Inflamación, afecto negativo y carga de amiloide en la enfermedad de Alzheimer

Contacto: emily.li@wecistanche.com

Auriel A. Willette, et al.

Resumen

Fondo:Síntomas depresivos enalzheimerenfermedad(AD) predicen peores resultados cognitivos y funcionales. Ambas cosasalzheimerEnfermedady los procesos inflamatorios de depresión mayor se caracterizan por una desviación del metabolismo del triptófano lejos de la serotonina (5-HT) y hacia la vía neuroinflamatoria de la quinurenina (Kyn). El presente estudio evaluó las asociaciones entre Kyn y los resultados conductuales, neuroanatómicos, neuropatológicos y fisiológicos comunes tanto a la EA como al afecto negativo en todo el continuo de la EA.

Métodos:En 58 participantes cognitivamente normales, 396 con deterioro cognitivo leve y 112 con AD delalzheimerEnfermedadSe midieron los marcadores séricos de 5-HT, triptófano y Kyn en la cohorte de la Iniciativa de neuroimagen-1 (ADNI1), y se investigaron sus relaciones con los marcadores inmunológicos, los resultados afectivos y funcionales, los marcadores de beta-amiloide (A) en el LCR. y tau, y materia gris regional.

Resultados:Una proporción más alta de Kyn/triptófano se relacionó con muchos marcadores inflamatorios, así como con puntuaciones más bajas de independencia funcional y memoria. Una relación Kyn/5-HT más alta mostró asociaciones similares, pero también fuertes relaciones con el afecto negativo y la alteración neuropsiquiátrica, la disfunción ejecutiva y el deterioro cognitivo global. Además, se observó atrofia de la materia gris en el hipocampo, el cíngulo anterior y las cortezas prefrontal, así como una mayor deposición de amiloide y tau total. Finalmente, utilizando una mediación moderada, varios factores proinflamatorios mediaron parcialmente las puntuaciones de Kyn/5-HT y afecto negativo en los participantes con A subclínica (es decir, A − ), mientras que tales asociaciones estuvieron totalmente mediadas por el Complemento 3 en los participantes A más .

Conclusión:Estos hallazgos sugieren que pueden ocurrir cascadas de señalización inflamatoria durantealzheimerEnfermedad, que se asocia con un aumento del metabolismo de Kyn que influye en la patogenia del afecto negativo. A y el sistema del complemento pueden ser factores contribuyentes críticos en este proceso.

Palabras clave: Quinurenina Serotonina Triptófano Inflamación Depresiónalzheimerenfermedad

Cistanche tiene una enfermedad de Anti-Alzheimer

1. Introducción

El efecto depresivo, caracterizado por anhedonia, negatividad y deterioro cognitivo, perjudica la salud general y es comórbido con varias enfermedades inflamatorias y metabólicas. En particular, el aumento de la neuroinflamación exacerba los déficits cognitivos y del estado de ánimo en la vejez (Alexopoulos y Morimoto, 2011; Loftis et al., 2010; Moussavi et al., 2007). Evidencia reciente respalda que la inflamación es un contribuyente potencial a la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos como la depresión mayor. La depresión clínica se caracteriza por niveles periféricos más altos de citocinas proinflamatorias cardinales como el factor de necrosis tumoral (TNF-) y la interleucina-6 (IL-6) (Dowlati et al., 2010). La administración de inductores de citocinas, como los lipopolisacáridos (LPS), provoca síntomas físicos de enfermedad, depresión y fatiga tanto en modelos animales como en participantes humanos (Dantzer et al., 2008b; Reichenberg et al., 2001). Por el contrario, la administración de antagonistas de citocinas a pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas o demasiado deprimidos con biomarcadores elevados deinflamación, atenúa los síntomas de la depresión.

El vínculo entre la inflamación y los síntomas depresivos es especialmente importante en el contexto de los trastornos neurológicos relacionados con la edad, comoalzheimerenfermedad(ANUNCIO). Aproximadamente el 30-40 por ciento de los pacientes con EA manifiestan síntomas depresivos de leves a mayores (Wragg y Jeste, 1989), y la depresión puede acelerar el rendimiento cognitivo global (Spalletta et al., 2012). Los síntomas depresivos se han asociado con un diagnóstico posterior de deterioro cognitivo (Barnes et al., 2012; Robinson et al., 2020). Estos síntomas conductuales y déficits cognitivos pueden surgir debido a la neuroinflamación y atrofia en las regiones prefrontal y temporal medial (Lee et al., 2008). De hecho, la neuroinflamación contribuye a los síntomas depresivos en la Escala de depresión geriátrica (GDS) en la vejez (van den Biggelaar et al., 2007). Además, este proceso puede verse exacerbado por placas de amiloide y ovillos neurofibrilares de tau que tipificanalzheimerEnfermedad(Heneka et al., 2015; Kreisl et al., 2013), aunque los resultados han sido mixtos (Streit et al., 2009). El deterioro cognitivo global entre las personas con deterioro cognitivo leve (DCL) o EA se ha asociado con la inflamación en los aspectos anterior y medial del lóbulo temporal, así como con la patología tau, medida in vivo mediante tomografía por emisión de positrones (Malpetti et al., 2020). ). Los participantes con depresión mayor de por vida, pero sin EA u otro deterioro cognitivo, también muestran un depósito de amiloide moderadamente mayor en las regiones precúnea y frontal (Wu et al., 2014). Quizás no sea una coincidencia que estas áreas del cerebro sean las primeras en mostrar una acumulación de placas amiloides en la EA, lo que puede inducir o exacerbar la neuroinflamación.

Varios procesos diferentes derivados de la neuroinflamación pueden conducir a un mayor riesgo de depresión mayor yalzheimerEnfermedad, incluido el agotamiento de monoaminas como la dopamina y la serotonina (Brites y Fernandes, 2015; Porter et al., 2003). El agotamiento de la serotonina puede ocurrir como resultado de muchos mecanismos, incluida la síntesis deficiente de su aminoácido precursor, el triptófano, o el aumento de la recaptación de serotonina a nivel sináptico. En condiciones fisiológicas normales, el triptófano se utiliza para la síntesis de proteínas, la formación de neurotransmisores (Schwarcz et al., 2012) y la producción de energía a través de la síntesis de NAD/NADPH (Beadle et al., 1947). El triptófano se puede hidroxilar para formar 5-hidroxitriptófano, que posteriormente se somete a descarboxilación para sintetizar 5- hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. Se han observado niveles elevados de Kyn con un IMC más alto (Favennec et al., 2015), que también se ha relacionado con la neuroinflamación. Alternativamente, la neuroinflamación y el estrés crónico (Campbell et al., 2014) pueden aumentar la expresión de triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) en el hígado y la expresión extrahepática de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). La activación de estas enzimas desvía el triptófano a través de la vía de la quinurenina (Kyn) y, por lo tanto, compromete potencialmente la síntesis de serotonina (Dantzer y Capuron, 2017). Además, la activación de la vía Kyn puede generar metabolitos Kyn neurotóxicos que se acumulan en el cerebro durante la depresión y la EA (Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright et al., 2005).

Se ha informado un aumento de la expresión de IDO en el hipocampo y la neocorteza dealzheimerEnfermedad(Gulaj et al., 2010) y se correlaciona con la carga de placa de beta-amiloide (A) (Guillemin et al., 2003), una de las características distintivas de la enfermedad. Además, los sujetos con AD demuestran la activación de la vía de Kyn en la periferia, lo que podría hacer que el triptófano esté menos disponible para la síntesis de 5-HT (Widner et al., 2000). En conjunto, estos hallazgos apuntan al posible papel del metabolismo del triptófano en la fisiopatología de la EA y la depresión comórbida de la EA. La activación de IDO por inflamación se puede medir por la proporción de quinurenina a triptófano (Kyn/Triptófano). Esta proporción aumenta la inflamación, el VIH, la EA y el cáncer (Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000). En el cerebro, también se han utilizado proporciones aumentadas de Kyn/5-HT para medir la disminución relativa en la síntesis de 5-HT que se debe al aumento del metabolismo del triptófano en Kyn (Miura et al., 2009).

Por lo tanto, el presente estudio se llevó a cabo para determinar las asociaciones entre los correlatos conductuales y biológicos comunes de la EA y la depresión junto con la vía Kyn. Principalmente, examinamos cómo la activación inducida por la inflamación de la vía Kyn y el metabolismo de la serotonina contribuyen al afecto negativo, tanto al deterioro cognitivo global como específico del dominio en todo el espectro de la EA, y a las características neuropatológicas de la EA, como los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la atrofia cerebral. . Como resultado secundario, debido a que la síntesis de Kyn, la carga A y la inflamación están interconectadas (Guillemin et al., 2003; Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000), también utilizamos la mediación y mediación moderada (Hayes, 2018) para ver si las asociaciones entre estos factores explicaban las puntuaciones de afecto negativo.

2. Materiales y métodos

2.1. Ajuste

El presente estudio utilizóalzheimerEnfermedadDatos de la Iniciativa de neuroimagen (ADNI). ADNI es un estudio longitudinal multicéntrico que examina marcadores clínicos, de imágenes, genéticos y bioquímicos financiado por asociaciones públicas y privadas en parte por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, compañías farmacéuticas y fundaciones a través de la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud.

2.2. Participantes

Los datos de ADNI1 se obtuvieron de 566 participantes, incluidos 58 cognitivamente normales (CN), 396 MCI y 112 AD que tenían marcadores de metabolitos del metabolismo del triptófano. Los datos de interés incluyeron: 1) datos demográficos; 2) biomarcadores en suero, plasma y LCR, incluidos marcadores inmunológicos como citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, A y el marcador de neurodegeneración tau (Tosun et al., 2010); 3) exploraciones volumétricas de imágenes por resonancia magnética (IRM); 4) evaluaciones neuropsiquiátricas que incluyen el afecto autoinformado y las actividades de la vida diaria; y 5) desempeño neuropsicológico. Los participantes fueron diagnosticados clínicamente en cada visita según los criterios estandarizados descritos en el manual de protocolo (http://adni.loni.usc.edu/). Se excluyó a los participantes que tomaban ISRS, inhibidores de la colinesterasa o antagonistas de NMDA para evitar efectos de confusión, ya que este medicamento puede influir en los valores de los metabolitos de la serotonina. Para este informe, ADNI1 excluyó a posibles participantes que tenían puntajes GDS que reflejaban depresión mayor (GDS mayor o igual a 6) y un historial de 1 a 2 años de depresión mayor.

2.3. Aprobaciones de protocolo estándar, registros y consentimiento del paciente

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes de ADNI en sus respectivos sitios. Las juntas de revisión institucional específicas del sitio aprobaron el protocolo ADNI.

2.4. Biomarcadores en suero, plasma y LCR

Los metabolitos de Kyn, triptófano y 5-HT se analizaron en suero utilizando un kit Biocrates AbsoluteIDQ p180 con cromatografía líquida/espectrometría de masas de laalzheimerEnfermedadMetabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/ml) o positivo (A más, menor o igual a 192 pg/ml) para reflejar una carga de amiloide clínicamente significativa para la EA (Shaw et al., 2009).

2.5. Haplotipo de apolipoproteína e (APOE)

El ADNI Biomarker Core de la Universidad de Pensilvania llevó a cabo el haplotipo APOE ε4. Caracterizamos a los participantes por tener cero frente a uno o dos alelos APOE4.

2.6. Medidas de resultado

2.6.1. Adquisición y preprocesamiento de resonancia magnética

Se adquirieron exploraciones volumétricas de RM ponderadas en T1-[1,25 x 1,25 x 1,25 mm] a partir de unidades de 1,5 T en un plazo de 10 a 14 días antes de la visita de selección, después de una magnetización 3D consecutiva preparada con eco de gradiente rápido (MP -RAGE) protocolo de escaneo descrito en otra parte (Jack et al., 2008). Las imágenes se preprocesaron utilizando FreeSurfer 4.3 (Fischl et al., 2004). Como se describió anteriormente (Willette et al., 2015), este software corrige el movimiento, descifra, corrige el sesgo, segmenta y parcela la materia gris y blanca en áreas etiquetadas. El volumen medio de materia gris se derivó de las regiones de interés (ROI) subcorticales y archiocorticales, elegidas a priori por su relevancia para la depresión mayor y las asociaciones con metabolitos de quinurenina (Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). Las ROI incluyeron: el hipocampo, la amígdala, el caudado y el putamen. También se eligieron varias regiones frontales y cinguladas en base a estudios previos (Meier et al., 2016), que incluyen la circunvolución frontal superior, la circunvolución cingulada anterior caudal, la circunvolución frontal orbital medial, la circunvolución frontal orbital lateral, la circunvolución frontal media caudal y la circunvolución media rostral. Giro frontal. En estas áreas neocorticales, examinamos el grosor cortical (CT) en lugar del volumen. La TC suele ser un índice más sensible de la patología de la materia gris en participantes con riesgo de EA (Burggren et al., 2008) o que tienen EA (Querbes et al., 2009).

2.6.2. Evaluaciones Neuropsicológicas

Todos los sujetos se sometieron a una evaluación clínica y neuropsicológica en el momento de la adquisición del escaneo. Las pruebas globales incluyeron la suma de casillas de Clasificación clínica de demencia (CDR-sob), Mini-Examen del estado mental (MMSE), Programa de evaluación de AD - Cognición 11 (ADAS-Cog). Las evaluaciones de memoria incluyeron la Prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey (RAVLT) y un factor de memoria compuesto (Crane et al., 2012). También se utilizó una puntuación de función ejecutiva compuesta (Gibbons et al., 2012).

2.6.3. Evaluación Neuropsiquiátrica

La medida de resultado primaria de los síntomas depresivos fue la Escala de depresión geriátrica o GDS (Yesavage, 1988). Una subpuntuación del GDS preguntó si un participante sentía o no que tenía más problemas de memoria que otros. Esta subpuntuación no se incluyó en el total de GDS debido a la alta frecuencia de quejas de memoria en ADNI. Se evaluaron el 12-ítem del Cuestionario del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q) y una subpuntuación que examinaba la Apatía/Ansiedad (Cummings, 1997). El Cuestionario de Evaluación Funcional (FAQ) midió la capacidad para realizar 10 actividades de la vida diaria según la dependencia de un cuidador (Gunel et al., 2010). Las puntuaciones más altas indicaron síntomas neuropsiquiátricos más graves o mayor deterioro funcional.

2.6.4. Índice de masa corporal (IMC)

El IMC (kilogramos/metros2) se calculó a partir de las medidas de peso al inicio y las medidas de altura en la visita de selección.

2.7. Análisis estadístico

Todos los análisis se realizaron con SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY). Las pruebas ANOVA y LSD de seguimiento examinaron las diferencias en los resultados de metabolitos, cognitivos y otros entre los sujetos con CN, MCI y AD (consulte la Tabla 1). Se realizaron análisis de regresión logística para ver si Kyn/5-HT o Kyn/Triptófano predijeron el estado cognitivo (es decir, DCL o diagnóstico de EA). Posteriormente, los modelos lineales de efectos mixtos probaron los efectos principales de una relación Kyn/5-HT o Kyn/triptófano en los resultados de interés. Las covariables incluyeron la edad al inicio y el sexo, así como la educación para las medidas cognitivas y afectivas. Para los volúmenes cerebrales subcorticales, también se utilizó el volumen intracraneal total como covariable para corregir el tamaño del cerebro completo. Otros resultados incluyeron: marcadores inflamatorios periféricos (consulte la Tabla complementaria 1), estabilidad neuropsiquiátrica, rendimiento neuropsicológico, biomarcadores de AD en LCR que incluyen A 1-42, tau total y PTau-181, y ROI subcorticales y corticales.

2.7.1. Error de corrección

Para corregir el error de tipo 1, se utilizó la prueba ómnibus MANCOVA para una familia determinada de variables de resultado (p. ej., pruebas neuropsicológicas). Si el ómnibus fue significativo, todas las pruebas de seguimiento se evaluaron en p < .05="" porque="" la="" tasa="" de="" error="" familiar="" se="" mantiene="" por="" debajo="" del="" alfa="" de="" 0.05="" (wilkinson,="" 1975).="" cuando="" el="" ómnibus="" no="" fue="" significativo,="" se="" utilizó="" una="" corrección="" más="" estricta="" de="" holm="" bonferroni="" (holm,="" 1979).="" este="" procedimiento="" de="" prueba="" cerrado="" mantiene="" un="" alpha="" familiar="" {{10}}.05="" al="" requerir="" valores="" p="" no="" ajustados="" de="" 0.05="" dividido="" por="" x,="" siendo="" x="" el="" número="" de="" valores="" nulos="" hipótesis="" probadas.="" para="" cuatro="" pruebas="" cognitivas,="" por="" ejemplo,="" se="" necesitarían="" sucesivamente="" valores="" de="" p="" de="" 0,0125,="" 0,025,="" 0,0375="" y="" 0,050="" al="" evaluar="" los="" resultados="" en="" el="" conjunto="">

2.7.2. Mediación y Moderación

Finalmente, fue de interés realizar análisis de mediación y mediación moderada utilizando la macro PROCESS (Hayes, 2018). El objetivo era probar si los biomarcadores inmunológicos o de AD representaban asociaciones significativas entre las puntuaciones de Kyn/5-HT y GDS. Kyn/triptófano no se consideró porque no estaba relacionado con las puntuaciones GDS. Primero, para limitar el error de tipo 1, se ingresaron todos los mediadores inmunológicos y luego se usó la selección hacia atrás para retener los biomarcadores en p < 0,05.="" a="" su="" vez,="" se="" hizo="" una="" regresión="" de="" kyn/5-ht="" en="" cada="" marcador="" inflamatorio="" seleccionado,="" lo="" que="" arrojó="" un="" coeficiente="" beta="" (p.="" ej.,="" ruta="" a).="" el="" marcador="" inflamatorio="" se="" sometió="" a="" una="" regresión="" por="" separado="" sobre="" puntuaciones="" de="" depresión="" (es="" decir,="" gds),="" lo="" que="" produjo="" un="" segundo="" coeficiente="" beta="" (p.="" ej.,="" ruta="" b).="" el="" efecto="" indirecto="" se="" estimó="" como="" el="" producto="" entre="" los="" dos="" coeficientes="" beta.="" el="" efecto="" directo="" (ruta="" c)="" se="" estimó="" mediante="" la="" regresión="" de="" kyn/5-ht="" frente="" a="" las="" puntuaciones="" de="" gds.="" el="" tamaño="" del="" efecto="" de="" mediación="" se="" estimó="" utilizando="" el="" porcentaje="" de="" varianza="" atribuido="" al="" modelo="" completo="" explicado="" por="" el="" mediador="" (fairchild="" et="" al.,="" 2009).="" para="" la="" mediación="" moderada,="" nos="" centramos="" exclusivamente="" en="" a="" porque="" los="" oligómeros="" de="" proteínas="" pueden="" influir="" en="" la="" neuroinflamación="" y="" el="" metabolismo="" del="" triptófano="" (guillemin="" et="" al.,="" 2003;="" huengsberg="" et="" al.,="" 1998;="" suzuki="" et="" al.,="" 2010;="" widner="" et="" al.,="" 2000;="" wu="" et="" al.="" .,="" 2014).="" se="" probó="" un="" estado="" (a="" -="" vs.="" a="" plus)="" como="" moderador="" de="" la="" ruta="" b="" y="" la="" ruta="" c.="" las="" covariables="" en="" los="" modelos="" incluyeron="" la="" edad="" y="" el="">

3. Resultados

3.1. Resumen de datos

Los datos clínicos, demográficos y de otro tipo y las diferencias entre los participantes con CN, MCI o AD se presentan en la Tabla 1. Como se esperaba en esta submuestra de ADNI, hubo disminuciones graduales en la cognición global, la memoria, la función ejecutiva, el amiloide y la marcadores tau; aquellos con deterioro cognitivo tenían más probabilidades de ser APOE4 positivos. Si bien ADNI1 no reclutó participantes con puntajes GDS en el rango de depresión mayor, MCI y AD, sin embargo, tenían síntomas depresivos leves y más trastornos neuropsiquiátricos en comparación con CN.

Para los metabolitos de interés en el LCR, los niveles de triptófano [F=4.29, p=.014] y 5-HT [F=9.27, p < .001]="" mayor="" en="" participantes="" cn="" que="" mci="" o="" ad.="" también="" hubo="" una="" marcada="" diferencia="" de="" dosis-respuesta="" en="" kyn/5-="" ht="" entre="" cn,="" mci="" y="" ad="" [f="10.93," p="">< .001].="" por="" el="" contrario,="" no="" se="" observaron="" diferencias="" para="" kyn="" o="" la="" relación="" kyn/triptófano.="" para="" los="" biomarcadores="" inmunitarios="" periféricos,="" la="" tabla="" complementaria="" 1="" muestra="" la="" media,="" la="" desviación="" estándar,="" la="" unidad="" de="" medida="" y="" el="" porcentaje="" de="" ausencia="" debido="" a="" que="" los="" valores="" están="" por="" debajo="" del="" umbral="" de="" detección.="" muchas="" de="" estas="" variables="" se="" transformaron="" logarítmicamente="" para="" lograr="" la="" normalidad="" para="" su="" uso="" en="" pruebas="">

3.2. Riesgo de deterioro cognitivo

Una mayor proporción de Kyn/triptófano no se asoció con el diagnóstico clínico inicial. Sin embargo, una relación Kyn/{{0}}HT más alta se asoció significativamente con el diagnóstico de MCI o AD versus CN [F=26.0, P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">

3.3. Biomarcadores inmunológicos periféricos Los modelos lineales de efectos mixtos probaron si las relaciones Kyn/5-HT o Kyn/triptófano estaban relacionadas con los marcadores inmunitarios proinflamatorios y antiinflamatorios disponibles en un panel de suero ADNI multiplex (consulte la Tabla complementaria 1). Si bien se realizaron análisis para todos los marcadores, se requiere precaución al interpretar marcadores con un 25 por ciento o más de ausencia. Dichos marcadores no se incluyeron en los análisis de mediación o mediación moderada con GDS.

Para la relación Kyn/triptófano, se permitió un ómnibus multivariado significativo [F {{0}}.3, P < 0.001]="" para="" el="" seguimiento="" pruebas="" de="" modelos="" mixtos="" lineales="" con="" una="" tasa="" de="" error="" familiar="" de="" p="">< .05="" (wilkinson,="" 1975).="" como="" se="" indica="" en="" la="" tabla="" complementaria="" 2,="" una="" proporción="" más="" alta="" de="" kyn/triptófano="" se="" relacionó="" con="" niveles="" más="" altos="" de="" la="" mayoría="" de="" los="" biomarcadores="" inmunitarios="" periféricos.="" las="" asociaciones="" representativas="" (todas="" p="">< .001)="" se="" representan="" para="" il-1ra="" [="" ±="" se="674" ±="" 153;="" fig.="" 1a],="" il-12p40="" [="" ±="" se="1.97" ±="" 0.29;="" fig.="" 1b],="" e="" il-18="" [="" ±="" se="2560" ±="" 304;="" figura="" 1c].="" del="" mismo="" modo,="" un="" ómnibus="" para="" kyn/5-ht="" [f="2.09," p="">< 0.001]="" y="" modelos="" mixtos="" lineales="" mostró="" que="" una="" mayor="" relación="" kyn/5-ht="" estaba="" relacionada="" con="" niveles="" más="" altos="" de="" muchos="" biomarcadores="" multiplex="" (tabla="" complementaria="" 3),="" aunque="" menos="" en="" número="" que="" para="" la="" relación="" kyn/triptófano.="" se="" muestran="" asociaciones="" representativas="" (todas="" p="">< .001)="" para="" il-1ra="" [="0.45" ±="" 0.12]="" (fig.="" 1d),="" il-12p40="" [="0." 0007="" ±="" 0,0002]="" (fig.="" 1e),="" e="" il-18="" [="0,69" ±="" 0,24]="" (fig.="">

3.4. Evaluaciones Neuropsiquiátricas

A continuación, examinamos las proporciones de Kyn con los resultados de efecto y calidad de vida. Para Kyn/Tryptophan, el ómnibus multivariado fue marginalmente significativo [F=2.34, p=.054]. Después de la corrección de Holm-Bonferroni, los niveles más altos de Kyn/triptófano solo se asociaron con peores puntajes totales de preguntas frecuentes [F=8.31,=40.1 ± 13.9, p=.004], lo que indica menor calidad de vida debido a la discapacidad. El coeficiente beta aquí es grande porque la proporción de analito está en el rango decimal.

Para Kyn/{{0}}HT, el ómnibus multivariado fue significativo [F=3.06, p=.{{30} }dieciséis]. Las relaciones se indican en la Fig. 2 para: A) GDS Total; B) NPI-Q Total; C) Preguntas Frecuentes Total; y D) la subpuntuación de ansiedad del NPI-Q. Los sujetos con proporciones Kyn/5-HT más altas tenían peores puntajes para el GDS [F=6.28,=0.006 ± 0.002, p=.012], NPI- Q [F=15.5,=0.016 ± 0.004, p < .001],="" total="" de="" preguntas="" frecuentes="" [f="42.10,=0.062" ±="" 0.011,="" p="">< .001],="" y="" subpuntuación="" de="" ansiedad="" npi-q="" [f="16.60,=0.002" ±="" 0.001,="" p=""><>

3.5. Evaluaciones Neuropsicológicas: Memoria y Función Ejecutiva

Para la relación Kyn/triptófano, el ómnibus multivariado fue marginalmente significativo. Tenga en cuenta de nuevo que los valores beta grandes se deben al rango decimal de la relación Kyn/triptófano. Después de la corrección de Holm-Bonferroni, una mayor proporción correspondió a una peor memoria inmediata en los ensayos RAVLT 1–5 [F=6.16,=-60.2 ± 24.3, p=.013] y memoria de retardo corto [F=8.26,=-16.00 ± 5.57, p=.004], así como un mayor porcentaje de elementos olvidado durante un largo retraso [F=4.32, =152 ± 73, p=.038]. Una relación más alta también se relacionó con puntajes Z más bajos para el factor de memoria [F=5.09,=-4.00 ± 1.77, p=.024].

Para Kyn/{{0}}HT, entre los índices neuropsicológicos, el ómnibus multivariante [F=5.25, p=0.0{{2{{22} }}}2], seguido de modelos mixtos lineales, indicó que las proporciones más altas de Kyn/5-HT estaban relacionadas con un peor rendimiento en los ensayos RAVLT 1–5 [F=14.9, {{1{ {28}}}}.{{30}}75 ± 0.019, p < 0.001] y retraso corto RAVLT [F=11.5,=-0 .016 ± 0.004, p < 0.001], el factor de memoria [F=20.4,=-0.006 ± 0.001, p < 0.001] (Fig. 3A), y el factor de función ejecutiva [F=13.9,=-0.006 ± 0.002, P < 0.001] (Fig. 3B).

3.6. Evaluaciones neuropsicológicas: dominios globales

Para Kyn/Tryptophan, el ómnibus multivariante no fue significativo y un resultado con CDR-sob [F=4.391, p=.036] no sobrevivió a la corrección de Holm-Bonferroni . Para Kyn/5-HT, un ómnibus significativo [F=8.70, p {{10}}.00 1] y los modelos mixtos lineales de seguimiento mostraron que las proporciones más altas de Kyn/5-HT estaban relacionadas con una peor cognición en CDR-sob [F=25.{{30}}, { {17}}.015 ± 0.003, p < 0.001]="" (fig.="" 3c),="" mmse="" [f="14.0,=-0.016" ±0.004,="" p="">< 0.001],="" y="" adas-cog="" [f="14.7,=0.041" ±="" 0.011,="" p="">< 0.001]="" (fig.="">

3.7. amiloide y tau del LCR

A continuación se evaluaron los biomarcadores de AD de T-Tau, PTau-181 y A 1-42. Las proporciones más altas de Kyn/triptófano no se asociaron con estos índices. Por el contrario, un ómnibus multivariado [F=4.77, p=.003] para Kyn/5-HT y pruebas de seguimiento indicaron que una relación más alta se asoció con un LCR más bajo A 1-42 [F=11.74,=-0.353 ± 0.103, p=0.001] y un LCR más alto T-Tau [F=3.87,=0.237 ± 0.120, p=.05] pero no PTau-181, lo que corresponde a un aumento del depósito de amiloide y tau total en el parénquima cerebral.

3.8. Volumen de materia gris regional

A continuación, se investigaron las ROI subcorticales, del hipocampo y neocorticales implicadas en estudios anteriores de depresión y metabolitos de quinurenina. Como se indica en la Tabla 2, las proporciones más altas de Kyn/triptófano no se relacionaron significativamente con la atrofia de la materia gris en ninguna región, aunque hubo una asociación negativa marginal con el hipocampo. Por el contrario, un mayor Kyn/5-HT se correspondía con un menor volumen del hipocampo y áreas cinguladas y frontales más delgadas elegidas a priori.

3.9. IMC

Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >3,29 DE de la media (n=3), no se observaron asociaciones entre el IMC y el índice Kyn o Kyn/5-HT. Sin embargo, un IMC más alto predijo una mayor relación Kyn/triptófano [F=4.62,=0.0004 ± 0.0002, P =0.032].

3.10. Análisis de moderación-mediación del afecto negativo

Dado que Kyn/{{0}}HT pero no Kyn/Tryptophan se correlacionó con el afecto negativo, los siguientes análisis se limitaron a Kyn/5-HT. Los modelos de mediación y mediación moderada determinaron: 1) qué marcadores inmunológicos periféricos mediaron significativamente la relación Kyn/5-HT con las puntuaciones de afecto negativo (es decir, GDS); y 2) si la carga A clínicamente significativa (es decir, A plus frente a A -) específica para la EA (Shaw et al., 2009) actuó como moderador, modificando la forma en que los marcadores inmunológicos se relacionaban con el GDS. Entre todos los participantes, los siguientes marcadores predijeron significativamente las puntuaciones totales de GDS después de la corrección de errores: complemento 3 (C3), eotaxina 1 (EO-1), receptor de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos resultados fueron reemplazados por una moderación significativa a través de la carga A (todos los p < 0,01="" a="" 0,05).="" específicamente,="" como="" se="" muestra="" en="" la="" fig.="" 4,="" los="" participantes="" a="" -="" mostraron="" puntuaciones="" de="" gds="" más="" altas="" cuando="" los="" niveles="" de="" vegf="" eran="" más="" altos="" y="" los="" niveles="" de="" c3="" eran="" más="" bajos.="" para="" los="" participantes="" a="" plus="" a="" través="" de="" la="" mediación="" completa,="" por="" el="" contrario,="" un="" c3="" más="" alto="" impulsó="" la="" asociación="" entre="" kyn/5-ht="" más="" altos="" y="" peores="" puntajes="" de="">

4. Discusión

En general, los resultados sugieren que el cambio del metabolismo del triptófano hacia la vía de la quinurenina está relacionado no solo con más trastornos del comportamiento y afecto negativo autoinformados, sino también con riesgo clínico y deterioro cognitivo, más depósito de amiloide y tau, y atrofia de la materia gris en pacientes con EA y EA. regiones sensibles a la depresión. Curiosamente, para el cociente Kyn/triptófano clásico, los valores más altos no correspondían a afecto negativo, pero, como se predijo, estaban fuertemente asociados con marcadores inmunológicos periféricos. Kyn/triptófano más alto también estuvo fuertemente relacionado con problemas de memoria. Por el contrario, por primera vez en una muestra humana grande, encontramos que una relación Kyn/5-HT mostró vínculos inmunológicos similares a Kyn/Triptófano, pero también se correlacionó con el afecto negativo, la cognición global y tanto la memoria como la función ejecutiva. funcional, biomarcadores de EA y materia gris regional en áreas clave relacionadas con la regulación de las emociones y la memoria. Un estudio con modelo de roedores indicó un cambio en la ruta de Kyn, medido por el aumento de los niveles de Kyn/5-HT en el cerebro, lo que se debe en parte a la agresión inflamatoria de la administración de LPS (Miura et al., 2009). Además, el estado A modificó la forma en que Kyn/5-HT se vinculó con las puntuaciones de afecto negativo, y los resultados sugirieron que el sistema del complemento explicaba por completo este vínculo en los participantes que eran A+.

Un metanálisis realizado por Howren et al. (2009) confirmaron que las concentraciones circulantes de citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF- están elevadas durante la depresión en humanos. Además, la producción de IL-1 puede verse afectada por la concentración de metabolitos de Kyn (Zunszain et al., 2012). De manera similar, encontramos niveles elevados de IL-1ra entre los sujetos con una proporción mayor de Kyn/triptófano o Kyn/5-HT. Este aumento de la inflamación periférica puede aumentar la producción de metabolitos de Kyn y corresponde a nuestro patrón de resultados.

4.1. Vías de cognición, afecto y Kyn

Un hallazgo de interés principal fue la fuerte relación entre una mayor relación Kyn/5-HT con una peor cognición global y específica del dominio, mientras que las asociaciones Kyn/triptófano se encontraron exclusivamente para la memoria. Si bien la pérdida progresiva de la memoria tipifica la EA, para el diagnóstico se requiere la pérdida de la función global y la cognición en múltiples dominios. La deficiencia aguda de triptófano está relacionada con la disminución del recuerdo de palabras y la consolidación de la memoria deteriorada (Riedel et al., 2002). El presente estudio muestra resultados similares y apoya la hipótesis de que menos triptófano se relaciona con peor memoria (Park et al., 1994), implicando al sistema serotoninérgico en estos procesos. Además, la única variación en la relación Kyn/5-HT estuvo fuertemente relacionada con las medidas de depresión y ansiedad, lo cual está de acuerdo con otros estudios (Maes et al., 2002). Por el contrario, las proporciones de Kyn/triptófano no se correlacionaron con los resultados relacionados con el afecto. Este resultado fue inesperado porque Kyn/Tryptophan normalmente rastrea el afecto depresivo en participantes con depresión mayor. Si bien la relación Kyn/5- HT solo se ha investigado con moderación anteriormente, se relacionó consistentemente con citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas de señalización inmunológica que muestran concentraciones aumentadas entre pacientes con síntomas depresivos (Howren et al. al., 2009), incluidos IL-6 e IL-1.

4.2. Marcadores inflamatorios, afecto y vías de Kyn

También es bien sabido que el comportamiento de enfermedad inducido por endotoxinas consiste en comportamientos orientados a la abstinencia de conservación de energía impulsados ​​por la neuroinflamación (Dantzer et al., 2008a). De hecho, los marcadores inflamatorios y neuroendocrinos pueden mediar síntomas afectivos en roedores (Ball et al., 2007), macacos rhesus (Willette et al., 2012) y humanos (Wright et al., 2005). Descubrimos que un Kyn/5-HT más alto estaba relacionado con niveles más altos de C3 periférico, EO-1, TRAIL y VEGF, que a su vez estaban relacionados con puntajes GDS más altos. Curiosamente, el estado A moderó cuáles de estos factores inflamatorios o angiogénicos mediaron el afecto negativo. Para los individuos A -, VEGF y C3 se relacionaron con más y menos efectos negativos respectivamente. Sorprendentemente, para los adultos A+, C3 se relacionó con un afecto más negativo y representó completamente la asociación de puntuación Kyn/5-HT y GDS. A puede inhibir la funcionalidad angiogénica de VEGF y sus receptores (Patel et al., 2010), lo que puede explicar por qué solo surgió en A - adultos como un mediador parcial relevante. Además, se han observado niveles más altos de VEGF y Kyn en personas con depresión y enfermedad coronaria (Nikkheslat et al., 2015). Mientras tanto, C3 es un biomarcador de la activación en etapa temprana del sistema del complemento (Janeway et al., 2001), donde el gen CR1 es la base de la síntesis del receptor C3b y se ha implicado sistemáticamente en la EA (Lambert et al., 2009). La activación de C3 optimiza la opsonización y el aclaramiento de A a través de los glóbulos rojos hacia el hígado para su degradación, y también media las respuestas proinflamatorias a través de los sistemas de complemento clásico y alternativo (Crane et al., 2018). En nuestro estudio, para los participantes A, más C3 redujo la relación entre las puntuaciones más altas de Kyn/5-HT y GDS, lo que puede deberse a sus propiedades de eliminación de A. Para A plus, C3 puede representar una neuroinflamación crónica que se correlaciona con la neurodegeneración y el deterioro cognitivo en modelos de roedores (Yin et al., 2019) y humanos (Bonham et al., 2016).

4.3. Volumen cerebral regional, marcadores de LCR de AD y vías de Kyn

Una mayor cantidad de Kyn/5-HT, pero no de Kyn/triptófano, también se relacionó con menos materia gris en el hipocampo, el precúneo y los volúmenes de la corteza prefrontal o el grosor cortical, que complementan las relaciones con el efecto y los resultados cognitivos. Es importante tener en cuenta que Kyn/triptófano y atrofia regional se han encontrado consistentemente, pero solo en pacientes con depresión mayor (Meier et al., 2016; Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016), que desafortunadamente fueron excluidos de la inscripción ADNI1. Por primera vez en humanos mayores, también encontramos que el metabolismo de Kyn se correlacionó con A 1-42 más bajo y tau total más alto. Estos datos reflejan una mayor deposición de amiloide y tau en el parénquima cerebral y pueden corroborar cómo el metabolismo de Kyn afecta la formación de placas de amiloide (Wu et al., 2013). Fue particularmente interesante que A clínicamente significativo (es decir, A plus) puede influir en el metabolismo de Kyn y afectar negativamente a través del sistema del complemento. El trabajo futuro en modelos de roedores debería determinar si estas correlaciones son significativas y relevantes para los efectos negativos comórbidos comunes en MCI y AD (Grigsby et al., 2002; Ryan et al., 2012).

4.4. Limitaciones

Deben destacarse varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, Kyn/Tryptophan no estaba relacionado con el afecto o la volumetría cerebral, como se muestra típicamente en esta literatura. Más bien, solo se correlacionó con marcadores inmunológicos, función de memoria e independencia funcional. Una razón puede ser el rango intencionalmente limitado de puntajes de GDS de la muestra ADNI1, cuyo rango es subdepresivo a depresión leve. Este contraste puede deberse a que Kyn/Triptófano representa el grado de inflamación presente y la cantidad de triptófano que se desvía hacia la vía de Kyn, lo que puede no reflejar necesariamente los efectos posteriores en los procesos emocionales. Los marcadores de la vía Kyn también se midieron en suero en lugar de LCR, lo que podría influir en la interpretación de nuestros resultados. Sin embargo, investigaciones recientes han sugerido que los niveles de Kyn en plasma y LCR están altamente correlacionados entre las personas con depresión (Haroon et al., 2020). Otra limitación es que muchos productos finales del metabolismo de Kyn, incluido el ácido quinolínico o 3-hidroxi-Kyn, no se han medido en ADNI. Estos metabolitos habrían proporcionado una imagen más completa de la vía de Kyn y qué productos neurotóxicos se asociaron con resultados de biomarcadores neuronales, cognitivos, afectivos y de EA. Varios cientos de sujetos también carecían de datos multiplex, y muchos de ellos estaban cognitivamente intactos. Por lo tanto, se justifica la precaución al extrapolar los análisis de mediación a sujetos con CN, ya que la mayoría de los sujetos con metabolitos de Kyn, GDS y datos de marcadores inflamatorios tenían MCI o AD.

5. Conclusión

En conjunto, los resultados sugieren que Kyn/Triptófano y especialmente Kyn/5-HT pueden ser biomarcadores relevantes de inflamación relacionados con la patogenia del afecto negativo, el deterioro cognitivo, los biomarcadores de EA y el diagnóstico de deterioro clínico en EA. En particular, A puede impactar el sistema del complemento, cambiándolo de mitigar las asociaciones relacionadas con Kyn con el afecto negativo y, en cambio, exacerbarlas y conducirlas por completo. El trabajo futuro arrojará luz sobre el papel del metabolismo del triptófano en la conectividad funcional entre las redes cerebrales, así como también examinará más a fondo las asociaciones con marcadores inflamatorios periféricos en relación con los resultados afectivos.

Declaración de interés en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia conocidos ni relaciones personales que pudieran haber parecido influir en el trabajo informado en este documento.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue financiado en parte por la Facultad de Ciencias Humanas de la Universidad Estatal de Iowa, una subvención de Big Data Brain Initiative a través de la Oficina del Vicepresidente de Investigación de la Universidad Estatal de Iowa, la subvención AG047282 del NIH y la Subvención de Investigación para Promover la Diversidad de la Asociación de Alzheimer AARGD -17-529552. Ninguna fuente de financiación participó en el informe. La recopilación y el intercambio de datos para este proyecto fueron financiados por ADNI (Institutos Nacionales de Salud Subvención U01-AG- 024904) y el Departamento de Defensa ADNI (premio número W81XWH- 12-2-0012). ADNI está financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería, y gracias a las generosas contribuciones de la Asociación de Alzheimer y la Fundación de Descubrimiento de Medicamentos para el Alzheimer. Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud están proporcionando fondos para apoyar los sitios clínicos de ADNI en Canadá. Las contribuciones del sector privado son facilitadas por la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud (www.fnih.org). La organización beneficiaria es el Instituto de Investigación y Educación del Norte de California, y el estudio está coordinado por elalzheimerEnfermedadEstudio Cooperativo en la Universidad de California, San Diego. Los datos de ADNI son difundidos por el Laboratorio de Neuroimagen de la Universidad del Sur de California. Los datos utilizados en la elaboración de este artículo se obtuvieron de la base de datos ADNI (adni.loni.usc.edu). Como tal, los investigadores dentro de ADNI contribuyeron al diseño e implementación de ADNI y/o proporcionaron datos pero no participaron en el análisis o redacción de este informe. Partes de este informe se presentaron en la Sociedad de Investigación de Psiconeuroinmunología en 2017 en Galveston, Texas.

De: 'Inflamación, afecto negativo y carga amiloide en la enfermedad de Alzheimer' porAuriel A. Willette, et al.

---Comportamiento cerebral e inmunidad 95 (2021) 216–225