Inflamación, linfáticos y enfermedades cardiovasculares: amplificación por enfermedad renal crónica

Abstracto

Propósito de la revisión—Nefropatíaes un fuerte modulador de la composición y metabolismo del microbioma intestinal que produce toxinas y factores inflamatorios. Las vías principales de estos factores dañinos son los vasos sanguíneos y los nervios. Aunque los vasos linfáticos son responsables de la eliminación de los líquidos intersticiales, las macromoléculas y las células, se sabe poco sobre si y cómo.lesión renalafecta la red linfática intestinal.

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Hallazgos recientes—Lesión renalEstimula la linfangiogénesis intestinal, activa las células endoteliales linfáticas y aumenta el flujo linfático mesentérico. La linfa mesentérica de los animales con lesión renal contiene niveles elevados de citocinas, células inmunitarias, isolevuglandina (IsoLG), un dicarbonilo altamente reactivo, y de apolipoproteína AI (apoAI). IsoLG aumenta en el íleon deanimales con daño renaly las células epiteliales intestinales expuestas a la mieloperoxidasa producen más IsoLG. La apoAI modificada con IsoLG aumenta directamente las contracciones de los vasos linfáticos y activa las células endoteliales linfáticas. La inhibición de IsoLG mediante el tratamiento con eliminadores de carbonilo reduce la linfangiogénesis intestinal en animales con lesión renal. La investigación de nuestro grupo y de otros sugiere un nuevo mediador (apoAI modificada con IsoLG) y una nueva vía (red linfática intestinal) en la comunicación cruzada entre los riñones, los intestinos y el corazón.

Resumen: la lesión renal activa la linfangiogénesis intestinal y aumenta el flujo linfático a través de mecanismos que involucran IsoLG generado intestinalmente. Los datos identifican una nueva vía en el eje riñón intestino-corazón y presentan un nuevo objetivo paranefropatía-Alteraciones intestinales inducidas que pueden disminuir las principales consecuencias adversas deinsuficiencia renal, es decir, enfermedad cardiovascular.

Palabras claveEnfermedad renal crónica; Intestinos; Linfáticos;Activación inmune; isolevuglandinas

Introducción La inflamación es un mediador clave de las enfermedades cardiovasculares

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad en todo el mundo, y la enfermedad aterosclerótica que provoca ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares es su presentación más común. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es fundamental en la patogénesis de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, si bien las terapias hipolipemiantes proporcionan un gran beneficio para la aterosclerosis y reducen eficazmente los eventos CV, persiste un riesgo residual considerable [1]. Durante las últimas dos décadas, el clásico "riesgo de colesterol residual" ha sido reemplazado por el "riesgo inflamatorio residual". El concepto cambiante refleja abundantes datos experimentales, epidemiológicos y de ensayos clínicos, que demuestran que la inflamación es un factor crítico de la ECV aterosclerótica. Los estudios en animales y los hallazgos clínicos muestran que las células inflamatorias tienen un papel clave en el inicio y la progresión de la ECV [2]. La acumulación de macrófagos cargados de colesterol en la íntima arterial es el sello distintivo de la formación de estrías grasas ateroscleróticas [3]. La infiltración posterior de neutrófilos y linfocitos de células T y B determina la vulnerabilidad a la rotura de la placa y, por tanto, a episodios agudos de ECV. Las células inflamatorias liberan varios factores que determinan el crecimiento y la estabilidad de la placa, y citocinas proinflamatorias que activan las células endoteliales y reclutan leucocitos adicionales que perpetúan la respuesta inflamatoria local. Las citocinas también estimulan la proliferación de células del músculo liso y el depósito de matriz extracelular, así como las colagenasas, que ayudan a degradar las capas fibrosas y reducir la síntesis de colágeno, aumentando así la susceptibilidad de la placa a romperse y presentarse como un evento clínico agudo de ECV.

Los estudios de tratamiento intensivo con estatinas hipolipemiantes demostraron mejores resultados cardiovasculares y también descubrieron su capacidad para reducir los marcadores inflamatorios, específicamente la proteína C reactiva (PCR) y las interleucinas (IL), incluida la IL-1 [2]. La PCR es un indicador sensible de inflamación sistémica que actúa como impulsor y marcador de aumento de la inflamación. Los niveles séricos de PCR están altamente correlacionados con el riesgo de futuros eventos de ECV aterosclerótico. La interleucina-1 estimula la producción de IL-6, que a su vez estimula la producción de PCR. El histórico ensayo clínico Canakinumab Anti-inflamatorio Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) en pacientes con infarto de miocardio y un nivel de PCR > 2 mg/L demostró que la administración del anticuerpo monoclonal Canakinumab que se dirige a la vía de inmunidad innata IL-1 durante 4 años condujeron a una tasa significativamente menor de eventos cardiovasculares recurrentes en comparación con el placebo [4]. Los pacientes que alcanzaron durante el tratamiento niveles de PCR de alta sensibilidad (hs) < 2 mg/l fueron los que más se beneficiaron. El efecto beneficioso se observó sin reducción de los niveles de lípidos desde el inicio, avanzando así la "hipótesis inflamatoria de la ECV aterosclerótica". Los estudios que utilizaron otros agentes antiinflamatorios solidificaron aún más la hipótesis inflamatoria.

La colchicinaCardiovascularOutcomes Trial (COLCOT) probó el fármaco antiinflamatorio colchicina y mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, particularmente una disminución en el riesgo de accidente cerebrovascular y angina que requieren revascularización coronaria [5]. El ensayo Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) demostró que las dosis bajas de colchicina redujeron significativamente el criterio de valoración compuesto primario de muerte CV, infarto de miocardio (IM) no relacionado con procedimientos, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización coronaria impulsada por isquemia [6]. Aunque canakinumab y colchicina son fármacos muy diferentes, ambos se dirigen al inflamasoma NLRP3, un complejo multiproteico que media la inflamación, incluso en las placas ateroscleróticas [7]. El ensamblaje y la activación de NLRP3 son estimulados por varios estímulos proaterogénicos, que incluyen lipoproteínas modificadas, cristales de colesterol, lipopolisacáridos y especies reactivas de oxígeno. Aunque canakinumab y colchicina actúan en diferentes niveles de las vías NLRP3, la relevancia central de NLRP3 se ve subrayada por ensayos clínicos fallidos que utilizaron agentes antiinflamatorios dirigidos a otras vías inflamatorias, como los inhibidores de la proteína quinasa asociada a mitógenos (MAP) p38, la formas secretoras o asociadas a lipoproteínas de fosfolipasa A2 (sPLA2 y Lp-LPA2), e inhibición de la señalización purinérgica con metotrexato [8]. En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que los mediadores de la vía del inflamasoma NLRP3, incluidos IL-1, IL-18 y el efector descendente IL-6, son objetivos atractivos para reducir las enfermedades cardiovasculares.

Además de ateroscleróticoarteriopatía coronaria, la ECV debida a insuficiencia cardíaca resultante de isquemia o sobrecarga hemodinámica también tiene una contribución importante de los sistemas inflamatorio/inmunitario [9]. Los biomarcadores de inflamación subclínica, incluidos IL-6, TNF- y PCR, predicen la incidencia de insuficiencia cardíaca en la comunidad y también predicen los resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida pero estable, así como en pacientes que presentan descompensación aguda. insuficiencia cardíaca [10, 11]. Los modelos animales y los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica tienen una mayor infiltración miocárdica con componentes celulares, incluidos macrófagos, mastocitos, células B, así como componentes no celulares de la respuesta inmune, incluidas citocinas proinflamatorias (TNF, IL{{7} }ß y IL-6) ​​[12]. La insuficiencia cardíaca también aumenta los receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo RIG-I (inducibles por ácido retinoico), los receptores tipo NOD (NLR) y el inflamasoma NLRP3 en cardiomiocitos, células endoteliales y tejidos. células inmunes residentes. Los ensayos preclínicos en curso dirigidos a la inflamación utilizan terapias anticitocinas, terapias antiinflamatorias, terapias inmunomoduladoras y estrategias dirigidas a respuestas autoinmunes, incluidos antagonistas de CCR2 de molécula pequeña, un anticuerpo anti-CCR2 128,129, antagonistas de la vía CXCR3-CXCL9/CXCL10, así como como terapias basadas en anticuerpos para atacar las células T [9]. Curiosamente, un subanálisis del estudio CANTOS reveló que canakinumab provocó una reducción dependiente de la dosis en los resultados clínicos de la insuficiencia cardíaca, lo que respalda la idea de que la inhibición de la IL-1ß puede beneficiar a los pacientes con insuficiencia cardíaca [13]. Al igual que los pacientes con ECV aterosclerótica, la mayor reducción en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o mortalidad relacionada con la insuficiencia cardíaca se observó en aquellos con la mayor reducción en hsCRP.

La cardiopatía congénita puede provocar anomalías linfáticas: los gradientes de presión dictan la formación de líquido intersticial, así como el retorno de líquido mediado por la linfa al sistema cardiovascular. La cardiopatía congénita a menudo aumenta la presión venosa central, lo que puede inhibir el drenaje linfático del conducto torácico. Estas anomalías estructurales también pueden dar lugar a una hemodinámica anormal que resulta en un aumento de la presión hidrostática en la red vascular que a su vez puede aumentar la acumulación de líquido intersticial en un sistema de drenaje ya deteriorado. En consecuencia, los pacientes con defectos cardíacos congénitos, particularmente aquellos con defectos de ventrículo único, pueden desarrollar complicaciones linfáticas que afectan profundamente sus resultados a corto y largo plazo [31]. En particular, aproximadamente el 13% de los pacientes con cardiopatías congénitas sometidos a procedimientos paliativos, por ejemplo, Fontan, desarrollan enteropatía perdedora de proteínas (PLE), una afección potencialmente mortal caracterizada por la fuga de líquido linfático y proteínas hacia el intestino [32]. Se plantea la hipótesis de que la presión venosa central elevada aumenta la producción de linfa y altera el drenaje linfático intratorácico, lo que provoca dilatación de los vasos linfáticos intestinales y fuga de líquido linfático y proteínas hacia la luz intestinal [33]. Curiosamente, la mayoría de los pacientes de Fontan que desarrollan PLE tienen niveles elevados de IFN- y TNF-, citoquinas que alteran las uniones estrechas en el epitelio intestinal y contribuyen a la fuga de proteínas [34]. De manera similar, la bronquitis plástica, una complicación poco común pero significativa en los pacientes de Fontan, presenta vasos linfáticos pulmonares dilatados y una acumulación inapropiada de linfa rica en proteínas en los pulmones, que se solidifica y forma cilindros de plástico que obstruyen las luces de las vías respiratorias. La inflamación también puede contribuir a la progresión de esta enfermedad, ya que se especula que los mediadores inflamatorios podrían alterar el epitelio pulmonar, facilitando que el líquido linfático se filtre hacia el árbol bronquial [32].

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