Inflamación en la lesión renal aguda

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Gilbert R. Kinsey et al

Abstracto

La lesión por isquemia-reperfusión (IRI) es una de las principales causas delesión renal aguda(AKI) y la evidencia que apoya la participación de la inmunidad innata y adaptativa en la IIR renal acumulado en los últimos años. Además de los leucocitos, las células endoteliales renales promueven la inflamación después de IRI al aumentar la expresión de la molécula de adhesión y la permeabilidad vascular. Riñón tubular Las células epiteliales aumentan la unión al complemento y regulan al alza los receptores tipo toll, los cuales conducen a la producción de citoquinas/quimiocinas en el IRI. Activación de células dendríticas residentes en el riñón, neutrófilos productores de interferón γ, macrófagos infiltrantes, células T CD4 +, células B y asesino natural invariante Todas las células T están implicadas en la patogénesis de la IRA. La compleja interacción entre innato y la inmunidad adaptativa en la IIR renal aún no se comprende completamente, pero se han producido importantes avances hecho. Esta revisión resume estos avances recientes para mejorar nuestra comprensión del sistema inmunológico mecanismos delesión renal aguda.

Palabras claveInmunidad innata; Inmunidad adaptativa; Leucocitos; Insuficiencia renal aguda;Lesión renal aguda

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Introducción

Lesión renal aguda(IRA) se asocia con un alto grado de morbilidad y mortalidad y el la incidencia sigue siendo inaceptablemente alta. La lesión por isquemia-reperfusión (IRI) es una de las principales causas de la IRA(Lesión renal aguda). Actualmente, no se ha demostrado que ningún agente farmacológico prevenga la IRA(Lesión renal aguda)y el tasa de mortalidad de pacientes con IRA grave(Lesión renal aguda)no ha disminuido en las últimas décadas [1].

La isquemia y/o reperfusión inician cambios en las células endoteliales vasculares, epitelial tubular células y leucocitos que resultan en la pérdida de la homeostasis del sistema inmune en el riñón [2-6]. La inflamación resultante conduce a la muerte de las células del parénquima renal y, en casos graves, a la IRA(Lesión renal aguda). La respuesta inflamatoria puede estar mediada por dos brazos diferentes, pero relacionados, del sistema inmune. sistema: inmunidad innata y adaptativa. El sistema inmune innato se activa muy temprano en estados infecciosos o inflamatorios de una manera no específica del antígeno y se compone de neutrófilos, monocitos/macrófagos, células dendríticas (DCS), células asesinas naturales (NK), y células T asesinas naturales (NKT). En contraste, el sistema inmune adaptativo se vuelve sensible a antígenos específicos (de patógenos o células muertas) en el transcurso de varios días y incluye maduración de DC y presentación de antígenos, proliferación de linfocitos T CD4 y CD8 y activación, e interacciones de linfocitos T a B. Leucocitos como DC y macrófagos desempeñan papeles clave en ambos tipos de inmunidad mediante la producción de citoquinas proinflamatorias y presentando antígeno a los linfocitos. La evidencia que apoya la participación de la inmunidad innata y adaptativa en la IRI renal se ha acumulado en los últimos años. Esta revisión destacará algunos de los nuevos conceptos en los mecanismos inmunológicos de la IRA inducida por isquemia(Lesión renal aguda).

Renal Vascular

Endotelio Uno de los primeros eventos en la IIR renal es la activación del endotelio que conduce a un aumento de permeabilidad vascular [7] que promueve la extravasación de leucocitos en el riñón. Brodsky et al. [8] mostraron que después de la IIR renal, se produjo la pérdida de células endoteliales de las arteriolas aferentes e interrupción de los contactos de las células endoteliales, un efecto revertido a través de la transferencia de endoteliales células [8] o mediante tratamiento con un profármaco análogo de esfingosina-1-fosfato, FTY-720 [9]. Además de los cambios en la integridad de la capa de células endoteliales de la vasculatura renal, IRI regula al alza la expresión de moléculas de adhesión que facilitan las células leucocitarios-endoteliales Interacciones. La expresión de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) aumenta en el riñón a 1 h después de IRI y los ratones que carecen de ICAM-1 están protegidos de IRI renal [4]. Leucocito la adhesión a las células endoteliales conduce a la inflamación y la extensión de la lesión celular. Además, las células endoteliales renales regulan al alza la expresión de CX3CL1 (fractalkine), a ligando para el receptor CX3CR1 altamente expresado en macrófagos que median macrófagos reclutamiento en el riñón inflamado y pretratamiento con un CX3CR1 mAb neutralizante redujo la gravedad de la IRA(Lesión renal aguda)[10]. Por lo tanto, el endotelio juega un papel temprano importante en la respuesta inflamatoria al daño renal al promover la acumulación de leucocitos.

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Renal Tubular

Epitelio Varios estudios han demostrado que las células epiteliales tubulares (TECs) juegan un papel pro-inflamatorio papel en la IRI renal. Normalmente, las células epiteliales que recubren los túbulos proximales del riñón expresar el inhibidor del complemento Crry preferentemente sobre la membrana basolateral [2]. Después IRI renal, Crry se redistribuye lejos de la superficie basolateral de la célula, lo que permite la deposición de C3 en el epitelio tubular [2]. En apoyo de un papel protector para proximal expresión tubular de Crry, los ratones deficientes en Crry son más susceptibles a la IRI renal [2]. La activación del complemento, por la vía alternativa, es necesaria para la producción de las quimiocinas proinflamatorias factor inflamatorio macrófago factor-2 (MIP-2) y queratinocitederiva (KC) por el epitelio tubular renal después de la IRI [11]. Estas quimiocinas atraer neutrófilos y macrófagos al riñón lesionado. Otro estudio reciente demostró que el receptor tipo toll 4 (TLR4) está regulado al alza en los TEC después de IRI y la deficiencia de TLR4 en las células del parénquima renal fueron más efectivas para prevenir la IRI renal que la deficiencia de TLR4 en células derivadas de la médula ósea [12]. Los TLR son una familia de receptores de reconocimiento de patrones que detectar motivos de patógenos y material huésped liberado durante la lesión que son importantes para activación de la inmunidad innata. La deficiencia de TLR4 embotó la producción inducida por IRI de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias e inhibió macrófagos y neutrófilos acumulación [12]. Un estudio similar mostró, utilizando quimeras de médula ósea, que la falta de TLR2 la expresión en las células del parénquima renal también inhibió la IRI renal y el riñón proinflamatorio la producción de citoquinas se redujo en ratones TLR2−/− en comparación con los controles de tipo salvaje [13]. Moléculas como el grupo de alta movilidad B1 (HMGB1), proteínas de choque térmico, hialuronano y Los biglycan liberados de los tejidos dañados activan los TLR y conducen a la activación aguas abajo de factores de transcripción que regulan la expresión de genes de supervivencia o proinflamatorios citoquinas y quimiocinas. Los TLR expresados en células endoteliales y células epiteliales son involucrado en la IRI renal a través de vías independientes y dependientes de MyD88 [14]. Estos Los estudios destacan el importante papel de las células endoteliales y epiteliales renales en la inflamación de AKI(Lesión renal aguda).

Neutrófilos

Los neutrófilos responden rápidamente a las lesiones y son mediadores importantes de la inmunidad innata. La adherencia de los neutrófilos al endotelio vascular es un proceso temprano crucial en el inicio del daño a los tejidos isquémicos. Los neutrófilos responden a los patógenos invasores ya sea por fagocitosis o liberación de gránulos que contienen proteasas y otras enzimas, que generan especies reactivas de oxígeno. En estados inflamatorios, la degranulación de neutrófilos puede conducir a la destrucción de las células propias normales en el tejido inflamado. Una de las características distintivas de la IRI renal, en modelos de ratón, es la acumulación de neutrófilos en el riñón post-isquémico [3,4,12] y el agotamiento de neutrófilos previene la IRA(Lesión renal aguda)[4]. Nuestro laboratorio ha demostrado que el bloqueo aguas arriba la activación de células NKT invariantes (iNKT) (ver más abajo) previene la acumulación renal de neutrófilos productores de IFN-γ y la disfunción renal después de IRI en ratones [3]. Estos estudios sugieren que el participación de neutrófilos en la patogénesis de la disfunción renal en el murino ampliamente utilizado modelo de IRA inducida por IRI(Lesión renal aguda). Además, la activación e infiltración de neutrófilos puede ser gobernado por otros leucocitos, como las células iNKT. En contraste, estudios en otras especies (conejo) y rata) no han reportado una acumulación extensa de neutrófilos o efectos protectores de neutrófilos agotamiento en la IIR renal leve o grave [15].

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Macrófagos

Macrófagosse derivan de los monocitos en la sangre y se nombran por su papel como fagocitos. Además de la fagocitosis, los macrófagos producen citoquinas proinflamatorias. que pueden estimular la actividad de otros leucocitos [Li y Okusa, datos no publicados; 16 ]. Los macrófagos se infiltran en el riñón lesionado poco después de los neutrófilos (dentro de 1 h de la reperfusión), y esta infiltración está mediada por CCR2 [Li y Okusa, datos no publicados] y señalización CX3CR1 vías [10]. Estos macrófagos tienen un fenotipo distinto F4/80lowLy6ChighGR-1+CX3CR1low 'inflamado' [Li y Okusa, datos no publicados; 16]. Agotamiento del riñón y el bazo macrófagos, usando clodronato liposomal, antes de la IRA renal previno la IRA(Lesión renal aguda)y adoptivo transferencia de macrófagos reconstituidos AKI(Lesión renal aguda)[5]. Tinción intracelular de citoquinas del riñón la infiltración de macrófagos por citometría de flujo demostró que estos leucocitos son significativos productores de las citoquinas IL-1α, IL-6, IL-12p40/70 y TNF-α [Li y Okusa, unpubl. data]. Otro estudio identificó la expresión de IL-6 en macrófagos intersticiales de la médula externa renal por en hibridación situ 4 h después del IRI [16]. El aumento de la abundancia de IFN-γ de las células iNKT y los neutrófilos proporcionan una potente estimulación para la activación de macrófagos al principio de la IRI.

Células dendríticas

Los DC son un vínculo importante entre la inmunidad innata y adaptativa y su papel en la IRA(Lesión renal aguda)no es completamente entendido. Cd11c+ MHC clase II+ DC son el subconjunto de leucocitos más abundante en el riñón normal del ratón que sugiere un papel importante en la inmunidad renal y la inflamación. Tras la estimulación, los DC pueden convertirse en un tipo de célula madura caracterizada por altos niveles de clase. II complejo mayor de histocompatibilidad (MCH clase II) y moléculas coestimuladoras y bajas capacidad fagocítica. Los DC maduros están especializados en la activación de células T. Sin embargo, los países en desarrollo también son importante en la respuesta inmune innata mediante la liberación de factores proinflamatorios, interactuando con células NKT a través de CD40–CD40L, y presentando glicolípidos a través de la molécula CD1d para activar Células iNKT. Dong et al. [17] demostraron que después de IRI los DC renales producen las citoquinas/quimiocinas proinflamatorias TNF, IL-6, MCP-1 y RANTES, y que el agotamiento de Los DC anteriores al IRI redujeron significativamente los niveles renales de TNF producidos después del IRI. IL-12 y su nuevo miembro de la familia IL-23 se produce principalmente a partir de DC activados y macrófagos, y sus citoquinas aguas abajo IFN-γ e IL-17, asociadas con la activación de macrófagos y el reclutamiento de neutrófilos puede amplificar la respuesta inmune después de la reperfusión renal. Estos los resultados sugieren un papel para la respuesta innata de los DC en la IRA. En un estudio separado, los DC fueron se ha demostrado que trafica a los ganglios linfáticos drenantes renales después de la IRI e induce la proliferación de células T en una forma específica de antígeno, que implica los DC renales en la respuesta inmune adaptativa a la IRI [18]. Si bien estos estudios sugieren firmemente que los DC desempeñan un papel importante en la isquemia inducida AKI, se necesitan estudios adicionales para determinar el efecto del agotamiento específico de DC en la IRA inducida por IRI. El uso de un ratón genéticamente modificado en el que la proteína de superficie específica de DC CD11c se conjuga con el receptor de toxina diftérica humana (ratón CD11c-DTR) debe facilitar los estudios de agotamiento de la DC y ofrecer más información sobre el papel de las DC renales en la IRI.

Linfocitos

Los linfocitos son los principales mediadores de la inmunidad adaptativa. Presentación de antígenos por APC, en presencia de suficiente coestimulación, causa expansión y activación de las células T con un Receptor de células T (TCR) específico para el antígeno presentado. Las células B no requieren antígeno presentación; más bien, reconocen antígenos solubles que engullen y procesan para presentar a Células T con un TCR específico para el mismo antígeno. La interacción de las células B y T estimula la célula B para generar anticuerpos específicos para el antígeno. Otros antígenos pueden inducir anticuerpos producción en ausencia de participación de células T. Un papel de las células T en la patogénesis del riñón El IRI se ha establecido en diferentes modelos de ratón que carecen de ciertos tipos de linfocitos [6, 19]. En ratones nu/nu (que carecen de células T CD4 y CD8), IRI medido por los niveles séricos de creatinina y la histología renal se redujo significativamente en comparación con los controles de tipo salvaje [19]. La reconstitución de ratones nu/nu con células T CD4+ solas y no células T CD8+ solas restaura lesión renal después de IRI [19]. Además, los ratones RAG-1−/− (que carecen de células B y T) también lo son. protegido de IRI y transferencia adoptiva de células T CD4 + de ratones de tipo salvaje reconstituye lesión [6]. Es importante destacar que la transferencia de células T CD4 + de IFN-γ −/− los ratones no pudieron restablecerse lesión en este modelo [6]. Estos resultados sugieren que las células T CD4+, y específicamente el IFN-γ producido por estas células, median la fase temprana de la IRI.

Los ratones deficientes en células B (ratones μMT) también están protegidos contra el IRI [20]. La transferencia adoptiva de las células B purificadas de nuevo en estos ratones, sin embargo, no restaura la lesión renal después de la isquemia [20]. Por otro lado, la transferencia de suero de ratones de tipo salvaje da como resultado un suero más alto. valores de creatinina después de la IIR en comparación con los ratones μMT sin transferencia de suero [20]. Los autores sugieren que la falta de un factor circulante, posiblemente una inmunoglobulina, puede ser responsable de la protección observada en ratones deficientes en células B.

Otros investigadores han informado de una falta de protección contra el IRI en ratones RAG-1−/− [21,22]. Burne-Taney et al. [22] informaron que mientras que los ratones RAG-1−/− no estaban protegidos contra el IRI, Los ratones RAG-1−/− reconstituidos con células T o B solas fueron protegidos. Las razones de la discrepancia entre los laboratorios en los resultados que utilizan los ratones RAG-1−/− no está clara en la actualidad y no puede explicarse por diferencias de tensión [21,22]. Es posible que en algunos modelos, la deficiencia combinada de células T y B conduce a un aumento de las respuestas inmunes innatas [22].

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Asesino natural invariante

Células T Varios estudios han demostrado que las células T CD4 + están involucradas en la IRI renal (ver arriba). Sin embargo, se cree que las células T CD4 + convencionales desempeñan un papel en el antígeno específico, adaptativo inmunidad que requiere de 2 a 4 días para el procesamiento de células T, un curso de tiempo que no puede explicar el respuesta inmune rápida e innata después de la IIR. Las células NKT son un subconjunto único de linfocitos T con receptores de superficie y propiedades funcionales compartidas con las células T convencionales y las células NK. Las células NKT invariantes poseen un TCR invariante conservado (Vα14/Jα18 y Vβ8.2, Vβ2 o Vβ7) junto con el marcador de célula NK NK1.1. A diferencia de las células T convencionales, la célula NKT TCR no interactúa con el antígeno peptídico presentado por el MHC clásico de clase I o II, sino que reconoce los glicolípidos presentados por la molécula similar a la clase I, CD1d. Un glicolípido, la αgalactosilceramida, es el activador más eficiente para las células iNKT. Lo más destacable La propiedad de las células iNKT es su capacidad para producir rápidamente grandes cantidades de citoquinas, incluyendo Tipo Th1 (IFN-γ, TNF) y tipo Th2 (IL-4, IL-13) al mismo tiempo dentro de 1-2 h. El rápido la respuesta de las células iNKT después de la activación puede amplificar y regular la función de los DC, células T reguladoras, células NK y B, así como células T convencionales, y por lo tanto enlazan innatas y inmunidad adaptativa. Un hallazgo reciente de nuestro laboratorio es que el IRI temprano (30 minutos después) reperfusión) conduce a un aumento de las células CD4+ CD69+ activadas y el número de células iNKT productoras de IFN-γ en el riñón aumenta significativamente en 3 h de reperfusión en comparación con a ratones operados simuladamente [3]. En este momento, también hay un aumento significativo en el IFN-γ + reclutamiento de neutrófilos en el riñón IRI. Bloqueo de la activación de células NKT con el anti-CD1d mAb, el agotamiento de las células NKT con un anti-NK1.1 mAb en ratones de tipo salvaje, o el uso de ratones deficientes en células iNKT (Jα18−/−) inhibieron la acumulación de neutrófilos productores de IFN-γ después de IRI y evitó la IRA(Lesión renal aguda)[3]. Dado que (1) existe una gran desconexión entre el momento de la protección observada en ratones deficientes en células T CD4+ y el momento de la activación convencional de células T, (2) IFN-γ −/− Las células T CD4+ no reconstituyen la lesión en ratones RAG-1−/− y (3) en ratones La población de células T CD4 + contiene células iNKT que se pueden activar en cuestión de horas, la corriente Los hallazgos sugieren que las células iNKT son el principal tipo de células CD4+ de acción temprana en el IRI renal. Las células NKT restringidas CD1d incluyen células NKT tipo I (iNKT) y células NKT tipo II; el papel del tipo No se han examinado las células NKT II en el IRI renal.

Conclusiones

Durante la última década, muchos conceptos nuevos en el papel de la inflamación en la IRA(Lesión renal aguda)han surgido (fig. 1). Entre ellos se encuentran los cambios proinflamatorios en las células endoteliales y epiteliales de el riñón. Además, el complemento, los TLR y numerosas citoquinas y quimiocinas son claramente involucrado en la amplificación de la respuesta inmune a la lesión renal. La compleja interacción entre la inmunidad innata y adaptativa en la IIR renal aún no se entiende completamente, pero se han logrado avances en este ámbito. Funciones tempranas críticas para neutrófilos, macrófagos y Se han establecido células T y B y NKT en modelos de ratón de AKI(Lesión renal aguda). Por último, estas novedades los conceptos pueden conducir a nuevos objetivos para el desarrollo de estrategias de tratamiento clínicamente relevantes para AKI.

Figura 1.
Papel inflamatorio de las células renales y derivadas de la médula ósea en la IRA(Lesión renal aguda). La isquemia-reperfusión induce cambios en los leucocitos, las células endoteliales y las células epiteliales tubulares que resultan en inflamación renal y median la IRA(Lesión renal aguda). Las células derivadas de la médula ósea como las células iNKT [3], los neutrófilos (PMN [3,4,12]) y los macrófagos (MØ [16]) se acumulan en el riñón, se activan y producen citoquinas proinflamatorias (es decir, la producción de IFN-γ por las células iNKT y las PMN [3]). Las células endoteliales son dañadas por la IRI, lo que lleva a un aumento de la permeabilidad vascular [8,9] y la expresión de moléculas de adhesión como ICAM-1 [4] y fractalkine [10]. Estos cambios facilitan la acumulación de leucocitos en el riñón. Las células dendríticas renales producen citoquinas y quimiocinas [17] y el tráfico al ganglio linfático drenante renal y presentan antígenos a las células T [18]. Las células epiteliales tubulares exhiben una mayor deposición del complemento [2] y regulan al alza la expresión de receptores tipo toll (TLR [12,13]), los cuales median la producción de quimiocinas y citoquinas en el riñón lesionado [11-13]. Los cambios en cada tipo de célula influyen directa o indirectamente en las otras células involucradas para promover la inflamación después de la IRI renal. Estas interacciones entre las células derivadas del riñón y la médula ósea y entre la inmunidad innata y adaptativa demuestran la naturaleza compleja de la inflamación asociada con la IRA.

Reconocimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud RO1 DK56223, RO1 DK62324 y RO1 DK06595.

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De: ' Inflamación enLesión renal aguda' porGilbert R. Kinsey et al.

---Nephron Exp Nephrol. 2008 ; 109(4): e102–e107. doi:10.1159/000142934

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