Inmunidad en la aterosclerosis: centrándose en las células T y B, parte 1

Abstracto:

La aterosclerosis es la principal causa del desarrollo de enfermedades cardiovasculares, que, a su vez, es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Desde el punto de vista de la patogénesis, la aterosclerosis es una enfermedad extremadamente compleja. Una gran variedad de procesos, como la violación de la mitofagia, el estrés oxidativo, el daño al endotelio y otros, están involucrados en la aterogénesis; sin embargo, se considera que los principales componentes de la aterogénesis son la inflamación y las alteraciones del metabolismo de los lípidos.

En esta revisión, queremos centrarnos en la inflamación y, más específicamente, en los elementos celulares de la inmunidad adaptativa, las células T y B. Se sabe que varias células T están ampliamente representadas directamente en las placas ateroscleróticas, mientras que las células B se pueden encontrar, por ejemplo, en la capa adventicia. Por supuesto, estas células tan extendidas y bien estudiadas han llamado la atención como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis. Se han desarrollado y probado varios enfoques para determinar su eficacia.

La relación entre la placa aterosclerótica y la inmunidad se manifiesta principalmente en los siguientes dos aspectos:

1. Efecto de la respuesta inmune en la formación de placa: La formación de placa aterosclerótica es un proceso biológico complejo en el que la respuesta inmune juega un papel importante. Cuando el endotelio vascular está dañado, las células inmunitarias (como monocitos y macrófagos) en la sangre periférica se acumularán en el área dañada y mediarán en la respuesta inflamatoria y la formación de placas a través de la fagocitosis y la secreción de citocinas. El nivel de inmunidad del sistema inmunitario del cuerpo está estrechamente relacionado con el estado funcional de las células inmunitarias. Las personas con baja inmunidad son propensas a reacciones inflamatorias y formación de placa, mientras que las personas con inmunidad fuerte son menos propensas a esta situación.

2. El impacto de la respuesta inmune después de la ruptura de la placa: Cuando la placa se rompe, las sustancias internas se liberarán, desencadenando la respuesta inmune del cuerpo, causando inflamación y formación de trombos. Las personas con una inmunidad más fuerte tienen una mejor inmunidad celular e inmunidad humoral, pueden eliminar los factores inflamatorios liberados y los trombos más rápido y reducir la aparición de reestenosis vascular y eventos cardiovasculares.

Por lo tanto, mantener una buena inmunidad puede prevenir y tratar la placa aterosclerótica y las enfermedades cardiovasculares relacionadas. Buenos hábitos de vida, como una dieta razonable, ejercicio moderado, no fumar, reducir el estrés, etc., pueden mejorar la inmunidad. Además, según el estado inmunitario del individuo, los médicos también pueden prescribir los correspondientes fármacos inmunomoduladores para reducir la inflamación y la formación de placas. Por lo tanto, en nuestra vida diaria, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo Estimular y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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Palabras clave:

aterosclerosis; ECV; inmunidad; células T; células B.

1. Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa de muerte más extendida. En 2013, 7,3 millones de personas murieron a causa de ECV, lo que, según las estadísticas mundiales, representa el 31,5 % del total de muertes [1]. Para mantener la salud del sistema cardiovascular, se recomienda dejar de fumar, aumentar la actividad física, controlar la masa corporal mediante la adopción de una dieta saludable, controlar la presión arterial y conservar niveles normales de lípidos y glucemia en sangre [2].

Así, lo más importante es la dieta, que puede proporcionar un buen estado de salud cardiovascular. Este tipo de dieta está relacionada con un aporte energético equilibrado. Esto implica el consumo de productos de alimentos integrales, legumbres, mariscos, pescados y una mayor cantidad de verduras y frutas; también implica un menor consumo de alimentos procesados, carnes rojas, alimentos y bebidas azucarados y cereales refinados [3].

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que ataca las paredes arteriales debido a una respuesta inflamatoria alterada. El desarrollo de la aterosclerosis a menudo es causado por alteraciones del metabolismo de los lípidos [4]. Las lipoproteínas ricas en colesterol con apolipoproteína B son receptivas a la absorción y se fusionan en la matriz subendotelial de las arterias. Debido a la oxidación, la escisión enzimática y no enzimática, así como la agregación, las lipoproteínas contenidas en esta matriz crean partículas proinflamatorias y activan el endotelio suprayacente.

Luego, las células derivadas de monocitos internalizan el subendotelio y desencadenan la respuesta inmune. Estas células se convierten en fagocitos mononucleares, que absorben células normales y lipoproteínas alteradas, y luego se convierten en células espumosas de colesterol. Al permanecer en la placa, las células espumosas de colesterol absorben lípidos y estimulan la progresión de la enfermedad, desarrollando una respuesta inflamatoria crónica [5].

Las células espumosas se consideran un sello distintivo de la aterosclerosis. En la misma etapa, cuando se forman, se inducen una serie de cascadas inflamatorias complejas. Esto estimula el desarrollo de lesiones ateroscleróticas y conduce a la ruptura de la placa y eventos cardiovasculares relacionados.

Los macrófagos y los monocitos forman parte del sistema inmunitario innato, que desempeña un papel fundamental en la preservación de la homeostasis inmunitaria al eliminar los agentes infecciosos y estimular la reparación del daño tisular. En la aterosclerosis, estas células participan en el proceso inflamatorio crónico, que típicamente ocurre dentro de la pared arterial [6].

La inmunidad adaptativa es una respuesta inmune de por vida muy exacta. Es esencial para distinguir los antígenos extraños de los propios. Los principales elementos celulares de la inmunidad adaptativa son las células T y B, que reconocen antígenos a través de un receptor de células T (TCR) y un receptor de células B (BCR) específicos.

El conjunto de marcadores de membrana e intracelulares subyace en la clasificación de las células T. Expresan el o δ TCR, CD3 y uno de los correceptores CD4 o CD8. El complejo TCR-CD3 reconoce antígenos presentados en el contexto de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o antígeno leucocitario humano (HLA) en humanos) por una célula presentadora de antígeno.

Las células B se clasifican por la expresión del marcador de linaje celular CD19, una variedad de proteínas de superficie e intracelulares, sus distintos receptores de células B y su producción de anticuerpos. Las células B también pueden producir citocinas y actuar como células presentadoras de antígenos. Las células presentadoras de antígenos pueden presentar antígenos a células T CD4+ y CD8+ vírgenes afines.

Entre tales antígenos, hay antígenos propios y no propios, por ejemplo, HSP60 (proteína de choque térmico 60) y partículas de LDL modificadas. Una vez activados, los linfocitos T CD8+ proliferan y se diferencian en linfocitos T CD8+ citotóxicos (CTL), y los linfocitos T CD4+ proliferan y se diferencian en linfocitos T auxiliares (Th) efectores especializados. Los linfocitos T CD4 plus vírgenes tienen el potencial de diferenciarse en varios subconjuntos de células, como los linfocitos T efectores (T helper 1 (Th1), Th2 y Th17) y los linfocitos T reguladores (Treg). El tipo de antígeno, la intensidad de la señal del receptor de células T y el entorno local de citocinas definen los subconjuntos Th en los que las células T pueden diferenciarse. Estos factores median la polarización Th en las lesiones ateroscleróticas [7]. La implicación de las células inmunitarias en la aterogénesis se resume brevemente en la Figura 1.

Figura 1. Las quimiocinas liberadas por las células endoteliales activadas atraen varios tipos de células T al sitio de la lesión aterosclerótica. El IFN (interferón-gamma) es producido por las células Th1 y tiene características proaterogénicas. Inhibe la proliferación de células musculares lisas, disminuye la producción de colágeno y activa los macrófagos. La IL-4 (interleucina-4) es producida por las células Th2 y tiene efectos ateroprotectores mediados por la capacidad de inhibir las células Th1. La granzima B y la perforina, que son liberadas por las células T CD4 más CD28 nulas, pueden dañar las células de la pared vascular. Las células T CD8 plus producen IFN proaterogénico o provocan un efecto ateroprotector mediante la disminución del contenido de macrófagos en la placa. Las células Treg liberan TGF- (factor de crecimiento transformante), lo que contribuye a la inhibición de la respuesta Th1 y Th17, además de mejorar la proliferación de células del músculo liso. Las células NK-T están potencialmente involucradas en la desestabilización de las placas ateroscleróticas. Aún no se han establecido funciones exactas para las células T Th17 y δ, que están presentes en la placa.

2. Células T

Los estudios realizados en la década de 1980 dieron lugar a la suposición de que la inmunidad adaptativa desempeña un papel importante en la aterosclerosis humana. Estos estudios demostraron una amplia expresión de la molécula MHC-II vinculada con el antígeno leucocitario humano D (HLA-DR) en el ateroma humano, junto con una multiplicidad de células T CD3 plus [8]. La mayoría de las células T que se encuentran en las placas ateroscleróticas humanas muestran un fenotipo de memoria efectora. La mayoría de ellos muestran un token de activación y aproximadamente 2/3 son células auxiliares CD4 más T (Th) que llevan el receptor de células T (TCR) [9].

Las placas ateroscleróticas humanas también contienen una multitud de células T citotóxicas CD8 plus. Entre otras, las primeras células que se acumulan en el ateroma son las células T, que están fortificadas con placas inestables. Dado que las placas ateroscleróticas tienden a romperse, esto podría provocar la coagulación de la sangre, el bloqueo de los vasos sanguíneos y eventos cardiovasculares agudos [10]. Usando TCR monoclonal, como HLA-DR plus y células T CD28null, se encontró que las lesiones ateroscleróticas en pacientes que padecen síndrome coronario agudo (SCA), no solo están sujetas a la infiltración de macrófagos, sino que también están infiltradas por células T oligoclonales. , que muestra una respuesta inmunitaria constante impulsada por antígenos y subconjuntos específicos de células T activadas [11].

Ya se ha señalado que la identificación de los antígenos correspondientes que son reconocidos por estas células sigue siendo la principal pregunta sin respuesta. Si bien el entorno inflamatorio de la placa puede reclutar una población de células policlonales heterogéneas normales, la mayoría de las células T que se aíslan y se clonan a partir de placas humanas reaccionan a la lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) u otros antígenos (es decir, determinante antigénico de la bacteria). pared, de manera restringida por HLA-DR) [12]. En el 78 por ciento de los pacientes con infarto agudo de miocardio, se encontró ADN de estreptococos viridianos orales en sus coágulos de sangre. Esto indica que en el síndrome coronario agudo, la activación de las vías inflamatorias no se limita al daño de los vasos coronarios y también puede estar contenida en un trombo [13].

Se puede detectar sistemáticamente un número bastante grande de antígenos. Por lo tanto, las reacciones de células T efectoras, en la mayoría de los casos, aparecen en órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el bazo. En general, se supone que las células T activadas circulan en las lesiones ateroscleróticas, donde se asientan los supuestos antígenos. Esta hipótesis se confirma por la identificación de un número elevado de receptores de quimiocinas que participan en la movilización de las placas de células T. Un ejemplo de ello es la presencia de CCR5 y CXCR3 en la superficie de las células T CD4 plus en pacientes con EAC [14]. Es de destacar que la supresión de los receptores de quimiocinas (CCR5 y CXCR3) que participan en el reclutamiento de células T, que circulan en la placa humana, debilita el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en modelos animales [15]. Por lo tanto, las respuestas de células T aterogénicas posiblemente se caractericen como sistémicas. Este es un argumento para estudiar las células T tanto dentro de la placa como sistémicamente, analizando el perfil de las células T en sangre periférica [11].

2.1. Células T dentro de la placa

Las placas ateroscleróticas almacenan muchas células T CD4 plus. En reacción a la estimulación integral con antígeno, coestimuladores y citoquinas peculiares, las células T separan distintos efectores o subconjuntos Th que se diferencian por las citoquinas que secretan [16]. Los principales subconjuntos característicos de Th son (1) Th1, que secreta interferón (IFN)-; (2) Th2, que secreta IL-4, IL-5 e IL-13; y (3) Th17, que secreta IL-17 e IL-22. La exposición crónica o secundaria al antígeno que se presenta durante la aterosclerosis generalmente ocurre en un subconjunto predominante de Treg. Argumentos significativos apuntan a la importancia de Th1 e IFN- en el desarrollo de la aterosclerosis y la inflamación [17].

En las lesiones ateroscleróticas humanas, los mayores signos de actividad los muestran Th1, que es el subtipo más común de células T [18]. Por ejemplo, secretan IFN-, TNF- e IL-2 [19]. También es importante señalar que estas células secretan IFN- cuando son estimuladas por LDL y LDL oxidadas. Se ha detectado que el IFN- genera la progresión y potencia la resistencia de la lesión aterosclerótica de diversas formas, lo que implica cambios en la función endotelial, reclutamiento de células inflamatorias en la lesión e intervención en la exportación de colesterol desde las células de la lesión [20]. Una de las citoquinas clave del subconjunto Th2, IL-4, suprime significativamente la diferenciación Th1 y sigue la secreción de IFN-, lo que indica un papel protector potencial contra la aterosclerosis. Sin embargo, actualmente falta evidencia patológica definitiva en humanos [21]

Se ha demostrado una interacción entre las variantes cercanas al locus del gen IL-5 y la enfermedad arterial coronaria [22]. Esto nos permite adivinar el papel del subconjunto Th2 en la modulación del desarrollo y la promoción de CAD. Se ha propuesto un posible efecto neuroprotector para la IL-5, debido a su correlación negativa con la densidad de la íntima media carotídea (IMT), un marcador de aterosclerosis subclínica [23]. Se cree que los subconjuntos de Th17 están relacionados con la aterosclerosis [24]. Sin embargo, su papel no está confirmado. Los estudios también han demostrado que el desarrollo de IL-17A causado por las células T dañadas está relacionado con la inflamación y la desestabilización de la placa [25]. En los seres humanos, un subconjunto de células T CD28null CD4 plus se agranda en un contexto de enfermedad inflamatoria, infección por citomegalovirus y vejez. Al producir citocinas antiinflamatorias, que incluyen IFN-, estas células muestran citotoxicidad [26].

En placas coronarias inestables se encontraron células T CD4 nulas CD28 expandidas clonalmente, que pueden causar y aumentar la inflamación. La mayoría de estas células identifican de manera única HSP60 y expresan miembros de la familia de receptores TNF. Tal ejemplo es OX40 (CD 131), que puede actuar como un receptor coestimulante alternativo [28]. Además, se muestra que las células son células T reguladoras que son estables en el contexto de la supresión in vitro [29]. También incluyen varios subconjuntos de células T CD4 plus que pueden suprimir la inmunidad y son esenciales en la autotolerancia y el patrocinio, a pesar de la autoinmunidad.

Alrededor del 1 al 5 por ciento de todas las células T en las lesiones ateroscleróticas son Treg, que es menos del 25 por ciento de su presencia en otros tejidos crónicamente inflamados [30]. Los resultados de algunos estudios han mostrado una disminución en la cantidad de Tregs en placas inestables [31], lo que implica un papel ateroprotector que utiliza su función antiinflamatoria como regulador inmunológico. Otros estudios ofrecen un punto de vista diferente, indicando elevación del contenido de Treg en las lesiones [32]. Esto puede deberse tanto a un ajuste del estado funcional de las Treg como a su elevación compensatoria para equilibrar el nivel de actividad de las células T en la placa.

Según el informe reciente de Klingenberg y sus colegas, se encontró una elevación de la cantidad de Treg en el aspirado de coágulo de la arteria coronaria en 16 pacientes con SCA, en contraste con la circulación de Treg en los mismos pacientes o grupos de control sanos [33]. Sorprendentemente, las células T demostraron una expresión limitada de TCN; por lo tanto, estos datos prueban el atrapamiento antigénico diferencial de Tregs en el trombo como resultado del SCA [34].

Como regla general, en las placas ateroscleróticas humanas, las células T citotóxicas CD8 plus no son tan comunes como las CD4 plus. Sin embargo, en lesiones graves, pueden comprender no más del 50 por ciento de las células, lo que indica un posible papel en la inflamación e inestabilidad de la placa [35].

NK-T (células T asesinas naturales) es un subconjunto preciso de células T que expresan tanto las células asesinas naturales como los marcadores de células T. La estimulación por antígenos lipídicos, que está mediada por la molécula CD1d similar a MHC-I, activa NK-T; esto es de interés adicional en el estudio de la aterosclerosis [36]. Las células que están contenidas en el ateroma humano exhiben células CD1 y NK-T, lo que indica el papel proaterogénico de este subtipo de células T [11].

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