaron que el potencial de cristalización de CaOx en la orina disminuyó después de los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U. HydroZitLa pareció generar actividad antipatogénica principalmente a través de la reducción de la excreción urinaria de oxalato. La financiación fue corroborada por los informes de Poonguzhali y Chegu, quienes demostraron que las ratas hiperoxalúricas tratadas con extracto acuoso de tallo de banano redujeron significativamente la excreción urinaria de oxalato30. Sobre la base de los presentes hallazgos, HydroZitLa indujo efectos inhibidores de cálculos de CaOx equivalentes al citrato de potasio utilizado actualmente, y podría ser clínicamente útil como una nueva alternativa terapéutica para la nefrolitiasis de CaOx.
No se detectó un aumento significativo en los niveles de citrato urinario en ratas nefrolíticas después de los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U. Sin embargo, se observó una tendencia de aumento de la excreción urinaria de citrato después de ambos tratamientos. Esto podría explicarse por el pequeño tamaño de la muestra (n=6) o por la dosis inadecuada de citrato (2 mEq por día, igual a 0,4 g/kg por día en promedio). Yasui et al. usaron citrato de potasio (Uralyt, Nippon Chemiphar, Japón) a 0.5 g/kg (dosis baja) y 20 g/kg (dosis alta) por día en sus experimentos para encontrar un aumento significativo en los niveles de citrato urinario en ratas experimentales39. Ghaeni et al. trataron ratas EG con citrato de potasio (Sepidaj, Irán) a 2,5 g/kg por día para observar una elevación significativa de la excreción urinaria de citrato después del tratamiento40. Por lo tanto, una dosis baja de citrato fue probablemente una razón para no encontrar una elevación significativa del citrato urinario en nuestro modelo de rata después de los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U. Sin embargo, los tratamientos con HydroZitLa y Uralyt-U podrían restaurar el citrato urinario a los niveles observados en ratas de control normales. Esta normalización del citrato en orina podría contribuir, al menos en parte, a la inhibición de la formación de CaOx.
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