Inmunofenotipificación del microambiente tumoral

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

El tejido tumoral a menudo depende del microambiente del que depende, y el microambiente inmunitario del tumor (TIME) es un sistema extremadamente complejo, en el que varias células inmunitarias, células del estroma y citocinas pueden interactuar con los tumores. La regulación de estas redes del sistema inmunológico tiene interacciones complejas con los tumores y tiene un impacto importante en el desarrollo del tumor y la respuesta a la inmunoterapia.

Beneficio decistanche: antitumoral y mejoradomicroambiente inmune tumoral

Inmunofenotipo global del microambiente tumoral

El estado general de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el microambiente tumoral (TME) se correlaciona con la eficacia de la inmunoterapia. Las imágenes estándar de cáncer patológico se pueden obtener en base a la "tinción por computadora" derivada del aprendizaje profundo y se pueden usar para la identificación de TIL tumorales. Según el estado de las células inmunitarias en TIME, los patrones de infiltración inmunitaria del tumor se pueden dividir aproximadamente en tres tipos: tipo de inflamación inmunitaria, tipo de exclusión inmunitaria y tipo de desierto inmunitario. El tipo inmunoinflamatorio se caracteriza por la presencia de células T CD8 plus y CD4 plus en el parénquima tumoral, acompañadas de la expresión de moléculas de punto de control inmunológico, lo que sugiere que dichos tumores tienen una potencial respuesta inmunológica antitumoral al tratamiento con ICI. El tipo inmunoexcluido se caracteriza por la presencia de distintos tipos de células inmunitarias en el margen agresivo o estroma del tumor, pero que no infiltran el parénquima tumoral. Los estudios han analizado muestras antes del tratamiento contra la muerte celular programada 1 (PD-1)/y su ligando (muerte celular programada-ligando 1, PD-L1), y los resultados muestran que los respondedores invaden La abundancia de células T CD8 más fue relativamente alto en el margen sexual, y el muestreo en serie durante el tratamiento mostró un aumento en la infiltración de células T CD8 más del parénquima tumoral. El tipo de desierto inmunitario se caracteriza por la falta de abundantes células T en el parénquima o estroma del tumor, que responde poco a las ICI. Recientemente, se ha propuesto una puntuación inmunitaria como un indicador eficaz para caracterizar el estado inmunitario de TME, la clasificación del tumor y para predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico, que implica la expresión de dos poblaciones de linfocitos (CD8 plus y células T de memoria [CD45RO plus]) en el centro y márgenes invasivos del tumor. densidad. MLECNIK et al evaluaron la puntuación inmunitaria en 599 casos de muestras de cáncer colorrectal en estadio I-IV y confirmaron que estaba significativamente correlacionada con la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) de pacientes con tumores, y muchos análisis de factores también mostraron la superioridad de la puntuación inmune en la predicción de la recurrencia de la enfermedad y la supervivencia. El valor de las puntuaciones inmunitarias para predecir la eficacia de la terapia con ICI se está validando en ensayos clínicos de melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Mejorar la inmunidad y antitumoral: suplementos de cistamche en polvo

Un estudio utilizó el análisis del transcriptoma para clasificar el TME y confirmó que los subtipos microambientales se pueden utilizar como predictores de la eficacia de la inmunoterapia. Los investigadores primero buscaron en la literatura publicada firmas de expresión génica funcional (Fges) de los componentes de TME (como los componentes principales del tumor, las células inmunitarias, las células del estroma y otras poblaciones celulares); luego construyó un Delineado integral un modelo único de TME; luego utilice varias bases de datos, como el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) o la Expresión de Genotipo-Tejido (GTEx) La precisión de la clasificación Fges se validó con el conjunto de datos y se encontró que era altamente de tipo celular específicas, como la expresión de genes característicos de la proliferación tumoral (incluidos los genes relacionados con el ciclo celular y la progresión tumoral) en comparación con el tejido normal y los lunares. El melanoma maligno tiene una fuerte correlación; finalmente, se usaron 29 Fges para clasificar el melanoma TME y se dividieron en los siguientes 4 subtipos microambientales: (1) inmunoenriquecido y fibrótico (inmune-enriquecido, fibrótico, IE/F); (2) enriquecimiento inmunitario, no fibrótico (enriquecido inmunitario, fibrótico, IE); (3) fibrótico (fibrótico, F); (4) inmunodeprimido (inmunodeprimido, D). Los diferentes subtipos de TME mencionados anteriormente son significativamente diferentes, tienen una correlación con la inmunoterapia y pueden usarse como posibles biomarcadores predictivos. Por ejemplo, en la inmunoterapia con proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4), los pacientes con melanoma cutáneo tipo IE tuvieron una tasa de respuesta al tratamiento del 82 por ciento, en comparación con el 10 por ciento para el tipo F y el IE OS es el más largo. Además, al analizar antes y después de la inmunoterapia, también se puede observar la evolución dinámica de TME para inmunoterapia. Por ejemplo, entre los pacientes con melanoma que recibieron terapia anti-PD-1, los que respondieron fueron básicamente IE/F o IE, que permanecieron sin cambios durante el tratamiento o se desarrollaron en un entorno inmunoenriquecido; mientras que los que no respondieron fueron en su mayoría del tipo F TME, que parece mantener o avanzar hacia el TME inmunosupresor durante el tratamiento. Este sistema de clasificación TME también puede explicar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con baja carga tumoral mutacional (TMB), y en una cohorte ampliada sin datos de TMB, la clasificación TME usando biopsias antes y durante el tratamiento todavía tiene un buen potencial predictivo. Por lo tanto, los dos sistemas de clasificación, tipificación TME y análisis TMB, pueden complementarse como biomarcadores de inmunoterapia.

Hierba de dragón: cistamche

Inmunofenotipos microambientales específicos

Además del fenotipo inmunitario general del microambiente, la expresión de algunas moléculas en las células inmunitarias o células del estroma en el TME también puede caracterizar fenotipos inmunitarios específicos en el microambiente, lo que afecta la eficacia de la inmunoterapia, y se ha explorado gradualmente como un factor predictivo. marcador de inmunoterapia. . Estudios recientes han encontrado que el CD28 se puede utilizar como marcador predictivo de la eficacia de la inmunoterapia y, en base a esto, se pueden desarrollar nuevas inmunoterapias. A diferencia de CTLA-4, CD28 es un receptor coestimulador que interactúa con CD80/86 para modular la función inmunitaria, activando múltiples mecanismos que promueven las respuestas inmunitarias. La tirosina quinasa de los linfocitos T (LCK), la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa C (PKC) y otras vías de señalización pueden activar CD28, y luego activa una variedad de factores de transcripción aguas abajo, como la proteína activadora{{ 9}} (AP-1) y factor nuclear-κB (factor de transcripción nuclear-κB, NF-κB). Estos factores de transcripción son críticos para la producción de IL-2 y la activación y supervivencia de las células T. KAMPHORST et al. descubrió que la señalización de CD28 juega un papel importante en la activación y recuperación de la proliferación de células T CD8 más y la respuesta antitumoral. La terapia anti-PD-1 tiene un efecto de proliferación selectiva en las células CD28 plus. Por lo tanto, se recomienda utilizar CD28 como predictor de células T CD8 plus en pacientes con tumores. Posibles biomarcadores de respuesta. Además, PD-1 inhibe la señalización a través del receptor de células T (TCR) después de ser activado por su ligando PD-L1. Al detectar la señalización de PD-1 en un sistema de reconstitución bioquímica, HUI et al. encontró que el receptor coestimulador CD28 es más probable que TCR como objetivo para PD-1 para reclutar la desfosforilación de la fosfatasa Shp2; La activación de PD-1 por L1 preferentemente desfosforila, en lugar de TCR. Por lo tanto, se cree que la PD-1 inhibe principalmente la función de las células T al inactivar la señalización de CD28, lo que indica que la vía coestimuladora desempeña un papel clave en la regulación de la función de las células T efectoras (Teffs) y anti-PD-L1/PD. -1 efecto de respuesta terapéutica. En el futuro, el rescate del fenotipo de agotamiento de las células T mediante un mejor bloqueo de la unión de PD-1 a CD28 puede ser una estrategia de inmunoterapia antitumoral potencialmente eficaz.

el té de cistamche mejora la inmunidad y antitumoral y cáncer

Además de activar moléculas, la expresión de puntos de control inmunitarios en la superficie de las células inmunitarias también es un reflejo del fenotipo inmunitario de un microambiente específico, que puede influir y predecir la eficacia de la inmunoterapia. Entre ellos, PD-1 es la molécula de punto de control más estudiada y más utilizada. Los estudios han encontrado que el equilibrio de la expresión de PD-1 entre las células T efectoras y las células T reguladoras (Tregs) en el TME puede predecir la eficacia clínica de la terapia de bloqueo de PD-1. El estudio utilizó citometría de flujo para detectar TIL y descubrió que la proporción de PD-1 más CD8 más células T/PD-1 más células Tregs en el TME de pacientes con PD eficaz e ineficaz-1 el tratamiento con anticuerpos monoclonales fue significativamente diferente, y el TME de los pacientes con tratamiento efectivo fue significativamente diferente. Hay una alta infiltración de PD-1 más células T CD8 más en TME, y las células T CD8 más con expresión alta de PD-1 tienen péptidos antigénicos de alta afinidad; por el contrario, PD-1 está altamente expresado en células Treg efectoras en el TME de pacientes ineficaces al tratamiento. Otra nueva proteína de punto de control inmunitario es la inmunoglobulina de células T y el dominio ITIM (TIGHT, inmunoglobulina de células T e inmunorreceptor basado en tirosina), que están involucrados en los linfocitos, especialmente en las células T CD8 más efectoras y las asesinas naturales. expresada en células asesinas naturales (NK). TIGIT puede inhibir las células inmunitarias en múltiples pasos del ciclo inmunitario del tumor. Cuando TIGIT en la superficie de las células NK y las células T se une al receptor de poliovirus altamente expresado (PVR o CD155) en la superficie de las células tumorales, se inhibieron los efectos de destrucción de células tumorales de las células NK y las células T. La inmunidad antitumoral se puede restaurar al evitar que TIGIT se una a sus ligandos. Por ejemplo, MK-7684 es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une a TIGIT y bloquea su interacción con sus ligandos CD112 y CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Además, las células inmunitarias también pueden expresar otros receptores inhibidores, como CTLA-4, inmunoglobulina de células T y molécula 3 que contiene mucina (TIM-3), etc., que conducen a la resistencia inmunitaria del tumor. THOMSEN et al. encontró que el aumento de la coexpresión de múltiples puntos de control inmunitarios, como PD-1, TIM-3, CTLA-4 y el gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3 ), puede promover la progresión de las células T. El agotamiento sexual severo, que además media en la generación de resistencia a las ICI. En conjunto, la expresión de estas moléculas inmunoactivadoras y las moléculas de punto de control pueden representar firmas inmunofenotípicas específicas del microambiente, que no solo tienen un valor potencial para predecir la eficacia terapéutica de las ICI, sino que también ayudan a facilitar el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas dirigidas a estas moléculas.