Hipopotasemia en el entorno de la diabetes mellitus

Palabras clave:diabetes mellitus;hipopotasemia; enfermedades renales y cardiacas

NUEVA FORMULACIÓN HERBARIA PARA CETOACIDOSIS DIABÉTICA

1. Introducción

Según la Organización Mundial de la Salud, la diabetes mellitus (DM) contribuye al 11,3% de las muertes en todo el mundo y se estima que 4,2 millones de muertes entre adultos de 20-79-años son atribuibles a esa enfermedad crónica [1 ]. Las muertes atribuidas a la DM presentan una disparidad regional, que oscila entre el 6,8% (la más baja) en África y el 16,2% (la más alta) en Oriente Medio y el Norte de África. Aproximadamente la mitad (46,2%) de las muertes atribuibles a la DM ocurren en personas menores de 60 años. África tiene la proporción más alta (73,1%) de muertes atribuibles a la DM en personas menores de 60 años, mientras que Europa tiene la más baja (31,4%) [1]. La hipopotasemia es una de las alteraciones electrolíticas más comunes en la práctica clínica y suele ser secundaria a un control glucémico deficiente asociado con polidipsia/poliuria, en particular cetoacidosis diabética (CAD) y estado hiperosmolar hiperglucémico (HHS), pérdida gastrointestinal combinada con hipomagnesemia y Uso de diuréticos para controlar el edema en la enfermedad renal crónica (ERC) o insuficiencia cardíaca (IC) debido al síndrome cardio-renal. Un mayor riesgo de fibrilación auricular, deterioro de los músculos respiratorios, aumento del intervalo QT, torsade des pointes y fibrilación ventricular y, en última instancia, una mayor morbilidad y mortalidad en individuos diabéticos con IC y ERC son condiciones clínicas asociadas con hipopotasemia [2]. Por lo tanto, existe una asociación entre los niveles séricos iniciales de K+ y la mortalidad en estos pacientes (Figura 1). Las tres afecciones (ERC, IC y DM) pueden asociarse con tasas de mortalidad más altas durante un 18-mes de seguimiento en comparación con los individuos de control. La mortalidad por todas las causas también fue mayor en los extremos, tanto en valores de K+ inferiores a 4,0 mEq/L como en valores superiores a 6,0 mEq/L [2].

Figura 1. Mortalidad según concentración sérica de potasio en individuos con diabetes mellitus, asociada o no a otras comorbilidades y distribución de la concentración sérica de potasio en estas poblaciones. (A) Diabetes mellitus versus grupo control. (B) Insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica y diabetes mellitus versus grupo control. (C) Correlación entre los niveles de potasio sérico y la probabilidad prevista de mortalidad según cada comorbilidad y cuando se combinaron las comorbilidades. ERC: Enfermedad Renal Crónica; DM: Diabetes Mellitus; IC: Insuficiencia Cardíaca. Adaptado de [2].

2. Hipopotasemia y DM

2.1. Definición, prevalencia e importancia

La hipopotasemia se define como una concentración plasmática de potasio (K+) < 3,5 mEq/L. La prevalencia de hipopotasemia en personas mayores de 55 años y con DM, varía entre el 1,0 y el 1,2%. Esta prevalencia es aún mayor en individuos con ERC asociada y aumenta con la edad [3]. Uno de los principales factores de riesgo asociados a la hipopotasemia es el uso de diuréticos: entre el 10 y el 50% de los pacientes tratados con este tipo de medicación pueden desarrollar hipopotasemia [3,4]. Otros medicamentos que contribuyen a la hipopotasemia en personas con diabetes son la insulina, los agonistas beta-2 (mediante la activación de la bomba de sodio-potasio ATPasa [Na+ -K+ -ATPasa]), agentes antiarrítmicos, glucocorticoides y mineralocorticoides, antibióticos (penicilina y aminoglucósidos), antifúngicos (anfotericina B) y uso excesivo de laxantes. También existe una asociación entre la hipopotasemia y el riesgo de desarrollar diabetes en individuos prediabéticos [5]. Existe evidencia de una relación inversa entre el nivel sérico de K+ y el riesgo de desarrollar DM incidental, independientemente del uso de diuréticos. Un estudio encontró índices de riesgo de 1,2 a 1,3 para el desarrollo de DM incidental en sujetos con potasio sérico K+ por debajo de 5,0 mEq/L en comparación con sujetos cuyos niveles de potasio estaban por encima de este rango [6]. La hipopotasemia inducida por el uso de diuréticos tiazídicos también se asoció con un mayor riesgo de desarrollar DM. Sin embargo, el control temprano de la hipopotasemia inducida por tiazidas puede corregir la intolerancia a la glucosa para prevenir el desarrollo de diabetes en estos individuos [7]. A pesar del aumento de la insulina plasmática y la glucosa sérica y la disminución del K+ sérico en pacientes hipertensos bajo monoterapia con hidroclorotiazida, no se observaron cambios en la glucosa sérica si los niveles de K+ sérico eran superiores a 4,0 mEq/L o inferiores a 4,0 mEq/L [8].

La relación entre hipopotasemia e hiperglucemia se basa en la función del canal de potasio sensible a ATP (KATP) en las células de los islotes [9]. Por lo tanto, cuando la glucosa ingresa a las células ß a través del transportador GLUT2, se metaboliza a glucosa-6-fosfato. El aumento de los nucleótidos de adenina intracelulares inhibe KATP y conduce a su cierre. La posterior despolarización de la membrana activa los canales de calcio (Ca2+) dependientes de voltaje, lo que desencadena la exocitosis de insulina después del aumento de Ca2+ intracelular. Por tanto, la hipopotasemia se asocia con el desarrollo de hiperglucemia a través del deterioro de la liberación de insulina dependiente de potasio en respuesta a la sobrecarga de glucosa.

En personas sanas, la hipopotasemia leve puede ser completamente asintomática y representar poco o ningún riesgo. Sin embargo, en personas con DM, especialmente en aquellos con comorbilidades cardiovasculares, la hipopotasemia leve a moderada puede representar un alto riesgo de morbilidad y mortalidad.

2.2. Principales causas de hipopotasemia en personas con DM

En individuos con DM, la hipopotasemia resulta de tres grupos diferentes de eventos: cambios transcelulares (particularmente debido a altas dosis de insulina o como resultado de acidosis metabólica), pérdidas anormales (pérdidas gastrointestinales, pérdidas renales, diálisis o hipomagnesemia) o inapropiadas. ingesta [2–4,10]. La principal causa de hipopotasemia en individuos con DM es el uso de altas dosis de insulina, ya sea durante el tratamiento de la DM tipo 1 (DM1) y estadios avanzados de la DM tipo 2 (DM2) o al intentar corregir eventos agudos como CAD y EHH. [11,12]. Otro factor de riesgo que está fuertemente asociado con la hipopotasemia en individuos diabéticos es el uso de diuréticos, especialmente tiazidas y diuréticos de asa. En la Tabla 1 documentamos las principales causas de hipopotasemia según el mecanismo.

2.2.1. Cambios transcelulares causados ​​por las drogas

Insulina

La respuesta fisiológica a la insulina es la activación de la bomba de sodio-potasio ATPasa (Na+-K+-ATPasa), que promueve la rápida entrada de insulina en las células periféricas. Además, el paso de glucosa a las células inducido por la insulina es una fuente de combustible para mantener la acción de la bomba Na+-K+-ATPasa, proporcionando retroalimentación para este mecanismo de transporte de K+. En niveles normales, la insulina promueve sólo una reducción transitoria en la concentración sérica de K+, que se normalizará mediante la liberación gradual de K+ de regreso al plasma. Sin embargo, dosis elevadas de insulina, ya sea por una administración incorrecta durante el tratamiento de la DM1 y la DM2 en estadios avanzados o durante el tratamiento de las complicaciones agudas de la DM, pueden provocar hipopotasemia [13], que es la causa más común de niveles bajos de K+ en suero. concentraciones en individuos con DM [4].

Agonistas beta-2 simpaticomiméticos

Los agentes beta-2 son otro grupo importante de fármacos que promueven la activación de la bomba Na+ -K+ -ATPasa. Los principales ejemplos de agonistas beta-2 que pueden inducir hipopotasemia son los fármacos utilizados para tratar el asma, como los agentes antiespasmódicos y broncodilatadores (albuterol, terbutalina, efedrina, metaproterenol, isoproterenol, fenoterol, pirbuterol), descongestionantes (pseudoefedrina), tocolíticos. (ritodrina y nilidrina), dopamina y tratamiento de la IC (especialmente dobutamina). La hipopotasemia inducida por estos agentes puede persistir durante varias horas y alcanzar niveles tan bajos como 2,5 mEq/L, según la dosis y la vía de administración. Aunque la teofilina no está clasificada como un agonista adrenérgico, es un agente antiespasmódico que también estimula la actividad Na+ -K+ -ATPasa. Los niveles tóxicos de este agente pueden inducir rápidamente hipopotasemia extrema [4]. Otros agentes Las dosis terapéuticas de agentes antiarrítmicos, como el verapamilo, no presentan un mayor riesgo de desarrollo de hipopotasemia en individuos diabéticos. Sin embargo, la intoxicación con altas dosis de verapamilo puede inducir una hipopotasemia grave. Altas dosis de cloroquina y bario también pueden inducir hipopotasemia al inhibir la liberación de K+ por las células [4].

2.2.2. Pérdidas anormales de potasio causadas por fármacos diuréticos

Una de las causas más comunes de hipopotasemia en personas con DM es el uso de diuréticos. A través de diferentes vías, tanto los diuréticos de asa como las tiazidas aumentan el suministro de Na+ al conducto colector. El aumento de la concentración de Na+ en este segmento induce su reabsorción, creando un gradiente electroquímico que favorece la eliminación del potasio. El grado de hipopotasemia depende tanto de la dosis del diurético utilizado como de la concentración de Na+ en los segmentos distales de la nefrona. Además, la combinación de más de una clase de diuréticos, como un asa con una tiazida o un análogo de tiazida, potencia la secreción de K+, lo que puede facilitar la aparición de hipopotasemia. La hipopotasemia inducida por fármacos puede asociarse tanto con acidosis como con alcalosis metabólica, ya sea por retención de bicarbonato (HCO3 −) o por inhibición de los antiportadores de Na+ e hidrógeno (H+), inducidos, por ejemplo, por acetazolamida. Los diuréticos de asa actúan inhibiendo el cotransportador de cloruro de sodio y potasio (Na+ -K+ -2Cl−) ubicado en la rama ascendente gruesa del asa de Henle [14]. Estos fármacos también inhiben la reabsorción de magnesio (Mg2+) y Ca2+, al comprometer la diferencia de potencial entre la luz tubular y el intersticio (la principal fuerza impulsora de la reabsorción de estos iones en este segmento). ). El aumento en la excreción urinaria de K+ después del uso de diuréticos de asa se debe a varios mecanismos: (1) El aumento en el suministro de Na+, especialmente al conducto colector, intensifica la excreción de K+ y H+ (la reabsorción de Na+ por las células principales crea un gradiente electroquímico que permite la secreción de K+ hacia la luz tubular, a través de los canales ROMK [potasio medular externo renal]); (2) Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) debido al agotamiento del volumen y una disminución en el transporte de cloruro de sodio (NaCl) en la mácula densa; (3) Liberación de vasopresina, en respuesta al Na+ y al agotamiento del volumen. Un aumento de la excreción urinaria de H+ y K+ puede provocar estados de alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia, especialmente si se asocia una ingesta inadecuada de K+. Los diuréticos tiazídicos inhiben el cotransportador de Na+ -Cl− (ENCC1 o TSC) ubicado en la membrana apical de las células del túbulo contorneado distal [14]. La expresión de esta proteína está estrechamente regulada por la aldosterona. El túbulo proximal puede ser un objetivo secundario de la acción de estos fármacos. Los inhibidores del simporte de Na+ -Cl− aumentan el K+ y el H+ intratubulares mediante los mismos mecanismos que los diuréticos de asa. En el caso de los diuréticos (diuréticos de asa y diuréticos tiazídicos), la mayor cantidad de Na+ intraluminal entregada a los segmentos distales de las nefronas ingresa a las células principales a través del canal epitelial de Na+ (ENaC). Esto crea una carga eléctrica negativa dentro de la luz. La activación de Na+ -K+ -ATPasa hace que bombee Na+ a la sangre y lo intercambie por K+. Atraído por la carga eléctrica negativa en la luz, el K+ abandonará la célula para ingresar a la luz a través del canal ROMK, lo que provocará hipopotasemia. Dentro de la célula intercalada de los conductos colectores, la estimulación de la bomba H+ -K+ -ATPasa, que junto con la carga negativa en la luz del conducto colector, hace que H+ salga de las células intercaladas hacia la luz. Por lo tanto, se desarrolla alcalosis metabólica (concentración sérica de HCO3 −, 28 a 36 mmol/l) y también conduce a hipopotasemia [4]. Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la tolerancia a la glucosa y exacerbar la DM latente [15]. El mecanismo de la intolerancia a la glucosa aparentemente implica cambios en el metabolismo de la glucosa y alteración de la secreción de insulina. Sin embargo, la DM inducida por tiazidas no parece ofrecer el mismo riesgo cardiovascular que la DM incidente [16].

La administración de K+ con el diurético tiazídico puede prevenir episodios de hiperglucemia. En pacientes hipertensos, la hipopotasemia inducida por tiazidas puede comprometer la eficacia del tratamiento. Los diuréticos tiazídicos también pueden afectar el perfil lipídico de los pacientes diabéticos, elevando los niveles plasmáticos de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos [14]. En individuos hipertensos, la clortalidona se asoció con un mayor riesgo de hipopotasemia (cociente de riesgo [HR], 2,7), ERC (HR, 1,24), insuficiencia renal aguda (HR, 1,37) y DM [HR, 1,24] sin ofrecer una reducción. en el riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con hidroclorotiazida [17].

Glucocorticoides y mineralocorticoides

Los glucocorticoides, como la hidrocortisona, la prednisona y la prednisolona, ​​no interfieren directamente con la excreción de K+ en los riñones. Es importante destacar que los glucocorticoides generalmente se administran en dosis que producen una estimulación mineralocorticoide mínima (en comparación con el cortisol, la prednisona y la prednisolona tienen una potencia mineralocorticoide 0.8, mientras que la potencia mineralocorticoide de la hidrocortisona es igual a la del cortisol, la fludrocortisona tiene una potencia mineralocorticoide de 125 a 150). en comparación con el cortisol, y la dexametasona no tiene potencia mineralocorticoide) para evitar los efectos secundarios asociados con la activación de la vía de la aldosterona, que conduce a hipopotasemia, expansión de volumen e hipertensión [18].

Los mineralocorticoides, como la fludrocortisona, pueden inducir el agotamiento de K+ en la nefrona distal, a través de su acción sobre los receptores de mineralocorticoides, ubicados en la membrana apical de las células tubulares, que estimulan la expresión y actividad de Na+ -K+ - Bomba ATPasa, canales ENaC y ROMK, que inducen la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ [4]. Otras sustancias con acción glucocorticoide, especialmente los derivados del regaliz (Glycyrrhiza glabra), como la carbenoxolona o los derivados de la semilla de algodón (gossipol), también pueden inducir hipopotasemia debido a sus efectos inhibidores sobre la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa [19].

antibióticos

Los antibióticos betalactámicos, como la penicilina, pueden provocar pérdidas renales de K+, cuando se administran por vía intravascular y en dosis altas, al aumentar el suministro de Na+ a los segmentos distales de la nefrona. Los aminoglucósidos y la anfotericina B pueden causar hipopotasemia debido a alteraciones en la homeostasis de los electrolitos. El tratamiento con anfotericina B puede provocar hipopotasemia e hipomagnesemia hasta en el 90% de los casos, dependiendo de la dosis. Se ha relacionado más de un mecanismo con las alteraciones electrolíticas inducidas por la anfotericina B, como la inducción de la formación de poros en la membrana de las células tubulares renales, cambios en la bomba H+ -K+ -ATPasa en el túbulo distal , lo que provoca acidosis tubular renal (ATR) tipo I y aumento de la absorción de Na+ en el tracto gastrointestinal, con la consiguiente excreción de K+ en las heces [20]. La hipopotasemia inducida por aminoglucósidos puede estar asociada con hipomagnesemia [21]. Debido a su carga positiva, los aminoglucósidos pueden unirse a receptores de cationes polivalentes en el túbulo distal, inhibiendo la reabsorción de Mg2+. Otro mecanismo sugerido para la pérdida renal de K+ es la estimulación de los canales de sodio y cloruro, lo que conduce a una alcalosis metabólica hipopotasémica [21].

Antidiabéticos orales y potasio

En personas con sobrepeso y DM2, la linagliptina (un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa tipo 4) aumentó la excreción renal de Na+ y K+ en comparación con la sulfonilurea glimepirida [22]. El uso de agentes glucosúricos (inhibidores del cotransportador -2 de sodio-glucosa), especialmente empagliflozina y dapagliflozina, es cada vez más común en pacientes diabéticos con ERC e IC. Estos fármacos promueven una excelente mejora del volumen mediante el aumento de la diuresis y la natriuresis, aunque no han mostrado efectos significativos sobre el desperdicio de K+ [23-25].