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Impacto de la senescencia de las células madre mesenquimales en la inflamación

Apr 27, 2023

Esperanza de vidaha aumentado dramáticamente en todo el mundo durante las últimas décadas, y mantenerse saludable por más tiempo, sinenfermedad crónica, se ha convertido en un tema importante.Aunque entender el envejecimiento es un gran desafío, nuestracomprensión de los mecanismos que subyacen a ladegeneración de las funciones de células y tejidos con la edady su contribución ala enfermedad crónica ha avanzado mucho durante la última década.A medida que nuestro sistema inmunológico se altera con el envejecimiento,activación anormalde células inmunitariaslleva aun desequilibrio entre lo innato y lo adaptativoinmunidadydesarrolla un persistente y leve sistémicoinflamación. con su singularterapéuticopropiedades, comoinmunomodulacionyregeneración de tejidos, Las células madre mesenquimales (MSC) han sido consideradas como unafuente prometedora paratratamiento de enfermedades autoinmuneso comounterapia antienvejecimiento. Aunque la evidencia directa del papel de MSCen la inflamación no se ha estudiado a fondo,características reportadas en MSC senescentes o elproceso de envejecimiento deMSCestá asociado coninflamación; Impulsado por nichos de MSCsesgo de la hematopoyesis hacia el linaje mieloide ooncogénesis,producción de citocinas proinflamatorias, ydebilitando su propiedad moduladoraenmacrófago polarización, que juega un papel central en el desarrollo de la inflamación.Esta revisión explora el papel de las MSC senescentes comoregulador importante para el inicio y la progresión de la inflamacióny como un objetivo efectivo paraestrategias antienvejecimiento. [BMBInformes 2020; 53(2): 65-73]

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INTRODUCCIÓN

La esperanza de vida ha aumentado constantemente durante casi 200 años, principalmente debido a la reducción de la mortalidad temprana y de mediana edad. Además, la disminución de la mortalidad en la vejez en los últimos años ha dado lugar a un aumento continuo de la esperanza de vida. De hecho, la esperanza de vida en todo el mundo aumentará con una probabilidad de al menos un 65 % para las mujeres y un 85 % para los hombres para 2030, llegará a más de 90 años, particularmente en Corea, con una probabilidad del 57 % (para las mujeres) (1). A medida que la sociedad envejece, aumentan las cargas sociales y los costos para apoyar la longevidad individual, como la atención médica y la salud. Para hacer frente a los gastos de salud pública y los requisitos sociales de manera más eficiente y económica, se necesita una comprensión integral y profunda del proceso de envejecimiento y la fisiología en los ancianos.
Como posiblemente el sistema inmunitario registra todas las experiencias y estímulos inmunológicos a los que estuvo expuesto, nuestro sistema inmunitario muestra cambios destacados durante el proceso de envejecimiento (2).
Un "sistema inmunitario envejecido" a menudo se denomina "ciencia inmunosénica", y se refiere a cambios inmunitarios tanto innatos como adaptativos. Se considera que la inmunosenescencia tiene un efecto clínico
importancia, ya que podría ser el origen de enfermedades del anciano, como infecciones, cáncer, trastornos autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas (3). El envejecimiento se ha asociado con cambios en el sistema hematopoyético, incluida la disminución de la repoblación a largo plazo y la hematopoyesis sesgada por el linaje de las células inmunitarias (4, 5), lo que conduce a una subsiguiente defensa inmunitaria contra diversas infecciones (3) y activación proinflamatoria espontánea (6). ). Varios estudios han informado que un estado proinflamatorio crónico asociado con la edad sería responsable de enfermedades degenerativas perjudiciales, como la artritis reumatoide (7), la aterosclerosis (8) y la enfermedad neurodegenerativa (9). Franceschi y sus colegas denominaron "inflamación" a la persistencia del estado inflamatorio crónico de bajo grado y han investigado intensamente este fenómeno pleiotrópico desde 2000 (10). Durante dos décadas,El estudio de la inflamación ha sido ampliamente desarrollado por los esfuerzos de investigadores en varios campos, incluyendo la microbiología y la endocrinología, y se ha convertido en un importanteconcepto para proporcionar una reevaluación dinámica de los cambios inmunológicos con el envejecimiento (11, 12).
Entre las terapias celulares emergentes o los remedios antienvejecimiento, la terapia con células madre/estromales mesenquimales (MSC) ha atraído la atención debido a las propiedades únicas de las células, la troncalidad,

y capacidad inmunomoduladora. Las MSC se consideran una "fuente más segura" para la terapia celular con un riesgo mínimo de que las células madre trasplantadas formen tumores y se vuelvan cancerosas; sin embargo, tienen una capacidad de autorrenovación limitada similar a otras células madre adultas. El envejecimiento de las MSC conduce a unadeclive asociado a la edaden su número y funciones, incluida la diferenciación de múltiples linajes, la orientación, la modulación inmunitaria y la cicatrización de heridas (13).


Para lograr una terapia antienvejecimiento exitosa, es importante determinar si la eficacia terapéutica de las MSC podría verse afectada por disfunciones asociadas con el proceso de envejecimiento. Nuestro grupo y otros mostraron la capacidad terapéutica relativamente deteriorada de las MSC envejecidas en modelos animales como colitis o heridas crónicas (14, 15). Sin embargo, los estudios actuales sobre el envejecimiento y la terapia con células madre se han centrado en el propio envejecimiento in vitro de las células madre, la denominada "senescencia replicativa" (16). Se ha destacado en los últimos años que el envejecimiento del nicho de MSC provoca respuestas inflamatorias espontáneas e interfiere con el efecto de la terapia de MSC (17). Además, aunque los estudios de inflamación se centran principalmente en la predicción de la susceptibilidad a la enfermedad y la terapia antienvejecimiento exitosa, y en descubrir el secreto del proceso de envejecimiento y su disfunción relacionada, se sabe menos sobre cómo las MSC se asocian con las características de la inflamación. En esta revisión, investigamos cómo el envejecimiento de las MSC que residen en el cuerpo y los microambientes relacionados podría exacerbar la inflamación y obstaculizar los potenciales terapéuticos de las terapias emergentes, incluido el autotrasplante de MSC. Por lo tanto, buscamos resumir los resultados anteriores y proponer posibles hipótesis sobre el efecto de las MSC en la inflamación.



¿CÓMO LAS CMM SENESCENTES EXACERBAN la inflamación?

MSC senescentes: otra fuente de DAMP

Tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo han evolucionado continuamente para proteger nuestros cuerpos de agentes nocivos. Esos factores estresantes que amenazan la vida se pueden dividir en dos diferentescategorías por sus orígenes; externo e interno. Los microbios, incluidas las bacterias, los virus, los hongos y los parásitos, e incluso los ingredientes que tomamos para obtener energía, pertenecen a organismos externos.estresores Por otro lado, todos los tipos de materiales creados por los tejidos y las células durante la renovación celular y el metabolismo en los organismos vivos, incluidos los desechos celulares, los metabolitos, los productos dela degradación incompleta o el procesamiento no enzimático, denominado basura molecular, son factores internos (2, 18). Para lidiar con la basura molecular y mantener la homeostasis en el cuerpo,Se han desarrollado varias estrategias adaptativas, como el reconocimiento de PAMP o MAMP (patrón molecular asociado a microbios), que pueden activar directamente los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y las cascadas inflamatorias posteriores. A medida que los individuos envejecen, la maquinaria fisiológica se vuelve decrépita y funcionalmente deteriorada; personas mayores posteriormentevolverse vulnerable a infecciones como el citomegalovirus (CMV) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (23, 31). Por el contrario, un aumento mediado por la edad en la producción de DAMP oAl parecer, las alarminas pueden impulsar la progresión de la inflamación.

El tratamiento de MSC se ha convertido en una terapia antienvejecimiento debido a su función inmunomoduladora única y su capacidad de regeneración de tejidos (32, 33). Especialmente, la secreción paracrina de las MSC juega un papel crucial en la viabilidad clínica, incluida la terapia antienvejecimiento, y con estos factores secretores, el medio acondicionado (CM) de las MSC se puede administrar avarias enfermedades. MSC CM no solo contiene citocinas antiinflamatorias, sino también vesículas encapsuladas de ácidos nucleicos y proteínas, denominadas "exosomas", que ejercen un efecto terapéutico en diversas enfermedades, incluido el cáncer (34) y el infarto de miocardio (35). Además, estudios recientes han demostrado que los desechos de las MSC son uno de los efectores para activarinmunomodulación a través de la activación de un tipo alternativo de macrófagos (36). No obstante, varias habilidades de las MSC disminuyen gradualmente durante la senescencia celular. como MSCenvejecen, las células se agrandan y adquieren una forma heterogénea, los gránulos y las inclusiones celulares se acumulan en el citoplasma y se forman residuos en el medio de cultivo (37).Además, el envejecimiento ejerce un acortamiento de los telómeros, deterioro de funciones en la maquinaria del ADN, como la metilación o la acetilación de histonas, y un aumento en los niveles de ROS y óxido nítrico.(NO) (38). Como se describió anteriormente, la carga antigénica, como los materiales relacionados con DAMP, es un importante contribuyente a la inflamación. Las MSC que residen en todo nuestro cuerpo presumiblemente arrojanmuchos desechos celulares similares a los de otras células envejecidas habituales, y los productos derivados de las MSC activan la respuesta inmunitaria innata a través de la activación de los receptores de células inmunitarias innatas,como TLR, NLR y receptores de productos finales de glicación avanzada (RAGE) (39-41). En consecuencia, las CMM envejecidas exacerbarían el inicio y la progresión de la inflamación alproducir desechos celulares excesivos en todo el cuerpo.

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Se sabe que las MSC generan mayores cantidades de vesículas extracelulares (EV), incluidas microvesículas (MV; 0.1-1 mm de diámetro) y exosomas (40-100 nm de diámetro), que sonmediadores más importantes de las comunicaciones intercelulares que otros tipos de células (42). Los MV derivados de las superficies celulares reflejan las propiedades de sus células parentales y participan en la actividad celular.fisiologías con las células vecinas y sus propias células parentales al difundirse por el microambiente adyacente. Los MV que se desprenden de las MSC expresan los marcadores CD29, CD44, CD73, CD90,y CD105, tal como se expresa en la superficie de las células MSC (43) y contribuye a la regeneración tisular, la inmunomodulación y el apoyo hematopoyético, que se sabe que son únicosFunciones biológicas de las CMM. Es importante destacar que, como se muestra en el envejecimiento de las CMM, las MV que se desprenden de las CMM senescentes experimentan varios cambios fenotípicos, como la cantidad de células secretadasLos MV de MSC envejecidos aumentaron considerablemente mientras que el tamaño promedio disminuyó (44). Además, la liberación de MV o exosomas aumentó en fibroblastos humanos senescentes, tumorcélulas (45) y células endoteliales (46). El estrés celular, como el desgaste de los telómeros o el daño del ADN inducido por el envejecimiento o la enfermedad, puede inducir un aumento dependiente 53-en la biogénesis deMV (45). El aumento de MV en las células endoteliales senescentes parece estar mediado por la actividad de la quinasa Rho, ya que el tratamiento con fasudil (inhibidor de la quinasa Rho) bloqueó la formación de MV (46). De manera similar a los productos celulares descritos anteriormente, la secreción de MV en MSC envejecidas parece facilitar una estimulación más frecuente de los receptores de células inmunitarias innatas. Según el documento que utiliza análisis multiómicos, varias reacciones DAMP mediadas por moléculas, como S100A6, S100A11 y HSP, aumentaron significativamente en las MSC envejecidas (47). Además, los miARN pueden ser factores cruciales en la mediación de la respuesta DAMP (48). La expresión de miR-146a (49), que se sabe que tiene un papel importante en la inducción de la respuesta proinflamatoria asociada con la edad, aumenta significativamente en las MV senescentes. Por último, el tratamiento con MV viejas a MSC normales provoca una disminución de los genes osteogénicos, incluidos ALP, RUNX2 y OCN, y las capacidades de prosteogénesis, y en consecuencia conduce a una formación de hueso empobrecida en el nicho de la médula ósea (MO) (44). La situación puede ser similar a la de las células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés) de personas mayores, en las que se encuentra una gran cantidad de HSC en humanos o ratones de edad avanzada que en sus contrapartes jóvenes, pero mostraron una funcionalidad deteriorada (50, 51).


Las MSC envejecidas secretan una gran cantidad de sustancias proinflamatoriascitoquinas

La inflamación juega un papel importante en la protección de nuestro cuerpo de diversas infecciones durante toda la vida, pero puede volverse perjudicial en el último período de la vida. Recluta grandes cantidadesde citocinas proinflamatorias en el proceso de inflamación (52). Las células senescentes generalmente presentan una propiedad distintiva para secretar enormes cantidades de citocinas y quimiocinas.llamado SASP, que corrompe los procesos celulares indispensables, como la proliferación, migración, diferenciación y remodelación de tejidos y, en consecuencia, desencadena la aparición de fatalesenfermedades degenerativas, incluido el cáncer (53). En un contexto similar, las MSC senescentes liberan en exceso secretoma, incluidos IL-6, IL-8, interferón-gamma (IFN-), proteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1 y metaloproteinasas de matriz. (MMP2, TIMP2). Una respuesta inflamatoria sistémica causada por estas moléculas secretoras reduce la función inmunomoduladora de las MSC y promueve la progresión del cáncer (54, 55). Como ya hemos discutido, los orgánulos subcelulares secretados, como los exosomas o los MV, juegan un papel crucial en la secreción de SASP en las MSC (43). Durante el envejecimiento, las MSC muestran un aumento persistente en la activación de la señalización de TLR, que media la producción excesiva de citocinas proinflamatorias (56). Además, un aumento de la adipogénesis dependiente de la edad podría ser un posible contribuyente para SASP a través de activaciones del receptor gamma 2 activado por el proliferador de peroxisomas y la proteína de unión CCAAT/potenciador, y el tejido adiposo actúa como reservorio de citocinas (57, 58).

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Entre las citoquinas, una citoquina pleiotrópica, IL-6, ha estado en el centro del escenario del campo de investigación de la inflamación desde el principio. Aunque el nivel de IL-6 en el plasma de jóvenes

sigue siendo baja o indetectable, aumenta de forma destacada a medida que las personas envejecen. Incluso en el suero de los centenarios sanos, IL-6 curiosamente muestra un nivel más alto que en los jóvenes. El nivel aumentado de IL-6 en el suero de los ancianos se asocia con un impedimento de la capacidad física, la disfunción cognitiva, la aparición de cánceres y la progresión de la enfermedad de los trastornos degenerativos generales (52). Un creciente cuerpo de evidencia ha demostrado que las MSC secretan agresivamente IL-6 con el avance de la edad, que es el resultado del daño genético acumulado y la activación de otras citocinas, como TNF- e IFN- (59). Se ha informado que la secreción de IL-6 regulada al alza promueve la proliferación y migración de células cancerosas (60) y altera la homeostasis de las HSC y las células progenitoras hematopoyéticas (HPC) (61). Además, las citoquinas proinflamatorias aceleran las secreciones de otras citoquinas por parte de las MSC. Es bien sabido que el cebado con citoquinas, representativamente IFN- y TNF, mejora la producción de óxido nítrico sintasa (NOS) o PGE2 en las MSC (62). Además, G-CSF regula negativamente la secreción de CXCL12 de BM-MSC y libera HSC para poblar (63).


Las MSC envejecidas facilitan un cambio en la polarización de los macrófagos

La inflamación es un fenómeno centrado en los macrófagos (18). Las células que residen en el tejido y la circulación son responsables de la inflamación crónica en los ancianos. Además, SASPlos factores modulan las decisiones de destino de M1/M2 al desplazar las células M2 hacia M1 (64). Por el contrario, las MSC pueden ejercer efectos beneficiosos sobre la polarización de los macrófagos de M1 a M2, de modo que lalas células podrían emplearse para tratar diversos trastornos relacionados con el sistema inmunitario (65). Dado que las MSC senescentes aumentan la generación de células mieloides y la activación inmunitaria innata, el envejecimiento de las MSCtambién afecta la polarización de los macrófagos (66). Curiosamente, los macrófagos cocultivados con MSC jóvenes expresaron marcadores M2, Arg1 e IL-10, mientras que las células con MSC envejecidasaumento de TNF- relacionado con M1-. Además de esto, los macrófagos cocultivados con MSC envejecidas aumentaron la capacidad migratoria, que es una propiedad típica de la macro M1 clásicamente activada.fagos (67). Como se describió anteriormente, las MSC envejecidas alteraron sus características para producir inductores esenciales para la diferenciación de M1, incluidos IFN-, IL-1 y DAMP, activando así la señal de NF-B (54). En consecuencia, las MSC en el microambiente envejecido perdieron su competencia única de supresión de M1.


La inflamación del nicho de BM acelera la diferenciación sesgada de células sanguíneas

La hematopoyesis es un proceso esencial y de por vida, que produce y elimina incesantemente células sanguíneas maduras para la constitución de células circulantes y residentes en el cuerpo.a lo largo de la vida de un individuo. Los glóbulos, incluidos los glóbulos rojos (RBC), las plaquetas, las células mieloides y las células linfoides, surgen de una población celular única y pequeña denominadaHSC y HPC en el BM. Las decisiones sobre el destino celular, como la autorrenovación, la diferenciación y la muerte celular, están reguladas de forma segura por factores tanto intrínsecos como extrínsecos a la célula (68). Curiosamente,Estudios recientes han revelado, utilizando tecnología de trasplante de células individuales y rastreo de linaje, que la hematopoyesis de HSC y HPC definidas procedió de manera heterogénea, lo que indica que las células tienen subtipos y preferencias para diferenciarse en un tipo particular de glóbulo; preparación de linaje (69, 70).

La hematopoyesis funcionalmente deteriorada es un sello distintivo del proceso de envejecimiento, al igual que una capacidad de autorrenovación notablemente disminuida de las HSC (71). Cabe señalar que los cambios hematopoyéticos con la edad avanzada están íntimamente relacionados con la inflamación, que incluye depresión tanto en el sistema inmunitario adaptativo como en el innato, vulnerabilidad a las infecciones, desarrollo espontáneo de enfermedades autoinmunes y neoplasias malignas hematopoyéticas (72).Además, el patrón de hematopoyesis y la subsiguiente composición de las células sanguíneas maduras en la circulación sistémica se ven afectados considerablemente por los cambios asociados con la edad. Sobre todo, la creciente evidencia ha respaldado que las células mieloides aumentan en número, pero su funcionalidad real se ve impedida (5). Por ejemplo, la actividad fagocítica de los macrófagos se reduce incluso en presencia de estímulos, y con frecuencia se detecta una desviación desregulada de un tipo de macrófago proinflamatorio (clásico) (73, 74). En un contexto similar, el trasplante de HSC envejecidas mostró una expansión clonal sesgada hacia el linaje mieloide, lo que indica un patrón de diferenciación autónomo de HSC asociado con la edad (75). El número de células B vírgenes disminuye y la diversidad del repertorio de células B también se reduce, lo que acompaña a la afinidad de anticuerpos impedida e incluso a la producción de autoanticuerpos (76). Además, la proporción de células T CD4 y 8 aumenta gradualmente con el envejecimiento (77). El nicho de HSC, incluidas las MSC y las células endoteliales (EC), desempeña un papel crucial en la homeostasis de las HSC al mantener el microambiente en la MO (78). A medida que avanza el proceso de envejecimiento, las MSC no pueden mantener sus capacidades funcionales y regenerativas y, en ocasiones, promueven la inflamación y la progresión del cáncer. Estudios recientes descubrieron que la hematopoyesis ineficaz causada por la diafonía aberrante entre HSC y MSC causada por la alteración primaria de las MSC podría conducir al síndrome mielodisplásico (MDS) (79), que respalda la oncogénesis impulsada por nichos en el sistema hematopoyético. Es obvio que la senescencia celular ayuda a las CMM a diferenciarse excéntricamente hacia los adipocitos (80, 81). Se sugiere que la adipogénesis sesgada en la MO envejecida agrava la reconstitución hematopoyética, la composición de la matriz extracelular, la formación ósea y la subsiguiente reparación de fracturas (82, 83). Dado que los adipocitos diferenciados supuestamente interrumpen la linfopoyesis (84), la adipogénesis asociada con la edad podría ejercer una mayor propensión a diferenciarse hacia el linaje mieloide en lugar del linfoide, lo que podría ser otra razón para las neoplasias malignas hematopoyéticas, incluido el síndrome mielodisplásico. Esta hipótesis podría ser respaldada aún más por los resultados de estudios previos de que las HSC jóvenes trasplantadas a BM envejecido mostraron una repoblación a largo plazo con sesgo mieloide (85).

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Las mutaciones asociadas con la edad impiden la función de nicho de MSC

La diferenciación sesgada de las HSC hacia el linaje mieloide en personas de edad avanzada coincide con varias mutaciones somáticas recurrentes, especialmente TET2 (Ten-Eleven Translocación 2) yse asocia con alteración en la metilación del ADN (86). En particular, la mutación TET2 se detecta con frecuencia en pacientes con leucemia mieloide, leucemia mielomonocítica (CMML) (~50 por ciento), mieloideneoplasia proliferativa (NMP) (∼13 por ciento), SMD (∼25 por ciento) y leucemia mieloide aguda (LMA) (∼23 por ciento) (87). Se informa que el 2-hidroxiglutarato (2-HG), un oncometabolito producido porla isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 mutada, inactiva catalíticamente la enzima TET2, y la mutación también se encuentra en AML (~20 por ciento), gliomas (60-80 por ciento) y colangiocarcinoma(7-28 por ciento) (88). Con el avance del envejecimiento, una disminución general en el suministro de O2 y una difusión deficiente de O2 a los tejidos diana, causada por una vascularización deficiente asociada con la edad, conduce a la hipoxia tisular.(89). Curiosamente, un entorno hipóxico ayuda a las células de mamíferos a aumentar la producción del oncometabolito, 2-HG (88,90). Aunque el precondicionamiento hipóxico ha sido frecuentementeempleado como estrategia para mejorar la inmunomodulación o la capacidad de angiogénesis de las CMM(32), un ambiente hipóxico conduce, por el contrario, a una disminución de la diferenciación osteogénica, relacionada con el deterioro funcional de la hematopoyesis (91). La mutación inducida por el oncometabolito 2-HG de IDH1 y 2 altera la diferenciación de osteoblastos, lo que presumiblemente sugiere un mecanismo subyacente a la diferenciación osteogénica reducida mediada por hipoxia de las MSC (90). Además, la hipoxia crónica sistémica facilita la senescencia prematura de las CMM en la MO al alterar la diversidad de las comunidades microbianas intestinales, en particular una disminución de las colonias de lactobacilos y la posterior acumulación de D-galactosa, un agente bien conocido para la inducción de la senescencia (92).

Las mutaciones genéticas somáticas en el gen adicional sex comb-like 1 (ASXL1) son los otros factores de riesgo que promueven la mielopoyesis clonal desregulada, que con frecuencia está mutada en pacientes con MDS (15-25 por ciento) y AML (10-15 por ciento ) (93). Las proteínas ASXL1 controlan la represión transcripcional al reclutar el complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) para los promotores, con un aumento posterior en la metilación de H3K27 para la inactivación del gen (94). De hecho, los ratones mutantes Asxl1 mostraron un desarrollo espontáneo de leucopenia periférica y células mieloides displásicas en BM, y los análisis ex vivo revelaron varias características patogénicas de MDS, incluida la diferenciación mieloide aberrante con un aumento significativo de la fracción de células granulocíticas y monocíticas, y una detención considerable del crecimiento de Grupo de HSC mediado por apoptosis y detención del ciclo celular. Además de la hematopoyesis, los ratones mostraron un desarrollo deficiente en tamaño y peso corporal (95). Está bien definido que la deleción del gen modulador epigenético ASXL1 en las células mieloides da como resultado una osteoclastogénesis regulada al alza en asociación con la reducción de H3K27me3 a través de la inhibición, lo que sugiere una disminución de la masa ósea y, posteriormente, un deterioro de la función del nicho de la MO (94).

Además, las mutaciones en la expresión de ASXL1 en las BM-MSC podrían ejercer una capacidad de apoyo hematopoyético reducida y una mielopoyesis sesgada, lo que se demuestra mediante el uso de animales modificados genéticamente (96). Dado el posible papel de las mutaciones frecuentes relacionadas con la edad en la función del nicho de la MO, el envejecimiento de las CMM puede facilitar la inflamación a través de la función de soporte hematopoyético exacerbado y la hematopoyesis sesgada en los ancianos, lo que podría conducir a la patogénesis de las neoplasias malignas mieloides.

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