Integridad de señalización de IFN en inmunidad e inmunoterapia contra el cáncer colorrectal
Mar 17, 2023
La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal no responden al bloqueo del punto de control inmunitario (ICB). La vía de señalización del interferón-gamma (IFN) impulsa la inmunidad antitumoral espontánea e inducida por ICB. En esta revisión, resumimos los avances recientes en la integridad epigenética, genética y funcional de la vía de señalización de IFN en el microambiente del cáncer colorrectal y su relevancia inmunológica en la eficacia terapéutica y la resistencia a ICB. Además, discutimos cómo apuntar a la señalización de IFN para informar ensayos clínicos novedosos para tratar pacientes con cáncer colorrectal.
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Palabras clave:
IFNGR; interferón; MHC; palmitoilación; Célula T; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; apoptosis; Ferroptosis; Cáncer colonrectal; Inmunidad.
INTRODUCCIÓN
La detección precoz ha mejorado la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal. Sin embargo, el cáncer colorrectal sigue siendo una de las causas más comunes de mortalidad relacionada con el cáncer en los EE. UU. y en todo el mundo [1]. La terapia de bloqueo del punto de control inmunitario (ICB, por sus siglas en inglés) es un nuevo enfoque terapéutico para el cáncer colorrectal. Según los resultados de un ensayo multicéntrico de fase III [2], la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó Keytruda (pembrolizumab, anticuerpo monoclonal anti-PD-1) para tratar a un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer colorrectal. . Basado en la aprobación de la FDA, Keytruda se puede utilizar como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente en reparación de errores de emparejamiento (dMMR) sin quimioterapia. Esta decisión brinda esperanza a los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR resistente a la quimioterapia y en estadio tardío [3, 4]. Desafortunadamente, debido a que pocos pacientes tienen estas alteraciones particulares, la gran mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal no responden a la terapia ICB, lo que destaca la necesidad crítica de revelar los determinantes celulares y moleculares de la resistencia tumoral a las terapias inmunológicas.
Las alteraciones genéticas y epigenéticas tumorales y las redes inmunosupresoras en el microambiente tumoral contribuyen a la resistencia del tumor a la ICB [5]. Por ejemplo, la señalización de -catenina [6], la regulación epigenética [7, 8] y otras vías biológicas [9–11] afectan el tráfico y la función del tumor de células T efectoras. Las mutaciones de pérdida de función y las alteraciones genómicas en la vía de señalización de IFN y las vías de señalización de presentación de antígeno dan como resultado la evasión inmunitaria del cáncer y respaldan la resistencia tumoral a ICB [12–15]. En particular, las mutaciones genéticas en la vía de señalización de IFN y los genes de la maquinaria presentadora de antígenos son poco frecuentes en la mayoría de los pacientes con cáncer, incluidos los pacientes con cáncer colorrectal.
Por lo tanto, es fundamental explorar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia en diferentes tipos de cáncer humano, incluido el cáncer colorrectal. La señalización de IFN, incluidos los IFN de tipo I (IFN e IFN ) y el IFN de tipo II (IFN ), regula las respuestas inmunitarias tumorales [16]. Nos centramos en la vía de señalización de IFN en esta revisión. Estudios recientes han comenzado a diseccionar la relación mecánica entre la integridad de la vía de señalización de IFN y la resistencia a ICB en el microambiente tumoral. Dada la importancia de la vía de señalización de IFN en la inmunidad tumoral y la inmunoterapia, en esta revisión, resumimos nuestra comprensión actual de la vía de señalización de IFN en el cáncer colorrectal y discutimos posibles enfoques terapéuticos novedosos.
FUENTES CELULARES DE IFNΓ EN EL MICROAMBIENTE DEL CÁNCER COLORRECTAL
En el microambiente del cáncer colorrectal, las células T efectoras infiltrantes de tumores y las células asesinas naturales (NK) son las fuentes principales de IFN. Otros contribuyentes menores incluyen Foxp3 más CD4 más células T reguladoras (Tregs), células Th17, células Th22, células NKT, células linfoides innatas (ILC) y células presentadoras de antígeno (APC).
CD8 más células T
Las células T CD8 plus infiltrantes de tumores se encuentran entre los productores más abundantes de IFN y contribuyen de manera crítica a la inmunidad antitumoral [17–19]. Por lo tanto, una gran cantidad de estrategias inmunomoduladoras asociadas a tumores tienen como objetivo alterar las funciones de las células T CD8 plus. Además de las conocidas redes inmunosupresoras, que incluyen CD4 más Foxp3 más Tregs, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y macrófagos inmunoinhibidores [5], estudios recientes han demostrado nuevos mecanismos que afectan la función de las células T CD8 más, incluida la alteración Expresión de IFN en el microambiente del cáncer de colon. Por ejemplo, durante la tumorigénesis intestinal esporádica, la mitofagia en las células epiteliales intestinales del colon provoca la permeabilización de la membrana lisosomal a través de la acumulación de hierro, aumentando posteriormente la expresión de IFN en las células T CD8 más y aumentando la presentación del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las células dendríticas (DC). ) [20].
Sin embargo, los mecanismos asociados con las células cancerosas a menudo inhiben la producción de IFN al suprimir el tráfico, la supervivencia y la función del tumor de células T CD8 más. Por ejemplo, las células tumorales expresan en gran medida el transportador de metionina SLC43A2, que puede competir por el metabolismo de la metionina en las células T CD8 más, lo que lleva a una menor activación de STAT5 en las células T CD8 más y al deterioro posterior de la producción de IFN de las células T CD8 más en células portadoras de tumores. ratones y pacientes con cáncer colorrectal [21]. Además, el colesterol puede reducir la producción de IFN en las células T CD8 plus en el cáncer de colon al aumentar el estrés del retículo endoplásmico (RE) [22]. La inhibición de la proteína de unión 1 del sensor de estrés ER X-box reduce el colesterol en las células T CD8 plus y puede restaurar la actividad antitumoral. La microbiota intestinal también puede afectar la producción de IFN de células T CD8 más. Algunas cepas bacterianas de heces de donantes humanos sanos pueden promover IFN más CD8 más células T en el intestino y mejorar la eficacia de ICB en ratones con cáncer de colon [23]. Por lo tanto, múltiples capas de mecanismos reguladores pueden afectar la producción de IFN por parte de las células T CD8 plus en el microambiente del cáncer de colon.
Subconjuntos de CD4 más ayudantes T (Th)
Si bien las células Th1 pueden ser una fuente importante de IFN, estas células pueden alterarse funcionalmente en el microambiente tumoral [24]. El metabolismo y, en particular, la glucólisis aeróbica regulan la función de las células T CD4 más y la producción de IFN. Las células T CD4 plus cultivadas con galactosa, un monosacárido que puede entrar en la glucólisis, manifiestan graves defectos en la producción de IFN [25]. La deficiencia de lactato deshidrogenasa A, una enzima esencial en la glucólisis, conduce a una disminución de la expresión de IFN en las células T CD4 plus en condiciones Th1 [26]. La producción de IFN de células Th1 también está regulada por factores de señalización y células inmunes inmunosupresoras en el microambiente del cáncer. Por ejemplo, TGF [27], factor de transcripción p73 (proteína tumoral p73) [28], Tregs [29] y MDSCs [30] pueden inhibir la expresión de IFN en células Th1.
Aparte de las células Th1, otros subconjuntos de células T CD4 más infiltrantes de cáncer de colon humano, incluidas las células Th17 [31, 32], las células Th22 y las Treg, pueden expresar IFN. El papel de las células Th17 en el cáncer colorrectal es controvertido, ya que algunos estudios sugieren una función protumorigénica y otros demuestran una mayor inmunidad tumoral [32]. Las células Th22 promueven la troncalidad de las células del cáncer colorrectal y la progresión del cáncer a través de una vía dependiente de IL-22-STAT3-en el microambiente del cáncer colorrectal [33].
Sin embargo, el papel del IFN producido por las células Th17 y las células Th22 no se ha estudiado específicamente en este u otros tipos de cáncer humano. Aunque las Treg suprimen la respuesta inmunitaria del cáncer a través de múltiples vías [34, 35], las Treg también expresan IFN, y las Treg con IFN siguen siendo inmunológicamente supresoras en el microambiente del cáncer colorrectal humano [36, 37]. La neuropilina-1 es necesaria para la estabilidad y función de las Treg infiltrantes de tumores. La pérdida de neuropilina-1 altera el fenotipo Treg y facilita la eliminación del tumor [38]. Además, la ablación de la subunidad c-Rel del factor nuclear κB aumenta la expresión de IFN en las células Treg, lo que retrasa el crecimiento tumoral [39]. La interrupción del complejo de señalosoma CARMA1-BCL10-MALT1 en células Treg maduras aumenta la producción de IFN en el microambiente tumoral, lo que da como resultado un crecimiento tumoral atrofiado [40].
Por lo tanto, diferentes subconjuntos de células T pueden expresar IFN, alterando así las respuestas inmunitarias en el microambiente del cáncer colorrectal.
células NK
Las células NK son otra fuente importante de IFN durante las respuestas inmunitarias [41]. Las células NK producen rápidamente IFN al activarse y ejercen funciones antitumorales. Sin embargo, la progresión del tumor puede conducir al agotamiento de las células NK, lo que limita el potencial antitumoral de las células NK. El bloqueo del receptor de punto de control TIGIT (dominio de motivo inhibidor basado en inmunoglobulina de células T e inmunorreceptor basado en tirosina) puede revertir el agotamiento de las células NK infiltrantes de tumores y promover la producción de IFN en un modelo de ratón portador de cáncer de colon [42].
células NKT
Las células NKT tienen el potencial de producir citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias [43]. Esta producción diferencial de citocinas depende del entorno en el momento de la activación de las células NKT. La estimulación a través del receptor IL-12 o NKR-P1 (un receptor de células NK prototípico) induce preferentemente la producción de IFN en las células NKT [44], que es vital para la actividad antitumoral [45]. De manera similar, el miembro básico de la familia del factor de transcripción hélice-bucle-hélice e40 (Bhlhe40) se expresa mucho en las células NKT y funciona como un cofactor para el factor de transcripción T-box Tbx21 (T-bet), lo que mejora la producción de IFN en las células NKT. La evidencia experimental sugiere que las células NKT deficientes en Bhlhe40- tienen una producción de IFN alterada y efectos antitumorales disminuidos [46].
ILC
Según la expresión de factores de transcripción maestros y citocinas efectoras, las ILC se dividen clásicamente en tres grupos principales: ILC1, ILC2 e ILC3. Las ILC1 dependen de T-bet para su desarrollo, pueden producir IFN y pueden funcionar en la vigilancia y eliminación inmunitarias del tumor [47]. En la última etapa del cáncer colorrectal, las ILC1 disminuyen y producen menos IFN [48]. Sin embargo, las ILC son funcionalmente plásticas y su capacidad de producción de IFN puede regularse [49]. Por ejemplo, el factor de transcripción GATA-binding protein 3 (GATA3) en ILC2 se une al elemento regulador de los genes efectores de ILC, restringiendo así la producción de IFN [50]. Las ILC3 pueden producir altos niveles de IFN y mostrar cierto grado de plasticidad, ya que IL-12 puede impulsar la conversión de estas células en ILC1 productoras de IFN [51].
APC
IL-12 e IL-18 pueden estimular las APC, incluidas las DC y los macrófagos, para producir IFN [52, 53]. Los melanomas humanos albergan macrófagos productores de IFN en el microambiente tumoral [54]. No se ha definido la importancia biológica del IFN derivado de APC en la inmunidad al cáncer de colon.
En resumen, el IFN puede ser expresado por múltiples subconjuntos de células inmunitarias en el microambiente del cáncer colorrectal. La contribución relativa de cada tipo de célula a los niveles totales de IFN puede depender de la cantidad y la calidad de cada subconjunto inmunitario dentro del tumor y probablemente esté sujeta a múltiples niveles de regulación en el microambiente del cáncer colorrectal.
REGULACIÓN DE LA SEÑALIZACIÓN DE IFNΓ EN EL MICROAMBIENTE DEL CÁNCER COLORRECTAL
La vía de señalización de IFN es una red molecular bien controlada. El IFN se une a los receptores de IFN (IFNGR) y estimula la vía de señalización del transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) de la Janus quinasa (JAK), que a su vez activa un programa transcripcional del gen estimulado por IFN (ISG) y regula la respuesta inmunitaria. El supresor de la familia de proteínas de señalización de citoquinas (SOCS) (principalmente SOCS1 y SOCS3) es un regulador negativo bien conocido de la vía de señalización de IFN [55]. Por lo tanto, nos enfocamos en la regulación de la vía de señalización de IFN en los niveles epigenético, transcripcional, postranscripcional y postraduccional en el contexto de la inmunidad al cáncer (Fig. 1).
Regulación epigenética
Las modificaciones epigenéticas de las histonas por el complejo represivo Polycomb 2 (PRC2) y los complejos SWItch/Sacarosa no fermentable (SWI/SNF) están involucradas en la regulación de la vía de señalización de IFN en el cáncer colorrectal. Esta regulación se produce en parte a través del control de las quimiocinas de tipo Th1-, como el ligando 9 de la quimiocina (motivo CXC) (CXCL9) y CXCL10, que regulan el reclutamiento de células T efectoras en el microambiente del cáncer colorrectal. El potenciador del homólogo 2 de la ralladura (EZH2), un componente de PRC2, media la trimetilación de la histona H3 lisina 27 y reprime la producción tumoral de CXCL9 y CXCL10 [7, 56]. Por el contrario, ARID1A (BAF250A), un miembro central del complejo SWI/SNF, respalda la expresión de CXCL9 y CXCL10 en células de cáncer colorrectal humano, lo que resulta en un mayor reclutamiento de células inmunitarias productoras de IFN [57].
Se ha informado que la deficiencia genética en ARID1A da como resultado una reducción en la accesibilidad de la cromatina en los loci de quimiocinas tipo Th1-en las células tumorales, incluidas las células de cáncer de colon, y ARID1A interactúa con EZH2 a través de su terminal carboxilo, lo que restringe la inhibición. efecto de EZH2 sobre la expresión génica mediada por señalización de IFN [57]. Además, EZH2 puede regular la señalización de IFN silenciando los retrovirus endógenos (ERV). Una subclase de ERV denominados 3 secuencias de codificación retroviral antisentido principales estimuladas (SPARCS), se someten a una amplificación de la señal de retroalimentación positiva debido a la localización antisentido en la región 3ʹ-no traducida (3ʹ-UTR) de los ISG. EZH2 puede silenciar el efecto de SPARCS en células de cáncer de pulmón de células pequeñas humanas H69AR [58].
Además, como un modo adicional de modificación epigenética, la histona desacetilasa (HDAC) y la histona acetiltransferasa regulan dinámicamente la acetilación de STAT1, que contrarresta la fosforilación de STAT1 inducida por IFN, la translocación nuclear, la unión al ADN y la expresión del gen objetivo. El interruptor de fosfoacetilo regula la señalización de STAT1 a través de la proteína de unión a CREB, HDAC3 y la proteína tirosina fosfatasa de células T (TCP45). Los inhibidores de HDAC bloquean la fosforilación de STAT1 inducida por IFN de un residuo de tirosina crítico en el extremo C de STAT1 en células hematopoyéticas [59–61]. Queda por determinar si estos tipos de regulación epigenética ocurren en las células de cáncer de colon.
La metilación del ADN por las ADN metiltransferasas (DNMT) y la desmetilación por la familia de translocación diez-once de la proteína 2 (TET2) también pueden regular la vía de señalización de IFN en las células tumorales. DNMT1 suprime la producción tumoral de CXCL9 y CXCL10 y, posteriormente, reduce la migración tumoral de células T [7]. Además, la estimulación con IFN da como resultado la fosforilación y translocación nuclear de STAT1, lo que lleva a asociaciones STAT1-TET2. Muchos genes sensibles a IFN, incluidos PD-L1, CXCL9, CXCL10 y CXCL11, se silencian mediante la metilación del ADN. La desmetilación del ADN mediada por TET2-aumenta los niveles de 5hmC en los promotores de estos genes sensibles a IFN, lo que promueve la inmunidad antitumoral [62]. Por lo tanto, la regulación epigenética de la vía de señalización de IFN puede afectar la inmunidad tumoral y la inmunoterapia (Fig. 2).
Regulación transcripcional
Los elementos repetitivos (RE) mantienen la estabilidad genómica e impulsan la diversidad del genoma humano. La proteína 44 de F-Box (FBXO44) se identificó como un represor esencial de los RE en un panel de células cancerosas, incluidas las líneas celulares de cáncer de colon. FBXO44 recluta SUV39H1 para RE, que es esencial para el silenciamiento transcripcional de RE en células cancerosas mediado por H3K9me3-. La inhibición de FBXO44 reactiva los RE, lo que conduce a la activación de la señalización de IFN en las células cancerosas, como lo demuestra el aumento de la expresión de IFNGR1, IFNGR2 y otros ISG y la disminución de la expresión de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 2 (PTPN2), un inhibidor de la señalización de IFN [9] . Por lo tanto, la inhibición de FBXO44/SUV39H1 puede mejorar la inmunogenicidad de las células cancerosas y superar la resistencia a ICB a través de la regulación transcripcional de la señalización de IFN [63].
Además, la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) puede mediar en la regulación transcripcional de la vía de señalización de IFN en tumores. Existe una regulación recíproca entre la vía de señalización de IFN y PI3K. Mientras que la señalización de IFN activa PI3K, PI3K induce simultáneamente transcripcional y traduccionalmente la expresión génica sensible a IFN en fibroblastos embrionarios de ratón [64]. Además, los ARN largos no codificantes (lncRNA) pueden estar involucrados en la regulación de la expresión del gen diana de IFN. Por ejemplo, el lncRNA LIMIT puede activar en cis el grupo de genes de la proteína de unión al guanilato, interrumpiendo la asociación entre la proteína de choque térmico 90 y el factor de choque térmico-1 (HSF1). Esta interrupción da como resultado la activación de HSF1 y la regulación positiva transcripcional de MHC-I en varios tipos de células cancerosas, incluidas las células de cáncer de colon [65]. Por lo tanto, la ruta de señalización de IFN se puede modular a nivel transcripcional a través de múltiples mecanismos distintos.
Regulación postranscripcional
Se ha informado que varios mecanismos postranscripcionales modulan la producción de IFN en las células T, incluidas las células T infiltrantes de tumores. La coestimulación de CD28 [66] y la activación de la proteína quinasa C [67] contribuyen a la estabilización del ARNm de IFN y la producción de proteína IFN en las células T. De manera similar, la falta de elementos ricos en adenilato-uridilato (ARE) dentro de la 3ʹ-UTR mantiene la estabilidad del ARNm de IFN y mejora la expresión de la proteína IFN en las células T infiltrantes de tumores [66]; La alteración de la glucólisis aeróbica, que ocurre con frecuencia en el microambiente tumoral, conduce a una mayor unión de GAPDH a IFN ARE, lo que reduce la expresión de IFN [25]. La edición de adenosina a inosina en el ARN de doble cadena es una modificación postranscripcional muy prevalente, y esta modificación está catalizada por la adenosina desaminasa que actúa sobre las enzimas del ARN (ADAR). La ausencia de la edición de ADAR1 da como resultado la regulación positiva de la expresión génica sensible a IFN [68] y aumenta la detección de ligandos de ARN de doble cadena y la señalización de IFN en tumores [68]. De acuerdo con esto, la deficiencia de ADAR1 tumoral sensibiliza los cánceres de colon de ratón CT26 y MC38 a ICB en modelos de ratón [11].
Modificación post-traduccional
Las modificaciones postraduccionales de los mediadores de señalización de IFN, como IFNGR y JAK/STAT1, a través de la palmitoilación, fosforilación y SUMOilación son reguladores críticos de la señalización de IFN. Los IFNGR, incluidos IFNGR1 e IFNGR2, son elementos esenciales en la vía de señalización de IFN. IFNGR1 en células de cáncer colorrectal se puede palmitoilar, lo que permite su interacción con AP3D1, un adaptador de clasificación de lisosomas, y facilita la clasificación y degradación lisosomal de IFNGR1. Por lo tanto, la palmitoilación de IFNGR1 promueve la degradación e inestabilidad de IFNGR1 en las células de cáncer colorrectal [69]. IFNGR1 también experimenta una rápida poliubiquitinación K48, que es modulada por la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3), en células epiteliales y líneas celulares monocíticas. La inhibición de GSK3 puede desestabilizar IFNGR1 [70]. La fosforilación de IFNGR2 en la tirosina 289 mediada por la tirosina quinasa de Bruton promueve la translocación de la membrana de IFNGR2 en las células HEK293T [71]. Esta translocación es necesaria para que IFNGR2 forme un heterodímero funcional con IFNGR1 para detectar IFN extracelular. Sin embargo, queda por determinar si esta regulación de IFNGR2 se produce en las células de cáncer colorrectal.
JAK1 y STAT1 median la transducción de señales de IFNGR. PTPN2 desfosforila JAK1 y STAT1 y regula negativamente la señalización de IFN. La pérdida de PTPN2 da como resultado un aumento en la presentación de antígenos tumorales y el tráfico de células T debido a una mayor expresión de genes sensibles a IFN, incluidos MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 y Ccl5 [9]. JAK1 e IFNGR1 también pueden ser modificados por la proteína andamio Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA se une específicamente al dominio FERM (F para proteína 4.1, E para ezrin, R para radixina y M para moesina) de JAK1 y bloquea la interacción entre JAK1 e IFNGR1. En consecuencia, AJUBA suprime la fosforilación y translocación de STAT1 estimulada por IFN, lo que promueve el crecimiento del cáncer colorrectal [72].
La sobreexpresión del pequeño modificador similar a la ubiquitina (SUMO) conduce a la SUMOilación de STAT1, lo que reduce la fosforilación de STAT1 inducida por IFN. La respuesta transcripcional de IFN es sensible a SUMO, y el ácido ginkgolide media la inhibición de SUMOylation, lo que da como resultado una fosforilación de STAT1 inducida por IFN en células HeLa [73]. Por lo tanto, la vía de señalización de IFN está sujeta a una amplia variedad de modificaciones postraduccionales regulatorias y podría ser un objetivo para la modulación de la inmunidad antitumoral.
MUTACIONES GENÉTICAS Y PÉRDIDA DE GENES DE SEÑALIZACIÓN DE IFNΓ
Se han informado mutaciones en los componentes de la vía de señalización de IFN en múltiples tipos de cáncer humano, incluido el cáncer colorrectal (Tabla 1). En particular, la pérdida de expresión de IFNGR se ha identificado en el cáncer colorrectal [69].
Mutaciones JAK
Los tumores con una alta carga mutacional tienen más probabilidades de responder a la terapia con ICB. Sin embargo, algunos pacientes no responden a pesar de tener una alta carga mutacional. Se detectan mutaciones inactivadoras de JAK1/JAK2 en algunos tipos de tumores (particularmente melanoma), lo que hace que estas mutaciones sean candidatas para la resistencia ICB observada. La secuenciación del exoma completo ha revelado mutaciones homocigotas con pérdida de función con una mutación sin sentido Q503* en el gen que codifica JAK1, una mutación en el sitio de empalme F547 en el gen que codifica JAK2 y una deleción de cambio de marco 4-bp S14 en el exón 1 del componente beta-2-microglobulina del MHC de clase I en pacientes con melanoma metastásico que son resistentes a la terapia con ICB [12]. Las células mutadas con JAK1-no logran regular al alza los ISG, como JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 y PD-L2, después de la estimulación con IFN. Las células mutadas en JAK2-presentan una pérdida completa de los genes JAK-STAT inducidos por IFN, como IRF1 y PD-L1 [74]. Las mutaciones truncadas, las deleciones homocigotas y los niveles bajos de proteínas de IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 e IRF1 en pacientes con melanoma dan como resultado una supervivencia más corta que la de los pacientes con genes de señalización de IFN de tipo salvaje [75]. Además, los pacientes con mutaciones de pérdida de función en JAK1/2 no responden al tratamiento con ICB [14].
Por lo tanto, las mutaciones JAK1 y JAK2 pueden contribuir a la resistencia a la ICB en pacientes con estas mutaciones genéticas [12]. Sin embargo, las mutaciones genéticas en los genes de señalización de IFN son poco frecuentes en los pacientes con cáncer colorrectal y ocurren en menos del 10 por ciento de los pacientes con adenocarcinoma colorrectal [14]. Las alteraciones de la pérdida de función, incluidos los cambios de marco de JAK1, se encuentran en menos del 3 % de las muestras de adenocarcinoma de colon con baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L) [76], que constituyen el 85 % de los pacientes con cáncer colorrectal [77]. Dado que la gran mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal no tienen mutaciones en los genes de señalización de IFN, es poco probable que esto represente una contribución importante a la resistencia a ICB en pacientes con cáncer colorrectal.
Mutaciones del complejo MHC-I
El complejo MHC-I consta de un gen HLA que codifica cadenas pesadas y un gen B2M que codifica una cadena ligera. Las mutaciones B2M se encuentran en el 3,4 por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal [78]. Las aberraciones B2M contribuyen a la resistencia ICB en pacientes con cáncer colorrectal [13].
Pérdida de expresión de optineurina e IFNGR1
Dado que los pacientes con cáncer colorrectal exhiben mutaciones genéticas de señalización de IFN y MHC con poca frecuencia y generalmente son resistentes a ICB, un estudio reciente ha explorado mecanismos alternativos que pueden limitar la señalización de IFN en el cáncer colorrectal [69]. Este informe demuestra que la optineurina es un nodo compartido entre las vías del gen de señalización de IFN y MHC, y la pérdida de optineurina ocurre en el cáncer colorrectal humano en etapa temprana. Curiosamente, la deficiencia de optineurina acelera la degradación de IFNGR1 y anula la expresión de MHC-I. Esta deficiencia deteriora la inmunidad mediada por células T y disminuye la eficacia de la inmunoterapia en modelos de cáncer murino y pacientes con cáncer. Por lo tanto, la pérdida de optineurina afecta la integridad de las vías de señalización de IFN- y MHC-I a través de la degradación de IFNGR1, lo que impulsa la evasión inmunitaria y la resistencia intrínseca a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal [69] (Fig. 3). Por lo tanto, si bien es evidente que las mutaciones JAK1, JAK2 y B2M pueden contribuir a la resistencia inmunitaria en múltiples tipos de cáncer, la pérdida de la expresión del gen de señalización de IFN puede ser la fuente predominante de resistencia a ICB en el cáncer colorrectal.
EFECTOS DOBLES DEL IFNΓ
La señalización del gen IFN promueve la inmunidad anticancerígena espontánea e inducida por la terapia. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere efectos duales en los que la señalización de IFN promueve el desarrollo del cáncer y la evasión inmune (Fig. 4).
Papel del IFN en los efectos antitumorales
La señalización de IFN juega un papel fundamental en la inmunidad antitumoral. El IFN estimula la expresión de MHC-I y MHC-II en células tumorales y APC, aumenta la producción de IL-12 por parte de las APC, facilita la polarización Th1 y promueve el tráfico tumoral de células T y células NK a través de Th1- tipo producción de quimiocinas en el microambiente tumoral. Además, el IFN puede ejercer un efecto anticancerígeno directo sobre la proliferación celular [79] e inducir la apoptosis [80] y la necroptosis [81] de las células cancerosas. Además, el IFN regula a la baja la expresión de SLC3A2 y SLC7A11, dos subunidades del sistema antiportador glutamato-cistina xc−, altera la captación de cistina por las células tumorales y, posteriormente, promueve la peroxidación lipídica de las células tumorales y la ferroptosis [82, 83] (Fig. 5 ). En particular, IFN es uno de los jugadores que induce la muerte de células tumorales, incluida la apoptosis, la necroptosis y la ferroptosis. La naturaleza de la muerte de células tumorales regulada por IFN puede depender de mecanismos subyacentes específicos, los socios de IFN y el tipo de célula tumoral en el microambiente tumoral [83].
Dado que el IFN a menudo es liberado por las células T CD8 plus activadas, estudios recientes han examinado hasta dónde puede llegar el IFN dentro del microambiente tumoral. Estos estudios demostraron que la detección de IFN puede ocurrir a largas distancias desde las zonas positivas para antígeno (Ag) plus hasta las zonas Ag−, lo que indica un efecto espectador del IFN [84, 85]. Estos informes sugieren que la regulación espaciotemporal de la señalización de IFN es importante en las respuestas inmunitarias antitumorales, incluidos los efectos transeúntes y específicos de antígenos asociados al tumor, y regula la muerte de las células tumorales (apoptosis, necrosis y ferroptosis).
Papel del IFN en la evasión inmune del cáncer
Además de los efectos antitumorales, el IFN puede contribuir a la evasión inmunitaria del tumor. Por ejemplo, el IFN induce la expresión de moléculas inmunoinhibidoras, incluidas B7-H1 (PD-L1), indolamina 2,3- dioxigenasa (IDO) y arginasa, en el microambiente tumoral. PD-L1 se expresa en las células tumorales y las células inmunitarias, en particular las APC en los ganglios linfáticos que drenan el tumor y el microambiente tumoral [86–89]. IFN estimula fuertemente la expresión de PD-L1 en el microambiente tumoral, lo que dificulta la inmunidad antitumoral y la terapia ICB [86, 90]. IDO es una enzima de la ruta de la quinurenina que cataliza el primer paso y el limitante de la velocidad en el catabolismo del triptófano para formar Nformil-quinurenina. IDO se expresa en células tumorales, fibroblastos y células inmunitarias que se infiltran en el microambiente tumoral. IDO contribuye a un microambiente tumoral inmunotolerante y se correlaciona con un mal pronóstico en un amplio espectro de tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal. El IFN es un potente inductor de la expresión de IDO, que sirve como impulsor patógeno de la progresión del cáncer colorrectal. Los metabolitos de quinurenina activan la señalización de PI3K-Akt en el epitelio neoplásico, promoviendo la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis. La eliminación de IDO específica del epitelio intestinal da como resultado una disminución de la tumorigénesis de colon en un modelo de cáncer de colon en ratones [91]. Sin embargo, la inhibición de IDO1 como enfoque contra el cáncer sigue siendo incierta.
Un estudio clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego que utilizó el inhibidor selectivo de IDO1 epacadostat en combinación con pembrolizumab no logró mejorar la supervivencia libre de progresión o la supervivencia general en comparación con la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con melanoma no resecable o metastásico [92]. Queda por determinar el papel de IFN en la producción de IDO1 en este ensayo. La arginasa es una enzima que hidroliza la arginina a ornitina y urea. El IFN induce la expresión de arginasa en muchos tipos diferentes de células [93, 94]. La arginasa contribuye a las actividades inmunosupresoras de los macrófagos, DC y MDSC en el microambiente tumoral al metabolizar los nutrientes que son clave para la activación de las células T CD8 más [94–96].
En resumen, el impacto dinámico y cinético del IFN sobre la inmunogenicidad y la evasión inmunitaria puede determinar el destino de la progresión tumoral. De acuerdo con esta idea, la exposición a la señalización persistente de IFN permite que los tumores adquieran resistencia inmunitaria y aumenta la expresión de moléculas inhibidoras inmunitarias [97]. Por lo tanto, la acción inmunogénica de IFN puede estar inevitablemente acompañada por un mecanismo de evasión inmune elevado (PDL1, IDO1 y Arg1) en el microambiente tumoral, y una combinación terapéutica específica puede superar este efecto no deseado. En base a este hallazgo, se están explorando una variedad de enfoques combinados con ICB (Tabla 2) [98]. El bloqueo de la vía del receptor de hidrocarburo de arilo en los tumores que expresan IDO superaría la limitación de los agentes dirigidos a IDO únicos y mejoraría la eficacia de la terapia combinada con ICB [99]. Un inhibidor selectivo de ARG1/2 (OATD-02) ha mostrado actividades antitumorales en modelos tumorales preclínicos solo o en combinación con anti-PD-1 [100]. Por lo tanto, en pacientes con cáncer colorrectal se debe explorar la orientación de los mecanismos inmunosupresores intrínsecos inducidos por IFN.
LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE IFNΓ Y LA INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL
ICB en cáncer colorrectal
La FDA ha aprobado dos anticuerpos bloqueadores de señalización PD-L1/PD-1, pembrolizumab y nivolumab, para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H o dMMR. Como ~15 por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal presentan MSI-H o dMMR [101–103], la gran mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal no se benefician de la ICB. Varios ensayos clínicos en curso están evaluando la eficacia de ICB en combinación con quimioterapia, radioterapia y terapias diana en pacientes con cáncer colorrectal (Tabla 2). Las combinaciones de múltiples terapias basadas en el sistema inmunitario, como los bloqueadores de CTLA-4 y PD-1, han producido mejores tasas de supervivencia libre de progresión y de supervivencia general en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR-MSI-H [104, 105]. Dado que la quimioterapia tiene efectos inmunomoduladores pleiotrópicos [106, 107], la quimioterapia inmunogénica podría sensibilizar los tumores a la ICB [108]. FOLFOX es el régimen de quimioterapia primario para el tratamiento del cáncer colorrectal e incluye folínico (FOL), fluorouracilo (F) y oxaliplatino (OX). La combinación de FOLFOX y anti-PD-1 mejora el control tumoral en ratones con cáncer colorrectal [109].
Sin embargo, aún no se ha establecido la eficacia de esta combinación en pacientes [110, 111]. En los cánceres metastásicos, la radioterapia es un potente adyuvante de la inmunoterapia, que en ocasiones amplifica la eficacia clínica y mejora la supervivencia del paciente [112]. La combinación de radioterapia y BCI es bien tolerada por los pacientes [113]. Sin embargo, la eficacia de esta combinación es limitada en pacientes con cáncer colorrectal MSS [114]. Las terapias dirigidas pueden impedir el crecimiento del tumor e inducir un ataque inmunitario. La vía de señalización del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) puede mediar en la inhibición de las células T y aumentar el reclutamiento tumoral de Tregs y MDSCs [115]. La combinación de inhibidores de VEGF/VEGFR e ICB puede generar beneficios clínicos para los pacientes con cáncer colorrectal. Parece que esta combinación tiene un perfil de seguridad manejable. Sin embargo, la tasa de respuesta tumoral objetiva sigue siendo limitada en pacientes con cáncer colorrectal MSS [116, 117].
Ensayos clínicos adicionales están explorando otras combinaciones. Las vacunas contra el cáncer pueden desencadenar respuestas inmunitarias antitumorales citotóxicas a múltiples antígenos específicos de tumores, incluidos los neoantígenos [118]. Los ensayos clínicos actuales están probando la combinación de vacunas contra el cáncer e ICB en pacientes con cáncer colorrectal (Tabla 2). La interacción entre las bacterias comensales y las células inmunitarias puede afectar la inmunidad sistémica y local en el intestino [119]. La combinación del antimicrobiano monoclonal EDP1503 con ICB puede mejorar la respuesta antitumoral en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Esta combinación se encuentra actualmente en estudios de fase I/II (Tabla 2).
Dado que la mayoría de estos ensayos clínicos se encuentran en fase I/II, aún no se ha determinado la eficacia terapéutica. Cómo dirigirse a los pacientes con cáncer colorrectal con MSI-L, MSS o reparación competente de desajustes sigue siendo un desafío importante desde el punto de vista científico y clínico.
Dirigirse a la vía de señalización de IFN en la terapia del cáncer colorrectal
La pérdida de la expresión del gen de señalización de IFN se ha observado en pacientes con cáncer colorrectal. Las estrategias que mejoran la señalización de IFN son un enfoque racional y novedoso para el manejo de pacientes con cáncer colorrectal (Fig. 6).
A medida que el silenciamiento epigenético reduce las quimiocinas de tipo Th1-para limitar el tráfico de células T efectoras hacia el tumor, ICB en combinación con inhibidores de EZH2 y DNMT1 ralentiza la progresión del cáncer en modelos de cáncer de ovario ID8 [7] y CT26 de colon [120]. Los ensayos clínicos con la combinación de inhibidores de DNMT e ICB se encuentran en las primeras etapas [121]. Un estudio de fase II mostró que pembrolizumab (anticuerpo anti-PD-1) más azacitidina (inhibidor de DNMT) era factible con un perfil de seguridad tolerable. Sin embargo, esta combinación produjo efectos antitumorales mínimos para el cáncer colorrectal metastásico MSS [121]. Queda por determinar si la azacitidina afecta la vía de señalización de IFN en estos pacientes y si otros inhibidores de DNMT pueden evaluarse clínicamente.
La pérdida de TET2 disminuye la señalización de IFN y altera la expresión de quimiocinas de tipo Th1-en células MC38 de cáncer de colon murino. La vitamina C/ácido lascórbico puede estimular la actividad de la TET, lo que mejora la expresión de quimiocinas de tipo Th1-y la infiltración de células T en el tumor y conduce a una mayor inmunidad antitumoral y eficacia ICB en ratones con células B16-OVA trasplantadas [62 ]. Por lo tanto, la vitamina C podría usarse potencialmente junto con ICB para mejorar la eficacia.
Dado que la palmitoilación de IFNGR1 es esencial para su interacción con AP3D1 y la posterior clasificación y degradación lisosomal de IFNGR1 en el cáncer de colon, la supresión de la palmitoilación de IFNGR1 puede restaurar la integridad de la señalización del IFN del cáncer y sensibilizar a las células de cáncer colorrectal a la inmunoterapia [69]. Apuntar a la estabilidad de IFNGR1, incluida la palmitoilación, puede ser un enfoque prometedor para superar la resistencia intrínseca de ICB en pacientes con cáncer colorrectal.
CONCLUSIÓN
ICB ha sido aprobado para tratar pacientes con cáncer colorrectal con enfermedad metastásica dMMR-MSI-H. Sin embargo, no todos los pacientes con dMMR-MSI-H y prácticamente ninguno sin estas alteraciones responden de manera efectiva a la BCI. Para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal, se están explorando terapias combinatorias con ICB en diferentes ensayos clínicos. La mayoría de estos primeros ensayos clínicos muestran perfiles de seguridad aceptables. Dada la importancia de la vía de señalización de IFN en la inmunidad del cáncer colorrectal y que la señalización disfuncional de IFN en las células tumorales es un mecanismo de resistencia a la inmunoterapia, es fundamental estudiar los cambios cinéticos en la vía de señalización de IFN durante la ICB en pacientes con cáncer colorrectal. Las nuevas aplicaciones clínicas surgen de los avances científicos a través de la investigación y el descubrimiento básicos, y es fundamental una comprensión más profunda de la integridad de la vía de señalización de IFN en los microambientes del cáncer colorrectal. Los nuevos conocimientos sobre la regulación genética, epigenética y metabólica de la señalización de IFN allanarán el camino para nuevos ensayos clínicos y nuevas terapias inmunológicas para pacientes con cáncer colorrectal.
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AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer a los miembros del Laboratorio Zou por su aporte intelectual. Este trabajo fue apoyado en parte por las subvenciones US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) y el NIH a través de la subvención del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan (CA46592).
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
WD y WZ concibieron la idea y redactaron el artículo. TLF y MG escribieron, revisaron y editaron el documento.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
INFORMACIÓN ADICIONAL
La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a WZ
Acceso abierto
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