Sulfato de indoxilo en la uremia: una idea antigua con conceptos actualizados

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Pacientes conenfermedad renal en etapa terminal(ESKD) han aumentado la enfermedad vascular. Si bien las moléculas unidas a proteínas que escapan a la hemodiálisis pueden contribuir a la toxicidad urémica, las toxinas contribuyentes específicas siguen siendo ambiguas. En esta edición del JCI, Arinze et al. exploran el papel de los metabolitos del triptófano en la enfermedad arterial periférica asociada a la enfermedad renal crónica (ERC). Los autores utilizaron modelos de ratón y pez cebra para demostrar que el indoxilsulfato (IS) circulante bloqueaba la señalización endotelial de Wnt, lo que alteraba la angiogénesis. Los niveles plasmáticos de IS y otros metabolitos de triptófano se correlacionaron con eventos adversos de enfermedad vascular periférica en humanos. Estos hallazgos sugieren que la reducción de IS puede beneficiar a las personas con CKD y ESKD.

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Deterioro de la angiogénesis y exceso de complicaciones vasculares en la uremia

El uso de diálisis crónica en pacientes con enfermedad renal terminal (IRT) es uno de los espejismos de la medicina moderna con los que podemos mantener a los pacientes coninsuficiencia renalviva; sin embargo, la diálisis no elimina por completo las muchas toxinas urémicas (). Los pacientes con ESKD tienen una alta carga de morbilidad y mortalidad cardiovascular que no se explica completamente por los factores de riesgo cardiovascular tradicionales(2). La tecnología de hemodiálisis tradicional elimina principalmente moléculas pequeñas, pero tiene poca eliminación de moléculas más grandes que a menudo están unidas a proteínas (3). Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que la acumulación de moléculas unidas a proteínas puede contribuir al daño relacionado con la uremia en el corazón, la vasculatura y otros órganos terminales que se ven afectados en la ESKD. Para identificar las toxinas urémicas patógenas, muchos grupos se han centrado en la identificación de metabolitos utilizando espectrómetros de masas sensibles y, hasta la fecha, se ha encontrado que más de 250 de estos metabolitos se acumulan en la enfermedad renal crónica (ERC) y la ERT(4). Cada vez hay más pruebas de que los metabolitos del triptófano se acumulan en la sangre de los pacientes con CKD y ESKD(5). De estos compuestos, la molécula más estudiada es el sulfato de indoxilo (IS), que las bacterias intestinales producen a partir del triptófano (Figura 1) en un proceso similar al del sulfato de p-cresol derivado de la fenilalanina y la tirosina(6). Estudios in vitro previos han sugerido que IS es tóxico para las células endoteliales y altera la angiogénesis al activar el receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) (7,8).

Un papel para los metabolitos del triptófano en la ERC

En esta edición del JCI, Arinze et al. brindan evidencia in vivo en modelos animales de ratón y pez cebra de que el IS circulante (a las concentraciones encontradas en humanos con ERC) bloquea la señalización de Wnt en el endotelio y altera la angiogénesis de una manera independiente del ligando de Wnt. Además, presentan evidencia de que los niveles plasmáticos de IS y otros metabolitos de triptófano se correlacionan con eventos adversos de enfermedad vascular periférica en humanos.

Después de la ingestión de triptófano, además de su conversión parcial a IS en el intestino y su absorción y uso en la síntesis de proteínas, la indol 2,3-dioxigenasa metaboliza una fracción a quinurenina, ácido quinurénico y ácido xanturénico, metabolitos que se cree que juegan un papel modulador en la función del sistema nervioso central. La estructura de anillo de indol de IS y los otros derivados del triptófano los hace hidrofóbicos y se unen en gran medida a proteínas en la circulación (1O); como resultado, permanecen sin filtrar por la membrana basal glomerular y se acumulan en pacientes con ERC (Figura 1). Su estado de unión a proteínas también significa que los derivados del triptófano no se eliminan fácilmente mediante procedimientos de hemodiálisis difusiva. Como resultado de la excreción urinaria reducida, IS aumenta notablemente en CKD y ESKD en comparación con los pacientes con normal.Función del riñón; por ejemplo, las concentraciones medias de IS en pacientes con CKD y ESKD pueden ser de 40 a 90 veces más altas que las de los individuos sanos, lo que convierte a esta familia de compuestos en fuertes candidatos como contribuyentes a la toxicidad urémica.

Arinze et al. ahora proporcionan evidencia del papel de los metabolitos de triptófano en la enfermedad arterial periférica (EAP) asociada a la ERC (9). Los autores demostraron que los metabolitos de triptófano que también son agonistas AhR conocidos, incluidos IS, quinurenina, ácido quinurénico y ácido xancrónico, suprimieron la señalización endotelial de Wnt al aumentar la poliubiquitinación de -catenina y la degradación proteasómica. En particular, la degradación proteasomal de -catenina depende de la activación de AhR, pero no de los receptores Wnt tradicionales, como la familia frizzled de proteínas (9). IS inhibió la angiogénesis en el pez cebra embrionario y redujo la neovascularización, la densidad capilar, la -catenina y el crecimiento del endotelio vascular. expresión del factor en las extremidades posteriores de ratones después de una lesión isquémica. De manera similar, los ratones con ERC inducida por adenina tratados con isquemia de las extremidades traseras que desarrollaron aumentos de siete veces en el IS circulante mostraron una disminución de la expresión de catenina endotelial, una neovascularización disminuida y una perfusión capilar reducida. Quizás lo más intrigante es que el tratamiento de modelos de ratones con ERC con un inhibidor de AhR rescató de manera efectiva los efectos de la ERC sobre la neovascularización y aumentó la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular y la catenina capilar. Estos resultados indican además la importancia de AhR en la mediación de los efectos de IS y otros metabolitos de triptófano. Finalmente, en un pequeño estudio anidado de casos y controles, los autores encontraron que las concentraciones de IS y otros metabolitos de triptófano eran más altas en pacientes con CKD y PAD que desarrollaron eventos adversos en las extremidades en comparación con aquellos en individuos que tenían PAD sin eventos adversos. Juntos, estos hallazgos proporcionan evidencia convincente de que los efectos de los metabolitos elevados de triptófano en las señales de las vías AhR y Wnt contribuyen a la patología vascular asociada con la ERC.

Conclusiones e implicaciones clínicas

Si bien los hallazgos in vivo vinculan convincentemente IS con PAD, varias preguntas siguen sin respuesta. El modelo de isquemia de las extremidades posteriores es un modelo comparativamente agudo que se centra en la densidad del lecho capilar que puede reflejar solo parte de la fisiopatología de la EAP asociada con la ERC. Aunque el aumento de las concentraciones de IS se ha asociado con la EAP en pacientes en hemodiálisis, el IS no parece tener ninguna asociación sustancial con otros resultados cardiovasculares (11). En consecuencia, otras toxinas pueden desempeñar funciones notables en la miocardiopatía urémica y la enfermedad cardiovascular de la CKD. Cada vez hay más pruebas de que las modificaciones de proteínas por la urea (carbamilación de proteínas) pueden desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad renal, asociada con la ERC.cardiovascular enfermedady mortalidad (12,13). Además, las contribuciones fisiopatológicas de muchas otras supuestas toxinas urémicas, como el factor de crecimiento de fibroblastos 23(14) y la dimetilarginina asimétrica(15), merecen una evaluación más detallada. Aunque la quinurenina, el ácido quinurénico y el ácido xanturénico derivados de la indol-amina dioxigenasa (IDO) se acumulan en la CKD y también pueden activar AhR, los estudios indican que los metabolitos de la vía de la quinurenina tienen efectos vasculares beneficiosos a través del receptor 35 acoplado a proteína G huérfano (16). En el tejido renal, los metabolitos de la vía de la quinurenina pueden promover la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido positivo (NAD) con beneficios relacionados (17). Se necesitan estudios adicionales para comprender mejor qué metabolitos de la vía AhR promueven resultados favorables y qué productos finales tienen efectos nocivos.

Junto con otros estudios publicados, el estudio de Arinze muestra que la activación de AhR por IS y otros metabolitos de triptófano ahora está implicada en múltiples procesos fisiopatológicos asociados con la ERC, incluida la lesión glomerular,fibrosis renal, aterogénesis y enfermedad cardiovascular, pérdida de energía proteica, anemia renal, pérdida de mineralización ósea y disfunción cognitiva(5). Hallazgos de Arinze et al. plantean interesantes posibilidades de estudiar la vía IS como diana terapéutica para pacientes con CKD y ESKD. La orientación selectiva de la ruta biosintética de la quinurenina para reducir los productos finales tóxicos sin interferir con la biosíntesis de NAD o la reducción de la conversión intestinal de triptófano en IS puede proporcionar vías terapéuticas para las personas con enfermedad renal. Un informe reciente demostró que una dieta enriquecida con aminoácidos azufrados puede reducir la producción de indol y IS en un modelo animal con ERC, lo que a su vez se asoció con una progresión reducida de la ERC (18). Otras posibilidades incluyen alargar las sesiones de diálisis usando membranas de alto flujo o usando tratamientos de adsorción (carbón vegetal aditivo al dializado) para ayudar a eliminar de manera eficiente las moléculas unidas a proteínas, como IS (19, 20). Durante los últimos cinco años, ha habido un enorme interés en la comunidad renal por innovar los tratamientos de diálisis. La Sociedad Estadounidense de Nefrología, en colaboración con la Administración de Alimentos y Medicamentos, ha lanzado la Iniciativa de salud renal para apoyar a los innovadores académicos y de la industria a desarrollar mejoras para la eficiencia y la administración de la diálisis (1). Los hallazgos de Arinze et al. justifican estudios adicionales que investiguen los beneficios médicos de las terapias de reducción de indol y el control de los niveles de IS además de los biomarcadores renales tradicionales. Necesitamos ensayos clínicos para evaluar si la reducción de los niveles de IS y otros metabolitos derivados del triptófano en CKD y ESKD conducirá a mejores resultados clínicos.