Memoria inmunológica en el envejecimiento: una perspectiva amplia que abarca la microbiota, el cerebro, el metabolismo y la epigenética

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Resumen

Las memorias inmunológicas adaptativas no específicas innatas y específicas de antígeno son adaptaciones evolutivas vitales que confieren una protección duradera contra una amplia gama de patógenos. La memoria adaptativa se establece mediante la memoria de los linfocitos T y B tras el reconocimiento de un antígeno. Por otro lado, la memoria inmune innata, también llamada inmunidad entrenada, se imprime en células innatas como los macrófagos y las células asesinas naturales a través de la reprogramación epigenética y metabólica. Sin embargo, estos mecanismos de generación y mantenimiento de la memoria se ven comprometidos a medida que los organismos envejecen. Casi todos los tipos de células inmunitarias, tanto las células maduras como sus progenitores, pasan por cambios relacionados con la edad en cuanto a números y funciones. El sistema inmunitario que envejece hace que los ancianos sean muy susceptibles a las infecciones e incapaces de generar una respuesta inmunitaria adecuada tras las vacunas. Además del aumento de la carga infecciosa, las personas mayores también tienen un mayor riesgo de enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, que tienen un componente inmunológico. Esta revisión analiza cómo la función inmunitaria, en particular el establecimiento y mantenimiento de la memoria inmunológica innata y adaptativa, regula y es regulada por la epigenética, los procesos metabólicos, la microbiota intestinal y el sistema nervioso central a lo largo de la vida, centrándose en la vejez. Explicamos en profundidad cómo la epigenética y el metabolismo celular afectan la función de las células inmunitarias y contribuyen o resisten el proceso de envejecimiento.beneficios de la cistancheLa microbiota está íntimamente relacionada con el sistema inmunitario del huésped humano y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la memoria inmunológica durante la homeostasis y el envejecimiento. El cerebro, que no es un órgano inmune aislado a pesar de la opinión anterior, interactúa con las células inmunes periféricas, y el envejecimiento de ambos sistemas influye en la salud de cada uno. Con todo esto en mente, nuestro objetivo fue presentar una visión integral del sistema inmunológico envejecido y sus consecuencias, especialmente en términos de memoria inmunológica. La revisión también detalla los mecanismos de las intervenciones antienvejecimiento prometedoras y destaca algunas, a saber, la restricción calórica, el ejercicio físico, la metformina y el resveratrol, que afectan múltiples facetas del proceso de envejecimiento, incluida la regulación de la memoria inmunitaria innata y adaptativa. Proponemos que entender el envejecimiento como un fenómeno complejo, con el sistema inmunológico en el centro interactuando con todos los demás tejidos y sistemas, permitiría estrategias antienvejecimiento más efectivas.

Palabras claveMemoria inmune.Inmunosenescencia.Envejecimiento.Inmunidad entrenada.Metabolismo.Microbiota

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Introducción

Los seres humanos, como todos los organismos, inevitablemente envejecen y mueren. Incluso si la ciencia finalmente descifrara el código de la inmortalidad, eso no terminaría con la necesidad de comprender los mecanismos del envejecimiento y los esfuerzos para retrasarlo o revertirlo. En todo caso, será aún más crítico mantener la salud de todas las células y órganos a lo largo de una larga vida. Abordar el envejecimiento siempre es un esfuerzo que vale la pena para mejorar la calidad de vida de las poblaciones de mediana edad y ancianas, especialmente porque se espera que la población humana mayor de 60 años alcance los dos mil millones para 2050 [1]. Las enfermedades infecciosas de los ancianos, especialmente en los países de bajos ingresos, representan una carga social y económica importante. El sistema inmunitario sufre numerosos cambios a medida que los humanos envejecen, lo que hace que las personas mayores sean más propensas a las enfermedades [2].Extracto de Cistanche Anti RadiaciónLas desregulaciones relacionadas con la edad en el sistema inmunitario se denominan colectivamente "inmunosenescencia" e incluyen la acumulación de daño tisular, una inflamación sistémica crónica de bajo grado denominada "inflamación", deterioro de la función de las células inmunitarias, respuesta inadecuada a la vacunación y mayor vulnerabilidad. a las infecciones [3].

La importancia de la memoria inmunológica quizás nunca haya sido más evidente que durante la actual pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que afectó de manera desproporcionada a la población de edad avanzada debido a la función alterada de su sistema inmunológico [4]. Gracias al destacado esfuerzo colaborativo de gobiernos y científicos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha autorizado para uso de emergencia 7 vacunas que generan una respuesta inmunitaria eficaz y protección contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) -autoridades reconocidas a partir de junio de 2021, y muchas más están en uso con las autorizaciones de las agencias reguladoras nacionales[5]. Debido a la mayor vulnerabilidad de las personas mayores, son el grupo prioritario en los despliegues de vacunación COVID-19.

Además de las morbilidades causadas por infecciones, los ancianos también presentan una mayor incidencia de enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2 y la obesidad [6], y trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson [7]. Sin embargo, el desarrollo de estas condiciones relacionadas con la edad no está separado de su inmunidad al envejecimiento. Todos los sistemas y órganos intercambian señales con el sistema inmunitario y están influenciados por él. La combinación de todos los conocimientos acumulados de diferentes líneas de investigación es fundamental para elaborar una visión integral del envejecimiento.

En esta revisión que se centra en la memoria inmunológica, primero describimos cómo se desarrolla y mantiene la memoria. A continuación, profundizamos en los mecanismos metabólicos y epigenéticos, sus funciones en la memoria inmunológica, cómo cambian con la edad y las implicaciones para las patologías relacionadas con la edad. Como dos ejemplos de los impactos de gran alcance del envejecimiento del sistema inmunitario, destacamos la interacción de la memoria inmunitaria con la microbiota intestinal y el cerebro. Terminamos la revisión presentando las estrategias preventivas y terapéuticas actuales contra el envejecimiento, acercándonos desde los puntos de vista alternativos de la modulación epigenética, la intervención metabólica, la reconstitución de la microbiota y la neuroprotección.

Memoria inmune adaptativa

Las infecciones han sido una de las principales fuerzas selectivas a lo largo de la evolución, por lo que la memoria inmunológica ha evolucionado para garantizar la supervivencia cuando un organismo se expone a un patógeno que encontró antes [8]. Hasta el descubrimiento de la memoria inmune innata no específica en la última década, la memoria específica de antígeno establecida por los linfocitos T y B ha recibido todo el crédito por la protección a largo plazo contra los patógenos.

Células T: tropas de inmunidad derivadas del timo

La memoria inmunológica frente a infecciones y tumores requiere la intervención de las células T. Las células T pueden reconocer antígenos tanto propios como ajenos a través de sus receptores de células T (TCR) y desarrollar autotolerancia o memoria inmunológica. Los diferentes subconjuntos de células T incluyen células T ingenuas que reconocen nuevos antígenos y células T de memoria que se forman tras la exposición anterior al antígeno y aseguran una inmunidad duradera.

Desarrollo de células T

Las células T se derivan de las células madre hematopoyéticas (HSC) en la médula ósea pero maduran en el timo. La mayoría de las células T maduras residen en los tejidos linfoides, pero están presentes de forma ubicua en todo el cuerpo. Después de que los progenitores linfoides migran de la médula ósea al timo, se produce un reordenamiento del gen TCR y se generan células CD4 más CD8 más doble positivas que expresan ambos co-receptores. Luego, estas células se someten a una selección positiva basada en las interacciones TCR-antígeno y se diferencian en células T auxiliares CD4t positivas o CD8t, que se liberan en la periferia [9].

La mayor parte de nuestro conocimiento sobre el desarrollo de células T se origina en estudios con ratones. Sin embargo, existen diferencias sustanciales entre ratones y humanos. Por ejemplo, aunque el grupo de células T vírgenes periféricas lo proporciona casi exclusivamente el timo en ratones, los humanos lo sustentan principalmente mediante la división celular periférica [10].

Cuando una célula ingenua reconoce un antígeno presentado por las células presentadoras de antígeno (APC), como las células dendríticas (DC) y los macrófagos, proliferan y se convierten en células efectoras que pueden eliminar la fuente del antígeno, probablemente un patógeno. Una pequeña porción de estas células efectoras luego se convierten en células de memoria para establecer una inmunidad a largo plazo que puede durar varias décadas, mientras que el resto muere por apoptosis [11]. Temprano en la vida, antes de la exposición a muchos antígenos, las células T vírgenes constituyen la mayor parte del grupo de células T [12]. Mientras tanto, las células T reguladoras (Treg) son fundamentales para el desarrollo de tolerancia a antígenos inocuos en el medio ambiente [13].

Alrededor del 5 por ciento de todas las células T CD4 plus adultas son Treg que pueden suprimir la respuesta inmune [12]. Las Treg se producen en el timo, pero también pueden derivar de células T vírgenes periféricas al adquirir la expresión Forkhead Box P3 (FOXP3) en respuesta a señales ambientales [13]. Recientemente, se demostró que las células Treg adquieren características de memoria, principalmente contra antígenos propios, para prevenir la inflamación no deseada [14].

Las células T de memoria se dividen en tres subtipos que son memoria central (TCM), memoria efectora (TEM) y memoria de células madre (TSCM). En comparación con los TEM, los TCM tienen más capacidad de proliferación y están más cerca de las células T ingenuas en los perfiles de expresión génica [15]. Los TEM pueden realizar funciones efectoras como la producción de citoquinas. Las TSCM son un tipo de células menos diferenciadas, similares a las células madre, con una alta capacidad de autorrenovación y la capacidad de diferenciarse en células T efectoras, TEM o TCM [16]. Después de la estimulación con TCR, pueden secretar interferón-gamma (IFN-y) e interleucina 2 (IL-2). Los TSCM multipotentes y de larga duración podrían ayudar a proteger el organismo contra infecciones más adelante en la vida, cuando la producción tímica es baja.

Aunque 90-95 por ciento de las células T efectoras mueren después de que se resuelve una infección, una población de células efectoras terminalmente diferenciadas que recuperan el marcador de células T vírgenes CD45RA, denominadas células TEMRA, permanece en circulación. Estas células senescentes tienen defectos en la expresión y proliferación de la telomerasa; sin embargo, son capaces de producir citoquinas y producir citotoxicidad, a diferencia de las células agotadas [17].

En muchos tejidos, como los pulmones, los intestinos y el bazo, los TEM son el tipo de linfocitos T predominante [18,19]. Además, las poblaciones discretas de células T de memoria (TRM) residentes en tejidos se identifican con una expresión mejorada de marcadores de adhesión y receptores homing, menor capacidad proliferativa y mayor capacidad de producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias [20]. Pueden reaccionar rápidamente ante una lesión o infección del tejido y, al mismo tiempo, restringir el daño inflamatorio. Establecer TRM es un enfoque prometedor a considerar en el diseño de vacunas, potenciando y prolongando la protección mediada por vacunas [21-24].

Efectos del envejecimiento en TCells

La dinámica de diferenciación de linaje de las HSC en la médula ósea se altera con la edad. Se inclinan hacia la diferenciación mieloide, lo que conduce a un menor número de células linfoides en los ancianos [25]. Las HSC también acumulan daño en el ADN a lo largo de la vida y se diferencian en leucocitos con una respuesta crónica al daño en el ADN [26].hierba de cistancheEsto desencadena la senescencia celular, que contribuye a la inflamación crónica al inducir un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que afecta a los tipos de células inmunitarias y no inmunitarias vecinas. Otra forma en que el daño del ADN puede contribuir a la inflamación es la activación de las subunidades catalíticas de proteína quinasa dependientes de ADN (DNA-PKcs) que pueden promover la actividad de NFkB y del inflamasoma [27,28].

La involución del timo es uno de los cambios críticos dependientes de la edad en el sistema inmunitario [29]. Es un fenómeno evolutivamente conservado en todos los vertebrados, comenzando antes de la pubertad, donde la masa total, el volumen y el contenido celular del timo se reducen [30]. La actividad tímica no cesa por completo, al menos hasta la sexta década de la vida, pero la timopoyesis disminuye notablemente con la edad [31,32]. Las células epiteliales del timo pierden gradualmente la capacidad de producir IL-7, que es crucial para apoyar la timopoyesis[33,34]. La producción tímica baja en los ancianos se asocia con una mayor vulnerabilidad a las infecciones [35]. En un adulto joven, el timo proporciona alrededor del 16 por ciento del grupo de células T vírgenes, el resto del cual se deriva de la proliferación periférica [36]. En los ancianos, este número cae por debajo del 1 por ciento, lo que hace que dependan completamente de la proliferación de células T ingenuas existentes.

Cistanche puede antienvejecimiento

La disminución en el número de células T vírgenes y la acumulación de células diferenciadas terminalmente son dos de las características del envejecimiento de las células T [36]. Los grupos de células vírgenes CD4+ y CD8+, aunque más marcadamente para las células T CD8+, se contraen en los ancianos. El mantenimiento de las células T vírgenes a través de la proliferación periférica es más exitoso para las células T CD4+, pero las células T CD8+ se pierden en gran medida. Curiosamente, si bien este es principalmente el caso en citomegalovirus (CMV) más individuos en mujeres, se observa en hombres independientemente del estado de CMV [37]. Además, los individuos con CMV plus de ambos sexos tienen una mayor proporción de células T senescentes de diferenciación tardía que los individuos con CMV.

La infección crónica por CMV afecta a la mayoría de los adultos, con una tasa de seroprevalencia global del 83 % [38]. Aunque por lo general no causa síntomas activos y pasa desapercibido, la presencia de CMV da forma significativa a los compartimentos de las células T y acelera la inmunosenescencia. La acumulación de tipos de células T diferenciadas terminalmente, como TEM y TEMRA, ocurre más rápido en individuos con CMV plus a lo largo de su vida [39]. La expansión de las células CD8 más TEMRA está relacionada con la producción deficiente de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe en los ancianos [40].crecimiento del pene cistancheLa infección latente por CMV también se asocia con una respuesta inadecuada de las células T CD4 plus contra los antígenos de la influenza [41]. Además, la positividad para CMV se asocia con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas [42]. Cabe destacar que los adultos jóvenes con CMV mostraron mayores respuestas de anticuerpos a la vacunación contra la influenza, en comparación con los individuos jóvenes con CMV [43]. En las primeras etapas de la infección, el CMV podría potenciar las respuestas inmunitarias antes de que la acumulación de células senescentes inducidas por CMV pase un cierto umbral y provoca deficiencias funcionales.

No solo el número, sino también la diversidad de receptores de células T vírgenes se ven comprometidas en organismos envejecidos. Las células T vírgenes de un adulto joven portan alrededor de 100 millones de secuencias TCR diferentes; sin embargo, esta diversidad de repertorio se reduce hasta diez veces en los ancianos [44]. Además, las células T de memoria experimentan un estrechamiento de los repertorios de TCR [45], y la capacidad proliferativa de las células T senescentes después de la participación de TCR es defectuosa [46]. Las células CD8 plus activadas de personas mayores también producen niveles más bajos de citotoxinas como la granzima B y la perforina [47]. Por otro lado, los linfocitos T CD4 más vírgenes de los ancianos parecen mantener su diferenciación y la subsiguiente capacidad de producción de citoquinas [48].

Por último, la diferenciación de células no Treg en Tregs y la proliferación de Tregs existentes pueden mantener las reservas de Tregs a lo largo de la vida, a pesar de la reducción de la producción tímica con el envejecimiento. Sin embargo, el equilibrio entre los subconjuntos de células T se altera: como en otros tipos de células T, el subconjunto ingenuo disminuye con la edad mientras que las Treg de memoria aumentan [49].

Células B: luchadoras nacidas de la médula ósea

Las células B son una parte vital de la memoria inmune adaptativa. Tienen varias funciones inmunológicas, incluida la producción de anticuerpos y citocinas, la presentación de antígenos y la regulación de las respuestas de las células T [50]. La mayoría de las vacunas se dirigen principalmente y se basan en la activación de las células B al inducir la proliferación de células B de memoria y plasma de larga duración[51]. Sin embargo, el envejecimiento afecta drásticamente la capacidad funcional de los subconjuntos de células B existentes, lo que es evidente por la susceptibilidad a las enfermedades y las respuestas deficientes a las vacunas [52].

Desarrollo de células B

Las células B surgen continuamente de las células madre hematopoyéticas (HSC) y se desarrollan en la médula ósea (BM) [53]. Las HSC generan progenitores multipotentes que eventualmente divergen en progenitores linfoides comunes (CLP). Ciertas señales ambientales, factores de transcripción (TF), citocinas y quimiocinas hacen que las CLP se diferencien en el linaje de células B. Después de la diferenciación, las células se reorganizan en las regiones variables de los genes de inmunoglobulina (Ig) y comienzan a expresar receptores de células B (BCR) y receptores de IL-7 (IL-7R)[54]. Cada célula B tiene un BCR único con una especificidad diferente a los antígenos.

Las células B que terminan su proceso de desarrollo en la médula ósea se denominan células B de transición (TR). Producen el 4 por ciento de todos los linfocitos B en individuos sanos [55] y se encuentran en varios lugares, incluida la médula ósea, la sangre periférica y los tejidos linfoides secundarios. Las células B de transición se convierten en células de la zona marginal (MZ) o células foliculares maduras (FO) en parte en función de la fuerza de su señalización BCR. Las células con una señalización más robusta tienden a convertirse en tipos foliculares, mientras que una señalización más débil las lleva a convertirse en células MZ [56]. Las células FO B tienen un amplio repertorio de inmunoglobulinas y están ubicadas en los folículos cerca de las zonas de células T [57]. Por lo tanto, son adecuados para recibir ayuda de células T y convertirse en células plasmáticas de vida corta. Por otro lado, las células MZB pueden activarse más fácilmente que las células FO B, lo que les permite producir rápidamente inmunoglobulina M (IgM) o inducir el cambio de clase sin la ayuda de las células T [58].

El tercer subconjunto de células B vírgenes son las células B-1, que se consideran parte del sistema inmunitario innato [59,60].beneficios de la salsa cistancheAdemás de los otros subconjuntos de células B desarrollados en la médula ósea, las células B-1 B se originan a partir de un progenitor distinto en la médula ósea fetal [61]. Se encuentran principalmente en las cavidades peritoneal y pleural; sin embargo, también se pueden localizar números bajos en órganos linfoides secundarios. Durante una infección, actúan produciendo anticuerpos inespecíficos que son cruciales para la defensa temprana [62, 63].

La edad avanzada altera todo el curso del desarrollo de las células B, la abundancia de distintos subconjuntos de células B y su función. Además, un subconjunto de células B que emerge con el aumento de la edad influye en las respuestas inmunitarias en los ancianos.

Efectos del envejecimiento en el desarrollo de células B

El desarrollo de las células B y la influencia de la vejez en este proceso se estudian ampliamente en ratones. En primer lugar, la capacidad de diferenciación de las HSC a largo plazo (LT-HSC) se reduce con la edad avanzada [64]. Los genes que impulsan la diferenciación y la función de las células linfoides están regulados a la baja en las LT-HSC, mientras que los genes que median el desarrollo de las células mieloides están regulados al alza. Los números y porcentajes de progenitores de linaje de células B tempranas disminuyen a medida que envejecen los ratones C57BL/6 [65]. Además, estas poblaciones exhiben una capacidad de respuesta I-7 disminuida, lo que indica una linfopoyesis B alterada.

Después de la diferenciación de los progenitores, el desarrollo de las células B en la médula ósea también se ve influido por el envejecimiento. En diferentes grupos de ratones viejos, se observó una disminución severa con más del 80 por ciento de pérdida de células pre-B y 50 por ciento de pérdida de células pro-B, o una disminución moderada con 20-80 por ciento de pérdida de células pre-B [66]. Los TF que regulan el desarrollo de las células B se alteran con la edad, lo que influye en la abundancia de células B en desarrollo [66-68]. Entre ellos, el gen E2A codifica para dos proteínas, E47 y E12. Se demostró que la transcripción y la capacidad de unión al ADN de E47 disminuyen en ratones de edad avanzada [66]. Dado que E47 es un TF vital en el desarrollo de células B durante la etapa de células pro a pre-B [69], el menor número de células pre y pro-B en ratones viejos podría explicarse en parte por la disminución de la función y expresión de E47. PAX5 es otro TF que regula el desarrollo temprano de células B que es más bajo en los ancianos [70]. Por último, la expresión y la diversidad de BCR se alteran con el envejecimiento [71, 72], aunque un estudio sugirió que los cambios no eran evidentes hasta los 70 años de edad [73].

La aparición de células B asociadas con la edad

En 2011, se describió un nuevo subconjunto de células B en ratones de edad avanzada [74,75]. Esta población de células B maduras se denomina células B asociadas a la edad (ABC) ya que se acumula progresivamente con el aumento de la edad. Los orígenes de ABC no se conocen exactamente; sin embargo, se cree que las células FO, MZ y B-1 diferenciadas contribuyen al conjunto heterogéneo de ABC[76]. Aunque los estudios definen ABC utilizando diferentes marcadores, coinciden en que ABC son células B maduras con características de memoria. A diferencia de los otros subtipos de células B, las ABC expresan el factor de transcripción T-bet y una combinación única de marcadores de superficie [77]. Por lo tanto, sus requisitos de activación, funciones y condiciones de supervivencia son notablemente diferentes. El compromiso de BCR induce la proliferación de células B FO y MZ, mientras que la señalización del receptor tipo Toll 9 (TLR9) o TLR7 con o sin unión de BCR impulsa la proliferación en ABC [76]. Los estudios in vitro mostraron que la estimulación de TLR conduce a la producción de IL-10e IFNy a partir de ABC, y un estudio in vivo informó que también producen factor de necrosis tumoral alfa (TNF) [78].

Los ABC participan en respuestas inmunitarias tanto protectoras como autorreactivas, aunque su papel protector parece escaso. Además, están relacionados con enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide [75, 79,80], lo que hace que los ABC sean una posible razón subyacente del aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes en los ancianos.

Los ABC contribuyen a las disfunciones inmunitarias observadas durante el proceso de envejecimiento. Por ejemplo, el TNF producido por las ABC tiene efectos directos e indirectos sobre el número de células pro-B: las ABC inducen directamente la apoptosis de las células pro-B y conducen a su pérdida al alterar el microambiente de la médula ósea [78]. Además, el aumento de la abundancia de ABC se correlacionó significativamente con la pérdida de precursores de células B en la médula ósea de ratones de edad avanzada.

Las ABC expresan un complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-II), CD80 y CD86 considerablemente alto en comparación con las células FO B; por lo tanto, son mejores inductores de la activación de células T y de la presentación de antígenos [81]. Sin embargo, el mismo estudio asoció estas propiedades de ABC con enfermedades autoinmunes en una cepa de ratones con tendencia autoinmune. Además, teniendo en cuenta que hacen que el entorno de la médula ósea sea más inflamatorio a través de la producción de TNF y producen IL-6 e IFNy de forma robusta tras la participación de TLR7 y TLR9 [74, 78], es plausible proponer que los ABC contribuyen a la inflamación. Por último, un estudio informó que la respuesta humoral depende más de la señalización de TLR y menos de la ayuda de las células T CD4 más debido a la disminución de las células FO B y al aumento de ABC en ratones de edad avanzada [82]. Esto eventualmente resultó en una producción deficiente de IgG y células plasmáticas de larga vida.

Abundancia y funciones de las células B en los ancianos

Varios estudios informaron una disminución de los subconjuntos de células B maduras en humanos con el envejecimiento, aunque el alcance de estos cambios varía según los subconjuntos, los enfoques experimentales y las cohortes de personas [53,83,84]. Por ejemplo, Muggen et al. informaron que el número y la abundancia relativa de varios subconjuntos de células B, incluidas las células B de transición, las células de memoria y los plasmablastos, se redujeron con el envejecimiento, particularmente en personas mayores de 70 años [73]. Los porcentajes de células B de memoria y plasma en la circulación y la médula ósea disminuyen, mientras que las células B vírgenes e inmaduras permanecen relativamente estables en las personas mayores [85]. La abundancia de células B-1, junto con su capacidad para producir IgM, disminuye con la edad [63]. Un estudio encontró células B de memoria conmutadas significativamente bajas, pero células B de memoria ingenuas y doble negativas altas en personas mayores de 65 años en comparación con adultos más jóvenes [86]. Los autores concluyeron que las células B de memoria doble negativas o llamadas agotadas tardíamente expresan marcadores de senescencia y están asociadas con respuestas inmunitarias deficientes contra la vacuna contra la influenza. Es de destacar que las células B de memoria conmutada desempeñan un papel en la producción de anticuerpos tras la reinfección, generando una respuesta rápida en comparación con las células B ingenuas [84]; por lo tanto, una menor abundancia de células B de memoria conmutada es otra evidencia de una respuesta inmunitaria humoral alterada en los ancianos.

No solo el número sino también las funciones de las células B disminuyen con el envejecimiento. Las respuestas de anticuerpos deficientes en los ancianos después de la vacunación contra la influenza se deben a la baja capacidad de unión y neutralización de los anticuerpos, la disminución de la recombinación de cambio de clase, las hipermutaciones de las regiones variables de los anticuerpos y una mayor abundancia de células B inflamatorias [87,88]. Además, la producción de anticuerpos específicos de antígeno disminuye con la edad, mientras que los anticuerpos autorreactivos se vuelven más abundantes, lo que hace que las personas mayores sean más susceptibles a desarrollar enfermedades autoinmunes [89]. Todos estos defectos en la respuesta inmunitaria humoral conducen a una mayor susceptibilidad a las enfermedades y a una reducción de la eficacia de las vacunas [90].

Inmunidad entrenada: una memoria inmune innata de facto

Aunque la memoria inmunitaria se ha atribuido únicamente al sistema inmunitario adaptativo durante mucho tiempo, cada vez hay más pruebas que muestran de forma consistente la existencia de características similares a la memoria en las células inmunitarias innatas [91-94]. Ciertas infecciones, vacunas o moléculas pueden reprogramar tipos de células inmunitarias innatas para mostrar una mayor capacidad de respuesta frente a una agresión secundaria. Este fenómeno se denomina inmunidad entrenada y está mediado por extensos cambios epigenéticos y metabólicos.

En los últimos años, las células inmunitarias innatas, incluidos los monocitos [95], las células asesinas naturales (NK) [96], las células linfoides innatas (ILC) [97], las DC [98] y los neutrófilos [99], han sido se informó que exhibió una respuesta inmunitaria entrenada. Dado que las células inmunitarias innatas solo pueden reconocer patrones microbianos a través de sus receptores de reconocimiento de patrones (PRR), su respuesta similar a la memoria no es específica de los patógenos, pero puede funcionar contra una amplia gama de antígenos. Hasta ahora, las vacunas, como la vacuna contra la tuberculosis Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], el sarampión [101] y la vacuna oral contra la poliomielitis [102]; microbios/patrones microbianos, por ejemplo, -glucano [91], Candida albicans; lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL)[103]; y se ha informado que metabolitos como el fumarato [104] inducen una protección heteróloga a través de la inmunidad entrenada.

Los estudios epidemiológicos que informaron una disminución de la mortalidad por todas las causas después de ciertas vacunas sugirieron la existencia de una memoria inmune innata [105]. La existencia de inmunidad entrenada se describió por primera vez en monocitos con un modelo in vitro e in vivo en ratones, donde C. albicans y -glucan indujeron producciones mejoradas de citoquinas después de la segunda estimulación microbiana [91]. Paralelamente, se informó que la vacunación con BCG induce una mayor producción de TNF e IL-1 contra patógenos no relacionados, incluso 3 meses después de la vacunación [100]. Investigaciones posteriores demostraron que la inmunidad entrenada podría persistir hasta 1 año y posiblemente incluso más [106]. Teniendo en cuenta que los monocitos tienen una vida media de alrededor de 1-2 días en la circulación [107], la programación de las células progenitoras podría estar involucrada en el mantenimiento del fenotipo similar a la memoria. De hecho, la administración de -glucano conduce a la expansión de progenitores de linaje mieloide en la médula ósea de ratones [108]. El aumento de la mielopoyesis se asocia con la señalización aumentada de IL-1 y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), además de alteraciones en el metabolismo de la glucosa y el colesterol. Otro estudio en ratones demostró un aumento de la mielopoyesis después de la vacunación con BCG, que se asocia con una mayor protección contra la infección por M.tuberculosis [109]. Estos hallazgos se alinean con un estudio reciente en humanos, que muestra que la vacunación con BCG conduce a la regulación positiva de los genes de linaje de granulocitos y mieloides en las HSC [110].

Inmunidad entrenada en los ancianos

La inflamación crónica de bajo grado que ocurre en los ancianos se asocia con respuestas inmunitarias innatas y adaptativas deficientes [111]. Koken et al. informaron recientemente que la vacunación con BCG reduce la inflamación sistémica, y una menor abundancia de proteínas inflamatorias circulantes al inicio del estudio se correlaciona con una respuesta inmunitaria entrenada 3 meses después de la vacunación en hombres [12]. Por lo tanto, la vacuna BCG podría aliviar la inflamación al tiempo que proporciona una protección no específica a través de la inducción de inmunidad entrenada en los ancianos. Por otro lado, dado que la capacidad de diferenciación celular de las HSC en la médula ósea cambia y se inclina hacia la mielopoyesis con el envejecimiento, la inducción de inmunidad entrenada podría conducir a resultados desfavorables al expandir aún más la producción de células mieloides en las personas mayores.

Sin embargo, un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo demostró que la inmunidad entrenada podría inducirse de forma segura en los ancianos mediante la vacunación con BCG, lo que es evidente por el aumento de la producción de citocinas en comparación con los participantes que recibieron un placebo [113]. Sorprendentemente, el ensayo mostró que BCG prolonga el tiempo hasta la infección y reduce el riesgo de todas las infecciones nuevas e infecciones respiratorias en un 45 por ciento y un 79 por ciento en comparación con el grupo de placebo, respectivamente. De acuerdo con esto, otros ensayos informaron una disminución de las infecciones agudas del tracto respiratorio superior y la neumonía en personas mayores vacunadas con BCG [114,115]. Sin embargo, se necesita más investigación para explorar la fuerza y ​​la longevidad de las respuestas inmunitarias entrenadas en personas mayores en comparación con los adultos. La capacidad de BCG para conferir protección contra infecciones heterólogas ha llamado mucho la atención durante la pandemia de COVID-19, que afecta de manera desproporcionada a las personas mayores. BCG se está probando en más de 20 ensayos controlados aleatorios para investigar si tiene un efecto protector contra la infección por SARS-CoV-2[116]. De manera prometedora, un estudio recientemente publicado en Grecia informó una reducción del riesgo de COVID del 68 %-196meses después de la vacunación con BCG[117]. Otro estudio reveló que incluso un historial temprano de vacunación con BCG se asocia con una menor incidencia y síntomas de COVID-19 entre los trabajadores de la salud [118]. Por lo tanto, la inducción de inmunidad entrenada mediante la vacunación con BCG puede utilizarse como medida preventiva contra el COVID-19, especialmente en el grupo vulnerable de ancianos.

El envejecimiento como una enfermedad multisistémica

El envejecimiento no deja ninguna parte del cuerpo ilesa. Además del daño específico del tejido que ocurre con la edad avanzada, el sistema inmunitario que envejece afecta a muchos otros sistemas y procesos. Incluso los órganos que alguna vez se pensó que carecían de células inmunitarias, como el cerebro, ahora se sabe que albergan células inmunitarias residentes en los tejidos e interactúan ampliamente con el sistema inmunitario periférico. Las últimas décadas también han sido testigos de un auge en la investigación sobre la microbiota, la colección de hasta 100 billones de microorganismos que residen en los cuerpos humanos, principalmente en el intestino [119]. La microbiota tiene interacciones cercanas con el sistema inmunitario del huésped y también es propensa a alteraciones relacionadas con la edad.

En los capítulos siguientes, analizamos la interacción de la microbiota y el cerebro con el sistema inmunitario que envejece, centrándonos principalmente en la memoria inmunitaria. Nos acercamos especialmente a este cuerpo de investigación desde una perspectiva metabólica, describiendo varios programas metabólicos celulares y su impacto en la memoria inmune en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Además, señalamos el papel de la regulación epigenética que subyace en todos los temas discutidos. Al proporcionar una vista tan completa, visualizada en la Fig. 1, nuestro objetivo es fortalecer la noción del envejecimiento como un problema multisistémico y, en consecuencia, informar los esfuerzos para contrarrestarlo.

Este artículo es Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x