Expresión de genes inmunitarios y redes funcionales en distintas clases de nefritis lúpica Ⅱ
Nov 08, 2023
RESULTADOS
Caracterización de la cohorte.
De nuestro archivoBiopsias de riñón FFPE, identificamos 55 biopsias de NL que contenían suficiente tejido para el análisis. Las biopsias fueron de pacientes mujeres y consistieron en biopsias de LN de clase III (n=11), clase IV (n=23) y clase V (n=21). Sólo se incluyeron biopsias de NL de Clase III y IV con lesiones activas (es decir, A o A/C pero no C). Utilizamos la enfermedad TBM (n=14) como controles. También comparamos la clase V LN con MN (n=9) dadas claras similitudes histológicas en microscopía óptica pero diferentes etiologías. Los datos demográficos, clínicos y de biopsia se muestran en la Tabla 1. Las edades de las biopsias oscilaron entre menos de 1 año y más de 11 años. Lesiones glomerulares activas, semilunas glomerulares y necrosis estuvieron presentes en las biopsias de LN de clase III y IV, pero no en las de clase V. La trombosis glomerular sólo se identificó en una biopsia de clase III. Se identificaron inclusiones tubuarticulares (TRI) en la mayoría de las biopsias de clase III (91%), clase IV (78%) y clase V (81%). El IFTA fue bajo en todas las clases.Suero de creatininay proteína en orina:creatininala proporción fue mayor en la clase IV en comparación con la clase III o la clase V LN (tabla 1, figuras complementarias en línea 1A y B). La albúmina sérica se redujo en todas las clases en relación con la TBM (tabla 1, figura 1B complementaria en línea). Los complementos C3 y C4 se redujeron significativamente tanto en la clase III como en la clase IV en comparación con la clase V LN (tabla 1, figura 1C suplementaria en línea).
HAGA CLIC AQUÍ PARA OBTENER LA FORMULACIÓN HERBARIA DE CISTANCHE PARA EL RIÑON
Análisis de expresión de genes inmunes en biopsias renales de LN.
Primero comparamos la expresión genética entre todas las clases de LN y muestras de TBM e identificamos 171 (159 aumentados y 12 disminuidos) genes expresados diferencialmente (figura 1A, datos complementarios en línea S3). Los análisis de vías mostraron que la señalización de IFN tipo I estaba altamente enriquecida en LN sobre los controles, además de las vías de señalización JAK-STAT, cascada del complemento, MHC II, unión de integrina, NF-κB y apoptosis (figura 1B, datos complementarios en línea S4 y S5). Agrupación jerárquica utilizando transcripciones con un cambio de pliegue (FC) log2 mayor o igual a 1 (n=49) o menor o igual a −0.5 (n=5) sobre toda la cohorte reveló tres grupos principales (figura 1C). De izquierda a derecha en la Figura 1C, el grupo 1 contenía solo muestras de LN (n=16), el grupo 2 contenía todas menos una de las muestras de TBM (n=13TBM, n=3LN) y el grupo 3 fue dominante en LN (n=36LN frente a n=1TBM). Como se informó,16 no hubo una relación clara entre los grupos moleculares y las clases histológicas de NL (figura 1C).
Comparación de LN clase V y MN idiopática
La lesión histológica en la LN clase V es una lesión membranosa difusa.glomerulopatíacon similitudes con la MN idiopática. Cuando comparamos muestras de LN de clase V con muestras de MN, hubo 26 (23 de expresión superior y 3 de expresión inferior) genes expresados diferencialmente (figura 2A, datos complementarios en línea S6). El término de enriquecimiento superior fue la señalización de IFN tipo I (figura 2B, datos complementarios en línea S4 y S7). Un conjunto central de 67 genes asociados a IFN de tipo I está regulado positivamente en subconjuntos de leucocitos (neutrófilos, células T CD4 y CD8 positivas, monocitos) en el LES.24 Nuestro panel contenía sondas dirigidas a 17 de estos genes y 13 de los 23 transcritos con mayor La expresión era parte de este conjunto central, lo que indica que la firma de IFN de tipo I es una distinción molecular clave entre LN de clase V y MN.
Figura 1 DGE en NL en comparación con la enfermedad TBM. (A) Gráfico de volcán que representa DGE de LN (n=55 biopsias) frente a la enfermedad de TBM (n=14 biopsias). Benjamini-Hochberg ajustó p=0.05 y log2 FC de corte=0.5. (B) Red de interacción STRING para los 171 genes significativos expresados diferencialmente entre LN y TBM (puntuación de confianza más alta=0.9). Ganglios rojos: IFN tipo I; nodos azules: cascada del complemento; ganglios rosados: MHC II; nodos amarillos: señalización JAK-STAT; ganglios morados: unión de integrinas; nodos de color verde claro: dominio NF-κB+TIR; Nodos de color verde oscuro: NF-κB y modulación de la apoptosis. (C) Mapa de calor de todas las transcripciones expresadas diferencialmente aumentadas significativamente con log2 FC mayor o igual a 1 (n=49) y todas las transcripciones significativamente reguladas a la baja con log2 FC menor o igual a −0,5 (n=5 ) identificado en LN frente a TBM, en toda la cohorte (LN n=55 biopsias, MN n=9 biopsias, TBM n=14 biopsias). DGE, expresión genética diferencial; FC, cambio de pliegue; LN: nefritis lúpica; MN: nefropatía membranosa; NS, no significativo; TBM, membrana basal delgada.
La agrupación jerárquica utilizando las 17 transcripciones asociadas a IFN tipo I separó LN de las muestras MN y TBM (figura 2C). La proporción de biopsias de NL en el grupo IFN positivo (n=48, 87%) fue significativamente mayor que la del grupo IFN negativo (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Análisis de expresión génica dentro de las clases histológicas de LN.
A continuación, realizamos DGE (figura 3A-C) y análisis de vía (figura 3 suplementaria en línea y datos suplementarios en línea S4, S16-S18) para cada clase de LN. En comparación con la enfermedad TBM, en la LN de clase III hubo 63 genes expresados diferencialmente (60 aumentados y 3 disminuidos, figura 3A, datos suplementarios en línea S8); en clase IV LN 205 genes expresados diferencialmente (189 aumentados y 16 disminuidos, figura 3B, datos suplementarios en línea S9) y en clase V LN 95 genes expresados diferencialmente (92 aumentados y 3 disminuidos, figura 3C, datos suplementarios en línea S10). Hubo 52 genes significativos expresados diferencialmente comunes en todas las clases (figura 3D, tabla complementaria 2 en línea) y el análisis de la vía mostró un enriquecimiento para las vías de señalización de IFN tipo I, complemento y MHC II (figura 3E, datos complementarios en línea S4 y S11). La FC fue mayor en la clase IV para los 52 genes en comparación con la clase V y para el 85% de los genes en comparación con la clase III (tabla complementaria en línea 2).
En comparación con la enfermedad TBM, hubo 105 genes que se expresaron de manera significativamente diferencial en la clase IV pero no en las biopsias de LN de clase III o V (figura 3D). El análisis de la vía mostró enriquecimiento para la señalización de NF-κB y el dominio de resistencia Toll-IL1-, regulación positiva de los procesos metabólicos de las especies oxidativas reactivas (ROS) y regulación positiva de las vías de actividad de la peptidasa (figura 3F, datos complementarios en línea S4 y S12). ). Cuando trazamos los tamaños del efecto de las 205 transcripciones de clase IV expresadas de manera significativamente diferencial con los tamaños de efecto respectivos para la clase III (figura 3G) y la clase IV (figura 3H) LN. la mayoría de los cambios fueron concordantes. Esto indicó que solo una pequeña cantidad de transcripciones en nuestro conjunto de datos estaban reguladas de manera única y diferencial en biopsias de LN de clase IV (es decir, donde los tamaños de efecto significativos en las transcripciones de LN de clase IV tenían tamaños de efecto bajos o nulos en LN de clase III o IV).
Para explorar las diferencias entre la LN proliferativa y membranosa, comparamos la LN de clase IV con la de clase V. Esto mostró 179 (167 expresiones superiores y 12 expresiones inferiores) genes expresados diferencialmente en la clase IV (figura 4A, datos complementarios en línea S13). El análisis de la vía mostró enriquecimiento para las vías de señalización de IFN tipo I, señalización JAK-STAT, cascada del complemento, MHC II, unión de integrina, NF-κB y apoptosis (figura 4B, datos complementarios en línea S4 y S14). Si bien la mayoría de estas vías también se identificaron en nuestro análisis de subclase única de clase IV y V en comparación con la enfermedad TBM (figura complementaria en línea 3BC), respectivamente, observamos una regulación positiva y un enriquecimiento significativo adicional para estas vías en la clase IV en relación con la clase V ( figura 4B).
Figura 4 Expresión génica diferencial entre LN clase IV y clase V. Gráficos de volcán que representan la expresión genética diferencial (DGE) de clase IV (n=23 biopsias) frente a clase V (n=21 biopsias). Benjamini-Hochberg ajustó p=0.05 y log2 FC de corte=0.5. (B) Red de interacción STRING para 167 genes significativos expresados diferencialmente con expresión mayor en la clase IV frente a la clase V (puntuación de confianza más alta=0.9). Ganglios rojos: IFN tipo I; nodos azules: cascada de complemento; ganglios rosados: MHC II; nodos amarillos: señalización JAK-STAT; ganglios morados: unión de integrinas; nodos de color verde claro: dominio NF-κB+TIR; Nodos de color verde oscuro: NF-κB y modulación de la apoptosis. FC, cambio de pliegue; LN: nefritis lúpica; NS, no significativo.
En comparación con la enfermedad TBM, hubo 105 genes que se expresaron de manera significativamente diferencial en la clase IV pero no en las biopsias de LN de clase III o V (figura 3D). El análisis de la vía mostró enriquecimiento para la señalización de NF-κB y el dominio de resistencia Toll-IL1-, regulación positiva de los procesos metabólicos de las especies oxidativas reactivas (ROS) y regulación positiva de las vías de actividad de la peptidasa (figura 3F, datos complementarios en línea S4 y S12). . Cuando trazamos los tamaños del efecto de las 205 transcripciones de clase IV expresadas de manera significativamente diferencial con los tamaños de efecto respectivos para la clase III (figura 3G) y la clase IV (figura 3H) LN. la mayoría de los cambios fueron concordantes. Esto indicó que solo una pequeña cantidad de transcripciones en nuestro conjunto de datos estaban reguladas de manera única y diferencial en biopsias de LN de clase IV (es decir, donde los tamaños de efecto significativos en las transcripciones de LN de clase IV tenían tamaños de efecto bajos o nulos en LN de clase III o IV).
Para explorar las diferencias entre la LN proliferativa y membranosa, comparamos la LN de clase IV con la de clase V. Esto mostró 179 (167 expresiones superiores y 12 expresiones inferiores) genes expresados diferencialmente en la clase IV (figura 4A, datos complementarios en línea S13). El análisis de la ruta mostró enriquecimiento para la señalización de IFN tipo I, señalización JAK-STAT, Cascada del complemento, MHC II, unión de integrina, NF-κB yvías de apoptosis(figura 4B, datos complementarios en línea S4 y S14). Si bien la mayoría de estas vías también se identificaron en nuestro análisis de subclase única de clase IV y V en comparación con la enfermedad TBM (figura complementaria en línea 3BC), respectivamente, observamos una regulación positiva y un enriquecimiento significativo adicional para estas vías en la clase IV en relación con la clase V ( figura 4B).
DISCUSIÓN
Nuestro estudio y otros16 18 19 han demostrado la viabilidad de utilizar la tecnología NanoString para cuantificar la expresión de la transcripción enTejido de biopsia renal FFPEy, sorprendentemente, esto fue posible utilizando biopsias de hasta 11 años. Este enfoque tiene una utilidad clínica potencial ya que el tejido FFPE es un componente integral de la vía de diagnóstico de la biopsia renal. En nuestra comparación de LN con enfermedad TBM, se identificaron 36 grupos de redes STRING importantes, y los 10 términos principales involucraban NF-κB (los 6 grupos STRING principales, 8 de 36 en total) o señalización de IFN alfa/beta (6 de 36 grupos STRING) . El complemento también estuvo altamente representado (6 de 36 grupos STRING). De acuerdo con los datos publicados, pudimos detectar una firma de IFN tipo I en las tres clases de LN.16 Esta firma transcriptómica asociada a IFN estaba tan bien representada en LN que diferenciaba claramente entre LN de clase V y MN, a pesar de sus sorprendentes similitudes morfológicas. Curiosamente, no hubo un aumento significativo de las transcripciones cuando comparamos MN con TBM.
El perfil molecular de la NL se estudió por primera vez utilizando glomérulos capturados con láser a partir de tejido congelado de pacientes con NL proliferativa (clase III y IV).17 Cuatro grupos de genes que identifican las células B, una respuesta de IFN tipo I, el linaje mieloide y la producción de células extracelulares. Se describieron matrices. En particular, hubo una marcada heterogeneidad entre las biopsias (que podría deberse tanto a razones técnicas como biológicas) y no hubo un perfil distinto entre las biopsias de clase III y IV. En un estudio que incluyó NL proliferativas, mixtas y de clase V y que analizó los compartimentos glomerular y tubulointersticial por separado, la abundancia de transcritos de ARN no se correlacionó ni con la clase histológica ni con los índices de actividad y cronicidad del Instituto Nacional de Salud16. De manera similar, en En un estudio de 28 biopsias pareadas de 14 pacientes con NL, evaluadas utilizando un panel inmunológico NanoString análogo a nuestro estudio, no hubo grupos distintos cuando se analizó la abundancia de transcritos de ARN de los compartimentos glomerular o tubulointersticial.18 Una fortaleza importante de nuestro estudio fue la selección de biopsias de clase III, IV y V bien definidas sin lesiones mixtas. A pesar de este enfoque, y de acuerdo con los estudios descritos anteriormente, no pudimos detectar una firma transcriptómica distinta para cada subtipo histológico.
Sin embargo, identificamos 52 genes expresados diferencialmente en las tres clases de LN. El análisis STRING demostró un enriquecimiento para la señalización de IFN, MHC II y la activación del complemento mediada por anticuerpos clásicos. La FC en la clase IV LN fue mayor para la mayoría de estos genes en comparación con la clase III o V. Es notable que la expresión intrarrenal de los genes asociados con IFN está influenciada por el brote de la enfermedad y el tratamiento, con MX1, STAT1 e IRF7 todos regulados positivamente. en el momento del brote, y reducido o elevado aún más en la biopsia posterior al tratamiento de los que no respondieron al tratamiento, respectivamente. 19 En este análisis y en el nuestro, no fue posible determinar las contribuciones de la respuesta de IFN de las células endoteliales glomerulares residentes y de los leucocitos infiltrantes; la señal de estos últimos era más probable que estuviera influenciada por la terapia antiinflamatoria. Identificamos 105 genes expresados de manera significativamente diferencial en LN de clase IV donde todos los grupos de enriquecimiento de STRING identificados estaban involucrados en NF-κB y apoptosis. La evidencia acumulada implica al NF-κB en la patogénesis de la NL, incluida la lesión de los podocitos,25 y la expresión de citocinas mediada por NF-κB se ha destacado en la falta de respuesta. 19 Las variantes de varios genes en la señalización de TLR/NF-κB están asociadas con LN, incluidos TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 y TNIP1, 26 pero esta es la primera vez que NF-κB se atribuye a la clase IV. LN. VCAM-1 se ha sugerido como un biomarcador de actividad del LN,27 con una mayor expresión entre la biopsia inicial y la de brote18 y la capacidad de diferenciar la clase IV de otras clases. De acuerdo, en nuestro estudio sólo observamos una elevación significativa en la NL de clase IV. Nuestro análisis de clase IV también destacó la regulación de los procesos metabólicos de ROS, que se ha informado que tiene un papel en el LES.21 CYBB, el gen que codifica la cadena beta del citocromo-245, una subunidad del complejo enzimático NADPH oxidasa y el marcador de macrófagos M2 CD163 aumentaron en todas las clases, pero fueron más marcados en la clase IV. Se ha sugerido que CD163 es un biomarcador urinario de actividad en NL.18 La presencia de señalización de IFN tipo I se ha asociado con anomalías mitocondriales, lo que lleva a insuficiencia mitocondrial y aumento de la muerte celular como mecanismo regulador en la respuesta persistente de IFN tipo I.21 Sin embargo, Se ha demostrado en modelos animales que la disfunción metabólica alterada es un cambio reversible en los tejidos afectados por lupus, no impulsado por la exposición al IFN tipo I y la modulación correcta puede restaurarse después de la inmunosupresión en modelos animales.28 Observamos una red de interacción STRING similar en nuestro clase IV versus clase V y nuestro análisis de clase IV versus TBM. De hecho, comparando los dos, el 71,4% (135 de 189) de los genes identificados en relación con TBM también son significativamente mayores cuando se compara la clase IV con la clase V, con vías enriquecidas para la señalización de IFN tipo I, señalización JAK-STAT, Cascada del Complemento, MHC II, unión de integrinas, NF-κB y apoptosis. A partir de esto, podemos concluir que el enriquecimiento inmunológico en la LN de clase IV está significativamente regulado positivamente por nuestro control de la enfermedad (las biopsias de TBM) y por la LN de clase V.
El análisis exploratorio identificó la osteopontina (OPN/SPP1), la fibronectina (FN1) y la galectina-3 (LGALS3) como genes de interés con respecto a la actividad de la enfermedad del lupus.16 FN1 también se ha relacionado con los brotes.18 En nuestro estudio, LGALS3 no se expresó significativamente. Sin embargo, FN1 fue significativa tanto en la clase IV como en la V. La OPN fue significativa sólo en la clase IV, una observación que no se realizó en el estudio original. OPN se propuso como marcador candidato de LN16 agresivo y proliferativo y se ha asociado con hipercelularidad, proliferación celular y formación de media luna en LN murino.29 Un objetivo clave de nuestro estudio fue proporcionarperfiles transcriptómicos de riñón completopara LN de clase III, IV y V con el objetivo de identificar vías moleculares y moléculas inflamatorias que podrían ser el objetivo de la terapia. Si bien no identificamos nuevas vías para atacar la NL, la reciente aprobación de anifrolumab, un anticuerpo monoclonal humano bloqueador de la subunidad 1 del receptor de IFN tipo I, para el tratamiento del lupus brinda la oportunidad de comprender cómo la firma intrarrenal de IFN podría influir en la respuesta. La inhibición del complemento también puede ser una terapia potencial en la NL y el uso de marcadores del complemento renal, como la combinación de inmunotinción del complemento y perfiles transcriptómicos, puede ser un método para seleccionar pacientes para estudios de prueba de concepto.30
Nuestro estudio tiene importantes limitaciones. El análisis transcriptómico se limitó a las 750 transcripciones interrogadas por nuestro panel NanoString. Sin embargo, el panel fue seleccionado por su capacidad para interrogar transcripciones inmunes y relacionadas con la inflamación que son claramente de gran importancia para comprender la patogénesis molecular de la NL. Utilizamos secciones de tejido renal completo en lugar de separar el tejido glomerular y tubulointersticial, por lo que no pudimos distinguir la expresión de diferentes compartimentos renales. El uso de tejido completo tiene la ventaja de ser el enfoque técnicamente más factible a nivel experimental y el más práctico para aplicaciones clínicas posteriores. Este fue un estudio retrospectivo y, por lo tanto, los enfoques de tratamiento fueron heterogéneos. Limitamos nuestras biopsias a lesiones bien definidas de clase III, IV y V sin cicatrices significativas para fortalecer nuestra capacidad de detectar diferencias entre las clases. Se necesitaría más estudio sobre cómo las señales se verían afectadas por lesiones mixtas o lesiones con daño crónico (p. ej., arteriosclerosis, IFTA y glomeruloesclerosis).
En resumen, hemos proporcionado un análisis transcriptómico de la sección completa del riñón de biopsias de LN de clase III, IV y V utilizando un panel de sondas de genes inmunes y de inflamación. Identificamos vías comunes a las tres clases y caracterizamos vías que solo se modularon significativamente en nuestras biopsias de clase IV. A medida que se desarrollen tratamientos más específicos para la LN, es posible utilizar el análisis transcriptómico para informar la selección del tratamiento.
Agradecimientos Nos gustaría agradecer a nuestros pacientes colaboradores por su participación en el consorcio MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). También nos gustaría agradecer a James E. Peters por su ayuda con la codificación, el asesoramiento estadístico y el apoyo. Agradecemos a la University College London Nanostring Facility. Reconocemos el apoyo del Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud con sede en el Imperial College Healthcare National Health Service Trust y el Imperial College de Londres y de la Red de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Investigación en Salud. INB es investigador principal emérito del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) y está financiado por el Centro de Investigación Biomédica NIHR Manchester.
Los colaboradores ACG realizaron los experimentos, analizaron los datos y coescribieron el manuscrito. HRW brindó ayuda con la adquisición de muestras y el fenotipado clínico. HTC aportó su experiencia en patología renal. MB, LL, TDC e INB brindaron ayuda con el fenotipado clínico y la interpretación de los datos. MCP supervisó el proyecto, coescribió el manuscrito y es el garante.
Financiamiento Este trabajo fue financiado por el Consejo de Investigación Médica, subvención MR/M01665X/1, "Maximización del potencial terapéutico del LES mediante la aplicación de enfoques novedosos y sistémicos y la ingeniería (MASTERPLANS)".
Descargo de responsabilidad Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del Servicio Nacional de Salud, el Instituto Nacional de Investigación en Salud o el Departamento de Salud.
Intereses en competencia Ninguno declarado.
Consentimiento del paciente para publicación No aplicable.
Aprobación ética La aprobación ética se obtuvo a través del Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, Proyecto: R16063. Los participantes dieron su consentimiento informado para participar en el estudio antes de participar.
Procedencia y revisión por pares No encargado; Revisado externamente por pares.
Declaración de disponibilidad de datos Los datos están disponibles previa solicitud razonable. Todos los datos relevantes para el estudio se incluyen en el artículo o se cargan como información complementaria. Los datos se proporcionan en el archivo Excel complementario. Los archivos de datos sin procesar están disponibles a pedido.
REFERENCIAS
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Nefritis lúpica: presentaciones clínicas y resultados en el siglo XXI. Reumatología 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Información sobre la epidemiología y el tratamiento de la nefritis lúpica desde la perspectiva del reumatólogo estadounidense. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. Actualización de 2019 de las recomendaciones conjuntas de la Liga Europea contra el Reumatismo y la Asociación Renal Europea-Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (EULAR/ERA-EDTA) para el tratamiento de la nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Patrones cambiantes en la presentación clínico-histológica y el resultado renal durante las últimas cinco décadas en una cohorte de 499 pacientes con nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Revisión de la clasificación de la glomerulonefritis en el lupus eritematoso sistémico. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revisión de la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal para la nefritis lúpica: aclaración de las definiciones e índices de cronicidad y actividad de los Institutos Nacionales de Salud modificados. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Las subclases segmentarias y globales de nefritis lúpica de clase IV tienen resultados renales similares. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Nefritis lúpica proliferativa difusa: identificación de características patológicas específicas que afectan el resultado renal. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Predictores del resultado renal a largo plazo en ensayos de nefritis lúpica: lecciones aprendidas de la cohorte de nefritis eurolupus. Artritis reumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. La falta de respuesta de EULAR/ERA-EDTA al año predice malos resultados renales a largo plazo en pacientes con nefritis lúpica. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Servicio de apoyo de Wecistanche: el mayor exportador de cistanche de China:
Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Compre para obtener más detalles de especificaciones:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
