Inflamación, linfáticos y enfermedades cardiovasculares: amplificación por enfermedad renal crónica Ⅱ

La cardiopatía congénita puede provocar anomalías linfáticasLos gradientes de presión dictan la formación de líquido intersticial, así como el retorno de líquido mediado por linfático alsistema cardiovascular. La cardiopatía congénita a menudo aumenta la presión venosa central, lo que puede inhibir el drenaje linfático del conducto torácico. Estas anomalías estructurales también pueden dar lugar a una hemodinámica anormal que resulta en un aumento de la presión hidrostática en la red vascular que a su vez puede aumentar la acumulación de líquido intersticial en un sistema de drenaje ya deteriorado. En consecuencia, los pacientes con defectos cardíacos congénitos, particularmente aquellos con defectos de ventrículo único, pueden desarrollar complicaciones linfáticas que afectan profundamente sus resultados a corto y largo plazo [31]. En particular, aproximadamente el 13% de los pacientes con cardiopatías congénitas sometidos a procedimientos paliativos, por ejemplo, Fontan, desarrollanenteropatía perdedora de proteínas (PLE), una afección potencialmente mortal caracterizada por la fuga de líquido linfático y proteínas hacia el intestino [32]. Se plantea la hipótesis de que la presión venosa central elevada aumenta la producción de linfa y altera el drenaje linfático intratorácico, lo que provoca dilatación de los vasos linfáticos intestinales y fuga de líquido linfático y proteínas hacia la luz intestinal [33]. Curiosamente, la mayoría de los pacientes de Fontan que desarrollan PLE tienen niveles elevados de IFN- y TNF-, citoquinas que alteran las uniones estrechas en el epitelio intestinal y contribuyen a la fuga de proteínas [34]. De manera similar, la bronquitis plástica, una complicación poco común pero significativa en los pacientes de Fontan, presenta vasos linfáticos pulmonares dilatados y una acumulación inapropiada de linfa rica en proteínas en los pulmones, que se solidifica y forma cilindros de plástico que obstruyen las luces de las vías respiratorias. La inflamación también puede contribuir a la progresión de esta enfermedad, ya que se especula que los mediadores inflamatorios podrían alterar el epitelio pulmonar, facilitando que el líquido linfático se filtre hacia el árbol bronquial [32].

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Regulación linfática de la inflamacióny ECV: como se indicó anteriormente, la inflamación crónica es un factor de riesgo importante para la ECV. La linfangiogénesis y la remodelación de los vasos se reactivan en respuesta a la inflamación [30], y el sistema linfático tiene un papel integral en la mediación de la respuesta inflamatoria al regular el drenaje de líquido intersticial y el tráfico de macromoléculas, incluidas citocinas, fragmentos de tejido, hormonas y antígenos extraños [35]. . Por lo tanto, el sistema linfático influye de manera importante en la progresión de la ECV y puede ser un objetivo terapéutico sin explotar. Los vasos linfáticos desempeñan un papel integral en la progresión de la aterosclerosis, como se demostró en estudios con animales, que demostraron que los ratones con función linfática alterada cruzados con ratones ateroscleróticos tenían niveles elevados de lipoproteínas aterogénicas y aterosclerosis acelerada, en comparación con los controles hipercolesterolémicos con linfáticos funcionales [36]. La desestabilización de la placa y el cese de la progresión de la enfermedad implican la eliminación y excreción de colesterol de las reservas de macrófagos dentro de la pared arterial, un proceso denominado transporte inverso de colesterol. El colesterol primero se hidroliza y luego se moviliza a aceptores de lipoproteínas como la apoAI, lo que da como resultado la formación de HDL. Luego se requieren vasos linfáticos para facilitar el transporte de HDL desde la pared arterial al torrente sanguíneo, donde fluye hacia el hígado y se excreta [37, 38]. Aunque los diferentes enfoques para alterar el crecimiento y la función de los vasos linfáticos aceleran la aterosclerosis, el papel exacto del ineficaz transporte inverso de colesterol aún está por determinar.

Los vasos linfáticos también son abundantes en todo el miocardio, el espacio subendocárdico e incluso en las válvulas auriculoventriculares y semilunares, y una linfangiogénesis significativa sigue al IM en regiones adyacentes al infarto, así como en áreas ilesas [39]. La contribución linfática a la respuesta inflamatoria después de una lesión implica la eliminación de cardiomiocitos muertos y el inicio de la reparación y remodelación del tejido [40]. Este parece ser un paso crítico para la reparación de tejidos, como se demostró en estudios con animales en los que se amplificó la linfangiogénesis. En estos estudios, los ratones con aumento de la linfangiogénesis cardíaca redujeron la formación de cicatrices y mejoraron la función cardíaca en comparación con los ratones de control [41]. Además, en modelos de ratón en los que se inhibió la linfangiogénesis, la lesión y la disfunción cardíacas se exacerbaron después de la isquemia-reperfusión miocárdica [42]. Basándose en la interacción de los vasos linfáticos y el infarto de miocardio, se ha propuesto la inducción dirigida de la linfangiogénesis como una nueva estrategia terapéutica para esta forma de ECV [43].

La hipertensión es un importante factor de riesgo de ECV que se agrupa con otros factores de riesgo como el aumento de la edad, el IMC y la diabetes. Los estudios han demostrado que la linfangiogénesis en la piel y los músculos se inicia en respuesta a la hipertensión inducida por la sal e implica la secreción por parte de los macrófagos del factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGF-C) y que el bloqueo de la linfangiogénesis produce un aumento de la presión arterial en respuesta a la carga de sal. 44]. Curiosamente, estudios recientes demostraron que la regulación positiva selectiva de la linfangiogénesis en elriñón protegido contra la sal- e inducida por angiotensina IIhipertensión[45, 46]. En conjunto, estas observaciones subrayan el papel fundamental de los vasos linfáticos en los tejidos cardíacos y extracardíacos en la promoción de la ECV.

Papel de la inflamación y los linfáticos en la amplificación de la ECV enEnfermedad renal crónica 

La enfermedad renal acelera las enfermedades cardiovascularesEnfermedad renal crónica(ERC), definida por elNefropatía: Improving Global Outcomes (KDIGO), como anomalías en la estructura o función del riñón que persisten durante más de tres meses, afecta al 15-20% de la población mundial [47]. La consecuencia general de la ERC es la ECV. Los pacientes con ERC tienen más probabilidades de morir a causa de una ECV que de progresar a una ERC terminal [48]. En los últimos cinco años, tanto el Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) como la Fundación Nacional del Riñón (NKF) han recomendado que la ERC se considere equivalente a enfermedades preexistentes.arteriopatía coronaria (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 veces mayor riesgo de morir por ECV que la población general sin ERC [50]. La prevalencia exagerada de enfermedades cardiovasculares en la población con ERC se complica aún más por el hecho de que el valor predictivo de los factores de riesgo tradicionales, incluidas la hiperlipidemia, la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo y la obesidad, se atenúan con la disminución de la función renal, y algunos riesgos establecidos, como la El IMC y la hiperlipidemia pueden revertirse [51]. Además, las terapias hipolipemiantes han mostrado poco o ningún beneficio en varios ensayos clínicos grandes de ERC avanzada, incluidos pacientes en diálisis, a pesar de reducciones importantes del colesterol LDL sérico [52]. Lo que complica aún más el abordaje de la ECV en pacientes con ERC es el hecho de que a medida que la función renal se deteriora, el tipo de ECV cambia, y la enfermedad no aterosclerótica se vuelve más importante. Así, a diferencia del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, que son eventos centrales de la ECV aterosclerótica, la calcificación arterial, la insuficiencia cardíaca, la hipertrofia ventricular izquierda, las arritmias, la enfermedad arterial periférica y la muerte cardíaca súbita son más comunes en personas con insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con disfunción renal moderada o individuos con riñones intactos [53]. Por lo tanto, la población con ERC presenta una circunstancia humana única de notable exceso de ECV con capacidad de respuesta limitada al tratamiento hipolipemiante que ofrece la oportunidad y el desafío de desarrollar conceptos más integrales de mecanismos y enfoques terapéuticos innovadores para la ECV.

Inflamación en la enfermedad renalRefleja la integridad intestinal alterada y el microbioma: aunque la ECV es la principal consecuencia de la ERC, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la dislipidemia, la diabetes y la obesidad, pueden ser más o menos importantes en las diferentes etapas de la ERC. Por el contrario, la inflamación y el estrés oxidativo aumentan constantemente en todo el espectro de la disfunción renal y probablemente sean clave en la patogénesis de la ECV asociada a la ERC [54, 55]. Un subanálisis del ensayo CANTOS que incluyó a 1.875 pacientes con TFG <60 ml/min seguidos durante 48 meses encontró que Canakinumab redujo significativamente los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo en pacientes con ERC [56]. Este beneficio se observó en ausencia de efectos sobre los lípidos aterogénicos. Al igual que en el estudio principal CANTOS, los efectos beneficiosos sobre la ECV asociada a la ERC fueron paralelos a la reducción de la hsCRP, lo que subraya que la inflamación que caracteriza a la ERC puede ser especialmente relevante para el papel del "hipótesis inflamatoriade ECV aterosclerótica" en el contexto de la enfermedad renal. Curiosamente, el análisis post hoc de dos ensayos clínicos aleatorios, la trampa de IL-1 en pacientes con ERC moderada y el antagonista del receptor de IL-1 en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento, mostró El bloqueo de IL-1 mejoró la funcionalidad de HDL, incluida su actividad antiinflamatoria, por ejemplo, el bloqueo de IL-6, TNF y NLRP3, y la función antioxidante, por ejemplo, la disminución de la producción de superóxido, lo que puede contribuir a los beneficios de este intervención terapéutica [57].

Elproinflamatorioy el alto estado oxidativo que prevalece en todo el espectro de la enfermedad renal está, al menos en parte, relacionado con anomalías en la integridad de la barrera intestinal y el microbioma inalterado [58]. Varios factores que prevalecen en la ERC contribuyen a la disfunción de la barrera, incluida la disbiosis intestinal, el tiempo de tránsito intestinal lento, la ingesta baja de fibra dietética, la acidosis metabólica, la isquemia y el edema intestinal, la terapia con hierro y la exposición frecuente a antibióticos. El aumento resultante de la permeabilidad promueve la translocación de factores derivados del intestino, como componentes bacterianos, endotoxinas y metabolitos intestinales que se filtran a la circulación y luego inician la activación inmune y la señalización proinflamatoria. La estimulación con endotoxinas de TNF y NF-kB involucra al receptor tipo Toll 4, que activa una respuesta inflamatoria en las células endoteliales, transforma los macrófagos en células espumosas y promueve la actividad procoagulante. La integridad intestinal deteriorada promueve la fuga de metabolitos intestinales, incluidos los metabolitos de los carbohidratos, por ejemplo, ácidos grasos libres de cadena corta y proteínas, por ejemplo, N-óxido de trimetilamina, sulfato de p-cresol y sulfato de indoxilo y productos de peroxidación lipídica. Cada uno de estos metabolitos puede alterar directamente el metabolismo del colesterol y aumentar la expresión de los receptores carroñeros, lo que promueve la formación de células espumosas. En conjunto, estas observaciones indican que los intestinos son una fuente importante de factores inflamatorios y oxidativos y que la enfermedad renal aumenta la generación de estos compuestos potencialmente dañinos.

NefropatíaEstimula la linfangiogénesis intestinal. Tradicionalmente, los vasos sanguíneos y los nervios se han considerado los conductos principales por los cuales los componentes bacterianos y las endotoxinas inician la activación inmune sistémica y la señalización proinflamatoria. Se ha prestado poca atención a los linfáticos, cuya función principal es el transporte de líquidos, solutos, macromoléculas, lípidos y células. Las lesiones y enfermedades inflamatorias aumentan el crecimiento linfático y el flujo linfático en el órgano afectado. Nuestros grupos descubrieron que la lesión renal no sólo causa linfangiogénesis intrarrenal sino que también estimula la linfangiogénesis en el intestino [59]. Utilizando dos modelos de daño renal, demostramos que la lesión renal proteinúrica en ratones, así como un modelo proteinúrico en ratas, aumenta la linfangiogénesis intestinal, evidenciada por un aumento del ARNm y la inmunotinción para podoplanina, LYVE-1 y el receptor 3 de VEGF. La linfangiogénesis estuvo acompañada de infiltración de macrófagos, que se colocalizaron con la proteína VEGF-C, lo que sugiere que los macrófagos intestinales son fuentes del aumento de los niveles de VEGF-C que se han documentado en los linfáticos intestinales de animales proteinúricos. Dado que se sabe que la lesión renal estimula la producción de VEGF-C en los túbulos proximales, el riñón puede ser una fuente adicional de VEGF-C en este contexto. La red linfática expandida mostró una mayor tasa de flujo linfático y el volumen linfático fue > tres veces mayor en los linfáticos mesentéricos de ratas proteinúricas en comparación con los controles normales. Estos hallazgos respaldan la idea de que los linfáticos intestinales son una vía que transporta metabolitos generados por el intestino a la circulación y a órganos distantes.

IsoLG que se origina en el intestino es un mediador de la disfunción linfática mesentérica y la activación de las células endoteliales linfáticas. Además de la linfangiogénesis y el aumento del flujo linfático,lesión renalTambién modifica la composición de la linfa mesentérica. Nuestro estudio demostró que las citocinas, incluidas IL-6, IL-10 e IL-17, estaban elevadas en la linfa mesentérica de animales proteinúricos en comparación con la linfa de ratas ilesas. La lesión proteinúrica también aumentó la generación intestinal del producto reactivo de peroxidación IsoLG. Estas observaciones complementan otros estudios que documentan IsoLG a lo largo del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, se informó un aumento de aductos IsoLG en células epiteliales gástricas de pacientes con gastritis, metaplasia intestinal precancerosa, displasia asociada a colitis y carcinoma asociado a colitis, así como en ratones con carcinoma asociado a colitis [60]. La demostración de aductos de IsoLG en organoides gástricos humanos infectados con H. pylori respalda la idea de que las células epiteliales intestinales pueden generar IsoLG. Los animales con lesión renal mostraron un aumento de los aductos IsoLG en la linfa mesentérica, pero no en el plasma recolectado simultáneamente, lo que sugiere que los intestinos son la fuente de estas partículas potencialmente dañinas. Además, las células epiteliales intestinales cultivadas expuestas a la mieloperoxidasa (MPO), una enzima peroxidasa elevada en muchas enfermedades crónicas, incluida la ERC, y que se ha demostrado que está enriquecida en la pared intestinal de ratas proteinúricas, estimularon la producción de IsoLG. Es de destacar que, además de las células epiteliales gastrointestinales, las células inmunitarias que se infiltran en la pared intestinal pueden formar aductos IsoLG, como se demuestra en los intestinos de ratones alimentados con una dieta rica en sal [61]. Por tanto, tanto las células epiteliales intestinales parenquimatosas como las células inmunitarias infiltrantes pueden aumentar la síntesis de IsoLG en los intestinos. Curiosamente, IsoLG puede modular directamente la dinámica de los vasos linfáticos y activar las células endoteliales linfáticas. Las células endoteliales linfáticas expuestas a IsoLG han aumentado significativamente la producción de ROS Nos3. Los vasos linfáticos mesentéricos aislados expuestos a IsoLG manifiestan una funcionalidad alterada, incluida una vasoactividad embotada pero una mayor frecuencia de contracción. El impacto fisiopatológico de estos cambios linfáticos está respaldado por estudios in vivo, que muestran que la inhibición de IsoLG por eliminadores de moléculas pequeñas disminuye significativamente la linfangiogénesis intestinal inducida por lesiones en ratones proteinúricos [59].

Conclusión y perspectivas futuras Estudios recientes sugieren que los linfáticos mesentéricos son una vía novedosa que vincula los metabolitos inflamatorios y oxidativos generados intestinalmente con las enfermedades cardiovasculares. La lesión renal amplifica esta vía al estimular la linfangiogénesis intestinal y aumentar el flujo linfático a través de mecanismos que involucran el IsoLG generado intestinalmente (Fig. 1). El efecto neto es una mayor liberación de moléculas derivadas del intestino, como IsoLG, que pueden contribuir a los efectos sistémicos adversos de la lesión renal. Se necesita más investigación para investigar los mecanismos específicos por los cualesnefropatíaProvoca linfangiogénesis intestinal y generación de IsoLG. El bloqueo de IsoLG generado intestinalmente podría convertirse en un objetivo terapéutico futuro para reducir la carga de ECV en personas con enfermedad renal.

Referencias

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Eficacia y seguridad de evolocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Inglés J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Los leucocitos vinculan la inflamación local y sistémica en la enfermedad cardiovascular isquémica: un "continuo cardiovascular" ampliado. J. Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Tráfico de monocitos a través de la pared del vaso. Res. cardiovascular. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapia antiinflamatoria con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Inglés J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Eficacia y seguridad de la colchicina en dosis bajas después de un infarto de miocardio. N Inglés J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicina en pacientes con enfermedad coronaria crónica. N Inglés J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. El inflamasoma NLRP3 en el infarto agudo de miocardio. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Inflamación y enfermedades cardiovasculares: lecciones de ensayos clínicos fundamentales. Res. cardiovascular. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Reevaluación del papel de la inflamación en la insuficiencia cardíaca. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citocinas y receptores de citocinas en insuficiencia cardíaca avanzada: un análisis de la base de datos de citocinas del ensayo Vesnarinona (VEST). Circulación. 2001;103(16):2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Marcadores inflamatorios y riesgo de incidencia de insuficiencia cardíaca en adultos mayores: el estudio Health ABC (Salud, envejecimiento y composición corporal). J. Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Biomarcadores proinflamatorios en insuficiencia cardíaca estable versus descompensada aguda con fracción de eyección conservada. Asociación J Am Heart. 2018. 10.1161/JAHA.117.007385.

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