Moléculas inflamatorias asociadas con el envejecimiento de la piel mediado por radiación ultravioleta Parte 1

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Resumen:La piel es el órgano más grande y complejo del cuerpo humano compuesto por múltiples capas con diferentes tipos de células. Diferentes tipos de factores estresantes ambientales, por ejemplo, la radiación ultravioleta (UVR), la temperatura, los contaminantes del aire, el tabaquismo y la dieta, aceleran el envejecimiento de la piel al estimular las moléculas inflamatorias. El envejecimiento de la piel causado por UJVR se caracteriza por la pérdida de elasticidad, líneas finas, arrugas, reducción de los componentes epidérmicos y dérmicos, aumento de la permeabilidad epidérmica, retraso en la cicatrización de heridas y aproximadamente el 90 por ciento del envejecimiento de la piel. Estos factores externos pueden causar envejecimiento a través de la inflamación mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS), y la piel envejecida es una fuente de moléculas inflamatorias circulatorias que aceleran el envejecimiento de la piel y causan enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Este artículo de revisión se centra en las vías inflamatorias asociadas con el envejecimiento de la piel mediado por UVR.

Palabras clave:inflamación; radiación ultravioleta (UVR); envejecimiento de la piel

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1. Introducción

La piel humana es el órgano más grande del cuerpo y protege nuestros órganos internos del mundo exterior y, por lo tanto, está expuesta a diferentes tipos de estímulos ambientales peligrosos. El envejecimiento de la piel es uno de los signos más visibles del envejecimiento humano dependiente de fenómenos cronológicos (envejecimiento intrínseco) y factores externos (envejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento). El envejecimiento intrínseco es un proceso fisiológico normal caracterizado por la disminución de la proliferación celular en las capas basales y la acumulación de células senescentes en la epidermis y la dermis, lo que provoca sequedad, adelgazamiento, arrugas finas, picazón [] y susceptibilidad a muchos trastornos de la piel, como infecciones, trastornos autoinmunes y malignidad [2]. Los factores externos, incluidos los contaminantes, el tabaquismo, la dieta, la temperatura y, en especial, la radiación ultravioleta e infrarroja tienen una mayor influencia en el agravamiento de la inflamación y los fenotipos del envejecimiento, como las arrugas, la pigmentación irregular, la sequedad de la piel y la disminución del grosor dérmico y epidérmico [3]. La radiación ultravioleta (UVR) es emitida naturalmente por el sol y fuentes artificiales y puede causar daños severos a la piel, conocidos como quemaduras solares. Las principales fuentes artificiales de UVR son las lámparas de vapor de mercurio, las lámparas enfriadas por agua y las lámparas enfriadas por aire que se utilizan principalmente con fines de diagnóstico y tratamiento.jacinto del desiertoLa exposición crónica a la RUV con dosis menores provoca el bronceado y acelera el envejecimiento de la piel, denominado fotoenvejecimiento. La radiación UV de la luz solar se puede clasificar en tres tipos según su longitud de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) y UVC (100-280 nm)[4]. Entre ellos, casi todos los UVC y algunos UVB son absorbidos por la capa de ozono y no tienen ningún impacto en nuestra piel [5,6]. El resto de los rayos UVB pueden penetrar la epidermis de la piel y causar eritema (quemaduras solares), mientras que los rayos UVA pueden invadir la dermis y son aproximadamente el 98 % responsables del envejecimiento importante de la piel [7] (Figura 1).

Los rayos UVB absorbidos por las células epidérmicas causan daños en el ADN, aumentan el estrés oxidativo y las especies reactivas de oxígeno (ROS), y conducen al envejecimiento prematuro [8,9]. Los rayos UVA, por el contrario, tienen una longitud de onda más alta que puede causar daños indirectos en el ADN junto con la degradación de las fibras de colágeno y elastina a través de las vías del estrés oxidativo [4]. En conjunto, la exposición crónica a la UVR da como resultado un aumento de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa y genera ROS, lo que eleva la inflamación, las citocinas, las quimiocinas y el envejecimiento de la piel [10]. La inflamación crónica y persistente causada por la RUV puede debilitar los mecanismos de defensa de la piel y degradar las fibras de colágeno y elastina y, en última instancia, provocar un envejecimiento prematuro. El propósito de esta revisión es discutir las moléculas inflamatorias asociadas con el envejecimiento de la piel mediado por UVR.método de extracción de flavonoides pdfEn esta revisión, nuestro objetivo principal es profundizar en los efectos de la RUV sobre los queratinocitos epidérmicos y los fibroblastos dérmicos en el proceso de envejecimiento de la piel.

2. Respuesta inflamatoria causada por UVR

Está bien entendido que la respuesta aguda de la piel a la RUV es la inflamación, como eritema y edema, y ​​el daño mitocondrial y del ADN causado por ROS [11]. Las principales especies de ROS involucradas en este proceso son el anión radical superóxido (O,-), el radical hidroxilo (OH), el peróxido de hidrógeno (H, O,) y las especies de oxígeno singulete (O,) [12]. Se ha informado que la exposición a UVB (290-320 nm) causó un aumento significativo en la producción de ROS en las células de queratinocitos epidérmicos humanos (HaCaT) junto con una disminución en la viabilidad celular [13]. ROS es un subproducto del metabolismo regular del oxígeno y está involucrado en muchas funciones fisiológicas, como la señalización celular, la habilitación de mecanismos de defensa contra patógenos y la proliferación celular. Sin embargo, la exposición de la piel a los rayos UV puede producir un aumento de la cantidad de ROS, lo que provoca un desequilibrio entre la producción de ROS y los mecanismos de defensa antioxidantes, lo que provoca estrés oxidativo [10,14]. En un círculo vicioso, este estrés oxidativo puede aumentar la producción de ROS y puede iniciar tanto la inflamación como la activación de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-2(IL-2), la interleucina-6(IL{ {12}}) y el factor de necrosis tumoral (TNF- ), que involucran múltiples vías, incluido el factor nuclear kappa potenciador de cadena ligera de B activado (NF-kB), factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF{{17} }a), factor nuclear eritroide 2-factor relacionado 2 (Nrf-2) y proteína activadora 1 (AP-1)[15,16]. La inflamación relacionada con la UVR también se asocia con la deficiencia de klotho. Klotho es una proteína transmembrana que también se conoce como una hormona antienvejecimiento que protege contra diferentes factores estresantes [17]. Varios estudios han confirmado que la función de klotho está mediada por la vía NF-kB. La radiación ultravioleta provocó una disminución en la expresión de proteínas y ARNm de klotho junto con una mayor expresión de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1 (IL-1 ), la interleucina-6(IL-6 ), y TNF- en células HaCaT. Además, la sobreexpresión de klotho en queratinocitos humanos disminuyó el daño celular y la inflamación inducidos por UV al inhibir la translocación nuclear de NF-kB y también disminuyó la inflamación inducida por H2O2- al inhibir la expresión del receptor tipo Toll 4 [18,19]. Las sirtuinas, una histona desacetilasa dependiente de nicotinamida y adenina dinucleótido (NAD( plus )), también están ganando atención por su capacidad para aumentar la vida útil, ya que pueden retrasar la senescencia celular y promover la reparación del daño en el ADN. Se ha demostrado que SIRT1, un miembro de la familia Sirtuins, muestra un efecto antiinflamatorio al inhibir la señalización de NF-kB. La UVR también puede causar inflamación crónica al regular a la baja la expresión de SIRT1 en los queratinocitos humanos [20,21] (Figura 2).

2.1.Respuestas inflamatorias principales en la epidermis tras la exposición a los rayos UV

La capa más externa de la piel es la epidermis, y está en constante renovación y diferenciación. También funciona como una barrera contra el mundo exterior y se ve más directamente afectado por el entorno circundante, principalmente UVR. La epidermis se compone principalmente de cuatro tipos de células: predominantemente queratinocitos (~90 por ciento), melanocitos, células de Langerhans y células de Merkel[22]. Los queratinocitos forman una barrera de agua por medio del estrato córneo (SC), que se genera en la capa basal epidérmica, y las uniones estrechas forman una barrera en el estrato granuloso [23]. Casi todos los UVB son absorbidos por el SC, la capa más externa de la epidermis. Varios artículos han investigado los efectos de la UVR en la epidermis [24-26]. El mayor daño de SC causado por la exposición a los rayos UV incluye textura áspera y deshidratada, descamación y función de barrera reducidas, y efectos perjudiciales sobre la cohesión celular [27]. La epidermis crónica irradiada con UV se caracteriza por adelgazamiento de la epidermis, arrugas finas, sequedad y alteración de la función de barrera epidérmica [26,28].flavonoidesLos estudios in vitro demostraron un aumento en el grosor de la epidermis con la radiación UV en muestras humanas, mientras que, en un estudio clínico, se informó una disminución gradual del grosor de la epidermis en áreas expuestas a una luz solar mínima [29-32]. Esta discrepancia depende de la cronicidad de la exposición UV. La estimulación aguda con UV mejora la proliferación de queratinocitos a través de la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mientras que la exposición crónica a la luz solar acelera los procesos de envejecimiento, lo que hace que la epidermis sea más delgada con el aplanamiento de las crestas epidérmicas (Figura 3). Por otro lado, las áreas no expuestas al sol de las personas mayores muestran un grosor comparable al de las personas jóvenes [33].

Se ha demostrado que la exposición a los rayos UVB altera la función de la barrera epidérmica en ratones Balb/c machos sin pelo de forma dependiente de la dosis [34,35], y la alteración de la barrera cutánea puede provocar una respuesta inflamatoria aguda o la exacerbación de enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, como como dermatitis atópica [36]. La pérdida de agua transepidérmica (TEWL) se conoce comúnmente como un parámetro para medir la ruptura de la barrera cutánea y muchos informes han confirmado que diferentes dosis de UV pueden causar un aumento de TEWL en muestras murinas y humanas [37-40]. En la epidermis, hay varias vías de señalización inflamatoria conectadas a diferentes receptores de superficie, como el EGFR [41, los receptores del factor de crecimiento transformante (TGFR) [42,A43], los receptores tipo toll (TLR) [44], IL{{ 10}} receptor y receptor TNF (TNFR)[45-47]. La fuente dominante de citocinas en la epidermis son los queratinocitos, y las principales citocinas secretadas por los queratinocitos tras la radiación UVR son las interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), factores estimulantes de colonias (GM-CSF, M-CSF, G-CSF) y factor de crecimiento transformante (TGF- ), factor de crecimiento transformante (TGF- ), TNF-c, alto cuadro de grupo de movilidad 1 (HMGB1) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) [48-50]. UVR puede activar la señalización directamente por la producción de ROS o indirectamente por el ADN o el daño mitocondrial y luego desencadenar la inflamación. Los estudios previos sobre la inflamación mediada por UVR se resumen en la Tabla 1.

La señalización de EGFR juega un papel importante en la proliferación, diferenciación, adhesión celular, migración y supervivencia de los queratinocitos. Sin embargo, el papel del EGFR en la respuesta inflamatoria a la UVR es muy complejo. Un informe demostró que los ratones irradiados con UV y los queratinocitos tratados con un inhibidor de EGFR mostraron respuestas inflamatorias suprimidas, como una menor infiltración de células inmunitarias y niveles reducidos de citocinas inflamatorias (TNF-, IL-8, IL-1a, Ciclooxigenasas (COX2)) [77]. Los resultados también mostraron que el EGFR es parcialmente responsable de la respuesta inflamatoria activada por la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) [77]. Es bien sabido que la señalización de p38 MAPK está involucrada en la producción de diversas citoquinas proinflamatorias, lo que lleva a diversas patogénesis de la piel, incluido el fotoenvejecimiento. La expresión de COX-2 inducida por UV depende principalmente de la vía de señalización de p38 MAPK[78] y regula la secreción de prostaglandina 2 (PGE2), que son las principales citocinas proinflamatorias responsables de la infiltración de células inmunitarias, la hinchazón y el edema [79 ].usos de hesperidinaSin embargo, algunos informes recientes han demostrado que el tratamiento prolongado con inhibidores de EGFR puede conducir a fenotipos de envejecimiento prematuro de la piel por estrés oxidativo inducido por ROS o senescencia celular inducida por la detención del ciclo celular [80]. Por lo tanto, el papel de EGFR en el envejecimiento de la piel mediado por UVR es muy complejo y aún debe dilucidarse. NF-kB es uno de los principales mediadores de los procesos inflamatorios celulares y está bien establecido que la radiación UV puede aumentar la actividad transcripcional de NF-kB, lo que da como resultado señales inflamatorias crónicas [81]. Los queratinocitos humanos irradiados con UV mostraron una mayor expresión de las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF- a través de la vía NF-kB [82,83]. Los TLR se expresan en queratinocitos epidérmicos y células de Langerhans y son cruciales en la identificación de patógenos y respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los TLR tienen una función importante en la inflamación mediada por UV a través de su vía de señalización aguas abajo que involucra a NF-kB. Específicamente, los queratinocitos dañados por UV secretan ARN no codificante que puede activar TLR3 e inducir respuestas inflamatorias, como TNF- e I-6 [84]. La epidermis de la piel tiene la expresión predominante de TNFR, y TNF- puede activar varias vías inflamatorias a través de NF-kB y MAPK. Se ha informado que la radiación UV aumentó significativamente tanto el TNF soluble como el de longitud completa en los queratinocitos epidérmicos [85]. Aunque la epidermis se renueva constantemente y la apoptosis celular es un factor esencial para la homeostasis de la epidermis, también es importante tener en cuenta que la apoptosis deteriorada, prematura o excesiva puede provocar una desregulación de la homeostasis epidérmica y promover fenotipos de envejecimiento, como las células de las quemaduras solares.imperio perdido cistancheSe ha demostrado que el TNF- puede causar la apoptosis de los queratinocitos por la vía del receptor TNFR-1 o p55 inducida por UV [86,87]. La expresión de TGF- es comparativamente menor en la epidermis humana, que se expresa principalmente en las capas basales epidérmicas y es responsable de la homeostasis epitelial, la cicatrización de heridas y la respuesta antiinflamatoria [88]. La irradiación UV crónica puede disminuir la síntesis de TGF- 2 al reducir la expresión del ARNm del receptor de TGF-tipo II (T RII) [89,90].

Cistanche puede antienvejecimiento

2.2.Respuestas inflamatorias principales en la dermis tras la exposición a los rayos UV

La dermis se compone principalmente de colágeno, fibras elásticas, nervios, vasos sanguíneos, folículos pilosos y glándulas, donde el principal componente de la dermis es el colágeno [91]. Los principales tipos de células en la dermis son los fibroblastos, las células del músculo liso vascular, los macrófagos, los adipocitos, los mastocitos, las células de Schwann y las células madre foliculares [91,92]. Los fibroblastos proporcionan a la dermis una matriz extracelular (MEC) rica en colágeno y los vasos sanguíneos y linfáticos mantienen la infiltración de células inmunitarias [93,94]. La dermis fotoenvejecida se caracteriza principalmente por una dermis delgada, contenido reducido de colágeno, fibras de colágeno desorganizadas y fragmentadas, degradación de las fibras elásticas y daño severo del tejido conectivo dérmico, lo que resulta en los signos más visibles del envejecimiento de la piel, como la formación de arrugas, piel atrófica frágil , retraso en la cicatrización de heridas y flacidez [95]. Hay muchos estudios in vivo e in vitro que han explorado los efectos de la UVR en la dermis (Tabla 1).

Las fibrillas de colágeno y las fibras de elastina dañadas son el componente más evidente de la dermis envejecida mediada por UVR, causada principalmente por la síntesis de metaloproteinasas que degradan la matriz (MMP) a través de la señalización de MAP quinasa [14]. Las MMP son una familia de endopeptidasas ubicuas y participan en procesos inflamatorios mediante la regulación de la actividad de las quimiocinas [96,97]. Se ha informado que las MMP son responsables de la degradación del colágeno, principalmente a través de la colagenasa-1 (MMP-1), la estromelisina-1(MMP-3) ​​y la gelatinasa B (MMP{ {9}}), que degradan directa y completamente el colágeno [98]. Un informe demostró una mayor expresión de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 y MMP -27 en un antebrazo humano fotoenvejecido se correlacionó con una expresión reducida de procolágeno tipo I [99]. El colágeno tipo I es la proteína más abundante en la MEC, y las fibrillas de colágeno son sintetizadas por los procolágenos (moléculas precursoras de colágeno) a través de una serie de reacciones [100]. Otro informe mostró que la expresión de MMP-1 aumentó en la piel humana irradiada con UV junto con la degradación del colágeno [101]. La UVR también puede iniciar la degradación del colágeno al reducir la síntesis de procolágeno, y se ha informado que la UVR puede reducir la síntesis de procolágeno al regular a la baja la vía de señalización de TGF-/Smad [102]. El TGF- inicia la señalización a través de la unión con los receptores de la superficie celular (receptores de TGF- tipo I y tipo II), luego la transcripción de los genes asociados al TGF- -mediante la fosforilación del complejo Smad2/Smad3. Se ha informado que el TGF- puede activar la actividad promotora del gen del colágeno tipo I (COL1A2) a través de la vía de señalización Smad [103]. Un informe mostró que la radiación UV inhibe la translocación nuclear Smad2/Smad3, lo que resulta en una disminución de la transcripción del receptor TGF-tipo II y la síntesis de proteínas y la expresión de procolágeno tipo I en ratones sin pelo y en fibroblastos dérmicos humanos [76,102,104] (Figura 4).

Varios factores estresantes, incluida la radiación UV, pueden activar la respuesta al daño del ADN que puede iniciar la detención del ciclo celular a través de la vía p53/p21 que involucra la cascada P38/MAPK y la vía NF-kB [105]. Se ha demostrado que la piel humana expuesta a los rayos UV tiene una acumulación significativamente alta de células senescentes [106]. La acumulación de fibroblastos senescentes puede acelerar el envejecimiento de la piel mediante la secreción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), incluidos IL-1a, IL-1, IL-6, IL-8, y MMP. Los factores SASP secretados por los fibroblastos senescentes son responsables de la inflamación crónica, así como de la degradación de la MEC, lo que da como resultado el fotoenvejecimiento [107]. La Figura 5 explica las principales vías de señalización involucradas en el fotoenvejecimiento mediado por UV.

3 Conclusiones

Esta revisión resumió la asociación entre las moléculas inflamatorias y el envejecimiento de la piel mediado por UVR. El envejecimiento natural puede ser acelerado por factores externos, principalmente UVR, que causa daño directo al ADN o indirectamente al producir radicales. En la piel, los queratinocitos epidérmicos son la principal fuente de producción de citoquinas y los fibroblastos dérmicos son la principal fuente de MMP, y se ha demostrado que el daño del ADN conduce a la liberación de moléculas inflamatorias de los queratinocitos epidérmicos (IL-1, IL{ {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF-, TGF-, TNF- y PDGF) y de fibroblastos dérmicos (MMP{ {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 y MMP-27) [48 ]. La inflamación crónica puede exacerbar el envejecimiento y provocar la secreción de factores SASP en los fibroblastos y melanocitos dérmicos [108,109]. La secreción crónica del factor SASP es responsable de muchas patologías relacionadas con la edad, por ejemplo, aterosclerosis, diabetes tipo 2, obesidad, enfermedades cardiovasculares, sarcopenia, enfermedades neurodegenerativas y enfermedad de Alzheimer [110-113]. Dado que se ha establecido que las respuestas inflamatorias después de la exposición a los rayos UV pueden acelerar el proceso de envejecimiento, así como la fisiopatología asociada con la edad, es necesario desarrollar nuevos enfoques dirigidos a estas moléculas inflamatorias.

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms